Появление в клинической практике с конца 70-х годов препаратов вальпроевой кислоты произвело революцию в лечении эпилепсии, прежде всего идиопатических ее форм. В настоящее время более чем 30-летний опыт применения вальпроатов свидетельствует, что они обладают высокой клинической эффективностью в отношении широкого спектра эпилептических приступов [3, 4] и являются препаратами выбора при лечении большинства идиопатических форм эпилепсии [1, 7, 9, 24].
В последнее время вместе с тем появляются публикации об аггравации эпилептических припадков на фоне приема противоэпилептических препаратов (ПЭП) [8, 12], причем это явление может быть связано с приемом практически любого препарата даже при правильном его выборе. Вальпроаты вызывают аггравацию приступов редко и, как правило, в этих случаях речь идет о передозировке препарата, энцефалопатии, развившейся на фоне гепатопатии и метаболических нарушений, а также применении комбинированной терапии, особенно при сочетании вальпроатов с фенобарбиталом [8, 10]. Однако встречается и истинная фармакодинамическая аггравация. Приводим соответствующее клиническое наблюдение.
Больная Н., 26 лет. По профессии менеджер. Наблюдается с апреля 2008 г.
Семейный анамнез: двоюродные дядя и тетя по линии отца страдали эпилепсией. Больная родилась от первой беременности. Беременность у матери протекала нормально, роды были физиологическими, в срок, закричала сама, к груди приложена сразу. Росла и развивалась соответственно возрасту. В 10-11 лет перенесла острую пневмонию с затяжным бронхитом. С 13 лет появились приступы секундных «отключек» до 10 раз в день. Чаще такие приступы были утренними, но иногда они провоцировались усталостью в дневное и вечернее время. Вскоре к таким приступам присоединились асинхронные приступы судорог, частотой 1 раз в 1-2 года.
При неврологическом обследовании было отмечено отсутствие очаговой неврологической симптоматики и психических нарушений. На ЭЭГ были выявлены корреляты затяжных типичных абсансов при гипервентиляционной пробе. При МРТ головного мозга обнаружена легкая асимметрия боковых желудочков, а при рентгеновской КТ - региональная (переднелобная) наружная гидроцефалия.
Ранее больная принимала депакин хроно, однако приступы не только продолжались, но и участились. Ко времени первого обследования пациентка находилась на этапе изменения лечения и перехода с финлепсина на топамакс.
Больной был поставлен диагноз: юношеская абсансная эпилепсия (ЮАЭ).
Через 2 нед после полной отмены финлепсина и перехода на топамакс, который был назначен в суточной дозе 200 мг, абсансы исчезли, однако развилась серия из трех генерализованных судорожных приступов (ГСП): первые два рассматривались как реакция на депривацию сна, а третий был неспровоцированным. В результате третьего приступа больная получила закрытую черепно-мозговую травму в виде сотрясения головного мозга с множественными гематомами и ссадинами мягких тканей лица.
При повторном обследовании неврологом очаговой симптоматики выявлено не было, но имелись признаки вегетативной дисфункции. Было решено увеличить дозу топамакса до 400 мг в сутки и присоединить депакин хроно в дозе 600 мг в сутки с медленным титрованием (концентрация вальпроата в крови 74-78 мкг/мл). Однако при назначении депакина хроно произошло учащение генерализованных тонико-клонических приступов (ГТКП), чему соответствовала отрицательная динамика на ЭЭГ: корреляты абсансной активности как в фоне, так и при функциональных пробах (фотостимуляция, гипервентиляция), всего за время записи 9 вспышек длительностью 4-7 с (см. рисунок).
Было сделано заключение о парадоксальной реакции на препараты вальпроевой кислоты и топирамат. В результате было принято решение вернуться к приему финлепсина ретард в дозе 200 мг/сут; в качестве альтернативы топирамату перейти на ламотриджин.
Через 2 мес после достижения дозы ламотриджина 150 мг в сутки ГТКП исчезли, но в ситуациях, требующих напряжения, у больной бывали «отключки». На ЭЭГ отмечалась положительная динамика в виде укорочения и урежения вспышек абсансной активности и фокальной эпилептиформной активности в отведениях F3-F7, корреляты абсанса в ответ на фотостимуляцию с частотой 20 Гц.
С целью полного устранения приступов абсансов и нормализации ЭЭГ делались назначения трилептала, прегабалина (лирика), фенобарбитала, суксилепа, но они оказались безуспешными (появление судорожных припадков). С учетом эффективности карбамазепина в отношении судорожных приступов доза финлепсина была увеличена до 300 мг в сутки.
В настоящее время принимает финлепсин ретард 300 мг в сутки, ламотриджин 150 мг в сутки, что позволяет предотвратить развитие припадков.
В феврале 2011 г. у пациентки возникла желанная беременность, за время которой был 1 судорожный приступ сна; малых приступов не было. На ЭЭГ отмечена положительная динамика в виде единичного разряда - генерализованный даблспайк - медленная волна. Роды в срок кесаревым сечением из-за тройного обвития пуповиной. В настоящее время мальчику 11 мес, здоров.
В описанном случае диагноз ЮАЭ не вызывает сомнений. Особенностями заболевания были его дебют в возрасте 13 лет с абсансов высокой частоты с редкими ГТКП, наличие наследственного отягощения по эпилепсии, отсутствие очаговой неврологической и психопатологической симптоматики, структурных изменений в веществе головного мозга при нейровизуализации и наличие электроэнцефалографических паттернов абсанса, усиливающихся на гипервентиляцию, фотосенситивность.
По данным литературы [4, 6, 7, 9], для данной формы эпилепсии характерна высокая эффективность препаратов вальпроевой кислоты. Однако в рассматриваемом случае парадоксальная реакция на вальпроаты, которые считаются препаратами первой очереди выбора, очевидна. Единственным эффективным препаратом, сдерживающим судорожные припадки у больной, оказался карбамазепин (финлепсин ретард), применение которого у пