Начальному периоду формирования ремиссии у пациентов с алкогольной зависимостью (АЗ) свойственна значительная лабильность симптоматики. Могут меняться в степени своей выраженности проявления астении, обострений патологического влечения к алкоголю, аффективных колебаний, выражающихся прежде всего дистимией (сниженное настроение с недовольством, тревогой или боязливостью) или более очерченными синдромами - депрессией, дисфорией или апатией [4]. Однако постоянным симптомом является только бессонница, которая оказывает значительное влияние на психическое и физическое состояние больных, часто представляя собой единственную жалобу пациентов. Одновременно бессонница зачастую служит причиной рецидива, что свидетельствует о важности нормализации сна при АЗ.

Повсеместно используемые в практической наркологии препараты бензодиазепинового ряда, такие как диазепам, феназепам, хлордиазепоксид, в качестве средств, наиболее эффективно купирующих алкогольный абстинентный синдром, часто применяются и как снотворные средства, что, однако, связано с определенными ограничениями. Речь идет о том, что длительное назначение бензодиазепинов может приводить к развитию побочных эффектов и зависимости от них [18]. По этим причинам бензодиазепины не показаны для лечения бессонницы и профилактики рецидивов после острого периода синдрома отмены [5].

Сказанное выше обусловливает необходимость во внедрении в практическую наркологию новых снотворных препаратов с механизмами действия, отличными от бензодиазепинов. В этом отношении представляет значительный интерес нейрогормон мелатонин, синтезируемый в эпифизе из триптофана и серотонина. Мелатонин участвует в регуляции цикла сон-бодрствование, является адаптогеном и антиоксидантом. Внимание клиницистов в большей степени привлек снотворный эффект мелатонина [15]. Согласно данным проведенных метаанализов [9, 16], мелатонин вызывает нормализацию ночного сна путем умеренного, но клинически и статистически значимого сокращения периода засыпания, повышения качества сна и увеличения его длительности. Ранее отечественными авторами была показана эффективность экзогенного мелатонина для коррекции бессонницы и десинхроноза при алкогольной абстиненции [3]. Применение мелатонина у больных АЗ в качестве заместительной терапии для лечения бессонницы продиктовано тем, что имеются данные о факте снижения [2, 8, 11, 13, 14, 19-22] и даже полном прекращении выработки эпифизом мелатонина при хронической алкогольной интоксикации [2, 8, 11, 13, 19-22]. В связи с этим представляется патогенетически обоснованным применение экзогенного мелатонина, в частности препарата мелаксен, у больных АЗ прежде всего для нормализации сна и восстановления суточного цикла сон-бодрствование в период воздержания от употребления алкоголя [1].

Цель данного исследования - оценка эффективности и безопасности препарата мелаксен (мелатонин, таблетки 3 мг) при лечении бессонницы у пациентов с АЗ в период воздержания от алкоголя.

В исследование включали амбулаторных пациентов с диагнозом АЗ в фазе воздержания от употреб­ления алкоголя.

Необходимым условием включения больных в исследование было наличие нарушений сна (инсомнии) с трудностями вхождения в сон или поддержания сна, ухудшение дневного функционирования, связанного с плохим сном. Другими критериями включения в исследование были: подписание информированного согласия на участие в исследовании; интенсивность бессонницы по анкете балльной оценки субъективных характеристик сна (1-й визит) не более 18 баллов; возраст пациентов от 20 до 64 лет, воздержание от алкоголя не менее 14 дней. Критериями исключения из исследования явились: прием алкоголя или других психотропных препаратов на протяжении последних 2 нед (включая снотворные препараты, транквилизаторы, антидепрессанты), наличие коморбидных психических заболеваний (шизофрения, биполярное аффективное расстройство, эпилепсия), выраженное интеллектуально-мнестическое снижение, наличие клинически значимого нестабильного соматического или неврологического заболевания, беременность. Употреб­ление алкоголя в период лечения мелаксеном также являлось критерием исключения из исследования.

В исследование вошли 45 пациентов, 29 мужчин и 16 женщин, средний возраст которых был 43,2±7,5 года (диапазон от 27 до 59 лет).

Длительность АЗ колебалась от 1 года до 22 лет (в среднем 9,9±5,9 года). У 88% больных определялось умеренно-прогредиентное течение АЗ, у 5% малопрогредиентное и у 7% высокопрогредиентное течение болезни. Все пациенты имели псевдозапойную форму употребления алкоголя.

Среднее количество дней трезвости перед включением в исследование колебалось от 14 до 43 (в среднем 24,2±8,1 дня). Среди значимых сопутствующих заболеваний у пациентов встречались следующие расстройства: артериальная гипертензия (АГ) - у 17,1%, хронический бронхит - у 26,8%, хронический гастрит - у 9,7%, хронический панкреатит - у 14,6%, стеатоз печени - 19,5%. Пациенты с АГ постоянно принимали гипотензивные препараты, другие сопутствующие заболевания не требовали активного лечения.

Для оценки нарушений сна использовался блок методик: анкета балльной оценки субъективных характеристик сна (АБОСХС, разработка Сомнологического центра Минздрава РФ при Московском государственном медицинском университете им. И.М. Сеченова; www.sleepmed.ru), Эпвортская шкала сонливости, анкета для скрининга синдрома апноэ во сне.

С целью оценки эмоционального состояния при­менялись шкала тревоги Гамильтона (HAM-A) и шкала депрессии Гамильтона (HAM-D).

Пациенты заполняли также опросник об употреблении алкоголя по методике ретроспективного анализа (шкала TLFB).

Для лечения использовали единственное доступное в нашей стране мелатонинсодержащее лекарственное средство короткого действия - мелаксен (мелатонин, таблетки по 3 мг), который назначался в дозе 1 таблетка за 30 мин до сна ежедневно.

Исследование продолжалось 3 нед и предусматривало 4 визита пациента ко врачу. При скрининговом визите все участники подписывали информированное согласие, после чего проводились психиатрическое и соматическое обследования с необходимыми биохимическими исследованиями крови (в частности, определение ферментов АЛТ, АСТ, ГГТ). По результатам обследования заполнялись соответствующие опросники.

Последующие визиты проводились с недельным интервалом; весь период исследования занимал 21 день. Во время 2-го визита пациентам, которые обнаруживали уменьшение выраженности инсомнии, оцененное по АБОСХС менее чем на 20%, дозу мелаксена повышали до 6 мг в сутки. Пациентам, у которых наблюдалось снижение выраженности инсомнии более чем на 20%, дозу мелаксена оставляли прежней - 3 мг в сутки. Оценка нарушений сна, эмоционального состояния, физикальный осмотр, сбор данных об употреблении алкоголя проводились еженедельно с использованием перечисленных выше шкал. Во время каждого визита пациентов опрашивали о наличии побочных эффектов на фоне лечения мелаксеном.

Всем пациентам, включенным в исследование, проводилась когнитивно-поведенческая психотерапия малой интенсивности для улучшения комплайенса и стабилизации ремиссии.

Статистическая обработка проводилась с использованием стандартных программ SPSS, Statistica 6 с применением параметрических методов: t-кри­терия Стьюдента для зависимых и независимых выборок и корреляционного анализа с использованием коэффициента корреляции Спирмена.

Исследование было одобрено этическим комитетом Санкт-Петербургской городской наркологической больницы.

Из 45 пациентов, включенных в исследование, 4 (9%) больных были исключены в течение 1-й недели по причине употребления алкоголя. Закончил 3-недельное исследование 41 (91%) пациент.

Средняя продолжительность нарушений сна в обследованной группе составляла 3,6±1,4 мес (от 1 до 6 мес). На нарушения засыпания жаловались 85% пациентов, на трудности поддержания сна - 76%, на преждевременное окончательное пробуждение - 70%, на дневную сонливость - 81%, на полное отсутствие сна - 27%.

На момент начала исследования состояние пациентов характеризовалось выраженными нарушениями сна, субдепрессивными и тревожными расстройствами. Так, выраженность нарушений сна по АБОСХС составляла 15,6±1,1 балла (суммарная оценка менее 19 баллов - сон нарушен). По Эпвортской шкале сонливости у части больных определялась клинически значимая сонливость (среднее значение по группе составило 6,8±1,9 балла при норме 8 баллов). Среднее значение по анкете скрининга синдрома апноэ во сне составило 2,6±1,7 балла, что соответствовало низкой вероятности наличия апноэ во сне (норма менее 4 баллов). Выраженность депрессии по шкале HAM-D у 81% больных составляла 9,8±3,5 балла, что свидетельствовало о наличии депрессии легкой степени выраженности. Уровень тревоги, оцененной по HAM-A, у 78% пациентов составил 11,3±3,6 балла, что соответствует наличию субклинических проявлений тревоги (8-20 баллов по HAM-A).

Через 7 дней приема больными препарата мелаксен в дозе 3 мг наблюдалось достоверное уменьшение выраженности расстройств сна, оцененных по АБОСХС. Средний балл по АБОСХС возрастал с 15,6±1,1 при 1-м визите до 19,1±1,5 ко 2-му визиту (p<0,001). К 3-му визиту наблюдалось дальнейшее уменьшение выраженности нарушений сна, и на 21-й день лечения (4-й визит) расстройства сна по АБОСХС составляли 23,5±1,7 балла (табл. 1).

При анализе отдельных симптомов АБОСХС (табл. 2) каждый из них оценивался по 5-балльной системе, где 1 баллу соответствовали самые плохие, а 5 баллам - самые лучшие показатели сна.

Наиболее чувствительными к терапии мелаксеном оказались такие показатели сна, как время засыпания (уменьшение выраженности с 1-го визита к 4-му составило 42,5%), продолжительность сна (уменьшение выраженности - 42,1%), качество сна (уменьшение выраженности - 39,1%), а наименее чувствительными симптомами к терапии мелаксеном оказались количество ночных пробуждений (уменьшение выраженности - 19,4%), количество сновидений (уменьшение выраженности - 26,8%), качество утреннего пробуждения (уменьшение выраженности - 32,5%).

Нормализация сна также сопровождалась положительной динамикой, оцененной по анкете для скрининга синдрома апноэ во сне и Эпвортской шкале сонливости. Уже во время 2-го визита была выявлена достоверная редукция общего балла по Эпвортской шкале сонливости, средний балл ко времени 2-го визита уменьшался с 6,8±1,9 до 6,4±1,7 (p<0,001). По анкете для скрининга синдрома апноэ во сне наблюдалась сходная динамика - достоверное уменьшение среднего балла с 2,6±1,7 при 1-м визите до 2,1±1,3 при 2-м (p<0,01). Во время 3-го и 4-го визитов определялось дальнейшее уменьшение общего балла по этим шкалам, который на 21-й день лечения составил по Эпвортской шкале сонливости 3,4±1,5 и по анкете для скрининга синдрома апноэ во сне 1,8±1,4 балла.

Кроме улучшения показателей, непосредственно характеризующих сон, при лечении мелаксеном наблюдалась положительная динамика и в эмоциональном состоянии пациентов. Отмечено уменьшение значения среднего балла по HAM-A: при 1-м визите этот показатель составлял 11,3±3,6 балла, при 2-м - 8,4±2,9 балла, при 3-м - 5,3±2,2 балла, при 4-м - 3,9±2,3 балла. Различия при всех последующих визитах были достоверны (p<0,001) по сравнению с показателем при 1-м визите.

Уровень депрессии, оцененный по HAM-D, также претерпел положительную динамику на фоне лечения мелаксеном: при 1-м визите этот показатель составил 9,8±3,5 балла, при 2-м - 7,6±2,6 балла, при 3-м - 5,4±2,3 балла, при 4-м - 4,0±2,2 балла. Различия при всех последующих визитах также были достоверны (p<0,001) по сравнению со скрининговым визитом. На фоне терапии мелаксеном тревога оказалась более чувствительной к лечению, и уменьшение выраженности тревоги с 1-го визита к 4-му составило 65,4%, в то время как депрессивная симптоматика уменьшилась на 59,1%.

Анализ эффективности мелаксена в зависимости от дозы препарата выявил положительную корреляцию между выраженностью расстройств сна, оцененных по АБОСХС, и дозой мелаксена. Обнаружена положительная корреляция (r=0,32) между выраженностью нарушений сна по АБОСХС при 3-м визите и дозой мелаксена, которую пациент принимал в течение недели перед визитом. Такая же корреляция (r=0,34) обнаружена и во время 4-го визита (p<0,05 во всех случаях).

В 1-ю неделю все пациенты получали 3 мг мелаксена. Если во время 2-го визита наблюдалось уменьшение выраженности инсомнии по АБОСХС более чем на 20% (30 пациентов), то дозу мелаксена оставляли прежней (3 мг), а если инсомния по АБОСХС уменьшалась менее чем на 20% (11 пациентов), то доза мелаксена повышалась до 6 мг. На основании этих результатов пациенты были разделены на две группы, при сравнении которых получены данные, представленные в табл. 3.

При 1-м визите пациенты, впоследствии оказавшиеся в группах с дозой мелаксена 3 и 6 мг, имели достоверные различия (p<0,05) по шкале HAM-A и по такому показателю, как время засыпания по АБОСХС.

Как при 1-м, так и при последующих визитах - 2-м и 3-м более выраженная тревога сохранялась у пациентов с дозой мелаксена 6 мг по сравнению с группой пациентов с дозой мелаксена 3 мг (p<0,05), и только ко времени 4-го визита достоверных различий в выраженности тревоги между группами не наблюдалось. Во время 2-го и 3-го визитов инсомния, оцененная по АБОСХС, была более выраженной в группе с дозой мелаксена 6 мг, чем в группе с дозой мелаксена 3 мг, различия были достоверны (p<0,05). Во время 4-го визита достоверных различий в тяжести инсомнии по АБОСХС между группой с дозой мелаксена 6 мг и группой с дозой мелаксена 3 мг выявлено не было.

В табл. 4 приведены изменения показателей трансаминаз при лечении мелаксеном, исследованные с целью оценки безопасности препарата, а также в отношении его возможной гепатопротекторной активности.

В зависимости от вида употребляемого алкоголя в период, предшествующий включению в исследование, пациенты были распределены на две группы: 1-я группа пациентов употребляли водку - 34 пациента, 2-я группа предпочитали пиво - 7 пациентов. Между этими группами выявлены достоверные различия по анкете дневной сонливости; так, при 1-м визите в группе пациентов, предпочитающих водку, средний балл по анкете дневной сонливости составил 6,4±2,1, в то время как в группе пациентов, употребляющих пиво, он был равен 8,4±0,8 балла (p<0,05).

Терапия нарушений сна мелаксеном в дозах 3 и 6 мг была признана безопасной: не было зарегистрировано неблагоприятных побочных действий вследствие приема препарата; ни один пациент не был исключен из исследования в связи серьезными побочными эффектами.

Прежде всего подчеркнем, что в настоящем исследовании была впервые изучена эффективность мелаксена при лечении нарушений сна (бессонницы) у амбулаторных пациентов с АЗ в период воздержания от алкоголя. Установили, что этот препарат, являющийся синтетическим аналогом гормона шишковидной железы, нормализующий циркадные ритмы, регулирующий цикл сон-бодрствование, нормализующий ночной сон, может успешно использоваться для лечения инсомнии и у пациентов с АЗ при воздержании от алкоголя. Эффективность препарата доказана путем оценки по ряду шкал. Наиболее чувствительными симптомами к терапии мелаксеном оказались такие характеристики сна, как время засыпания, продолжительность сна, качество сна, а наименее чувствительными - количество ночных пробуждений, количество сновидений, качество утреннего пробуждения.

Уменьшение времени засыпания обусловлено тем, что мелаксен смещает фазу сна на более раннее время, так как препарат обладает как снотворным, так и хронобиотическим действием, то есть регулирует биологические ритмы. В связи с тем, что период биологического полураспада мелатонина составляет 30-45 мин, улучшение таких показателей сна, как количество ночных пробуждений, количество сновидений, качество утреннего пробуждения объяснить только лишь одним снотворным эффектом препарата трудно. Положительное действие мелаксена на все субъективные характеристики сна у пациентов с инсомнией можно объяснить тем, что мелатонин запускает процессы сна: происходит своевременное открытие «ворот сна» в тот период времени, который наиболее благоприятен для его развития, согласно модифицированной модели двух процессов [7] и обеспечение наилучшего соотношения фаз медленного и быстрого сна [6]. По мнению авторов, снотворное действие мелатонина, вероятно, может быть связано с торможением механизмов бодрствования, и меньшее значение придается его прямому воздействию на сомногеные структуры мозга.

Нормализацией сна больных на фоне терапии мелаксеном может объясняться и уменьшение дневной сонливости, оцененной по Эпвортской шкале. Этот опросник является чувствительным инструментом, отражающим степень выраженности дневной сонливости вследствие нарушения ночного сна, что было показано и другими авторами [10].

Выявленный положительный эффект от применения мелаксена в отношении выраженности расстройств дыхания во сне, которые оценивались при помощи анкеты для скрининга апноэ во сне, можно объяснить тем, что данная анкета для рассматриваемого расстройства является недостаточно специфичной [6].

Представляют интерес данные о том, что пациенты с АЗ, употребляющие пиво, имели более выраженную дневную сонливость, оцененную по Эпвортской шкале, чем пациенты, употребляющие водку. Возможно, что у первых уровень дневной сонливости был выше из-за того, что вместе с потребляемым в течение дня пивом они также получали мелатонин растительного происхождения, содержание которого в пиве несколько лет назад было обнаружено.

Для общей оценки терапевтического действия мелаксена важно также отметить его способность нормализовать эмоциональное состояние пациентов. При этом оказалось, что тревога оказалась несколько более чувствительной к лечению, чем депрессивная симптоматика. Снижение тревоги и депрессии может объясняться наличием у мелаксена непосредственного антидепрессивного эффекта, что согласуется с данными других исследований [6, 12].

Обратим внимание на то, что в исследовании использовалось две дозы мелаксена - 3 и 6 мг, которые назначались в зависимости от степени уменьшения выраженности инсомнии, оцененной по АБОСХС на 7-й день лечения. Исследование показало, что пациентам с выраженными нарушениями засыпания и субклинической тревогой требовалось назначение мелаксена в дозе 6 мг, в отличие от пациентов с умеренными нарушениями засыпания и невыраженной тревогой. Показан дозозависимый эффект от применения мелаксена при лечении инсомнии у больных АЗ - увеличение дозы мелаксена приводило к уменьшению выраженности нарушений сна. Возможно, что увеличение дозы мелаксена требовалось пациентам, имеющим более низкий уровень мелатонина в крови. В отечественных рекомендациях, основанных на опыте лечения стационарных пациентов с алкогольным абстинентным синдромом, описан позитивный эффект от применения мелатонина в разовой дозе 9 мг (3 таблетки мелаксена) [3].

В ходе обследования больных было также установлено, что на фоне лечения мелаксеном происходит снижение уровня трансаминаз крови, в первую очередь, АЛТ и ГГТ, т.е. он действует как гепатопротектор, очевидно, за счет антиоксидантного и противовоспалительного его действия [17].

В данном исследовании не ставилась цель оценить влияние мелаксена на потребление алкоголя, но следует отметить, что проводимая пациентам стандартная когнитивно-поведенческая психотерапия малой интенсивности, а также прием мелаксена существенно повышали процент пациентов, воздерживавшихся от алкоголя, по сравнению с обычной практикой лечения больных.

Исследование показало, что терапия инсомнии мелаксеном в дозах 3 мг и 6 мг была безопасной: ни один пациент не был исключен из исследования в связи с серьезными побочными эффектами. Только 3 (7% от общего числа больных) пациента в 1-ю неделю лечения мелаксеном отмечали легкую утреннюю сонливость, которая проходила в течение 5-10 мин после вставания с постели и, по мнению пациентов, могла быть не связана с применением препарата. Этот факт представляется весьма важным, принимая во внимание амбулаторный характер лечения данного контингента больных. Одновременно безусловным преимуществом препарата следует признать его безрецептурный отпуск в аптеках, что, очевидно, позволит в дальнейшем, после проведения соответствующих исследований, рекомендовать его более широкое применение в качестве доступного, эффективного и безопасного средства для восстановления после бытового пьянства.

Весьма перспективным представляется дальнейшее изучение клинического эффекта мелаксена у больных АЗ. В этом смысле важные результаты могут быть получены в результате проведение двойного слепого плацебо-контролируемого исследования для выяснения плацебо-эффекта по параметрам, характеризующим сон, эмоциональное состояние, биохимические показатели. Также остается весьма актуальным вопрос, обладает ли мелаксен (мелатонин) значимым влиянием на уровень употребления алкоголя и влечение к алкоголю у пациентов с АЗ.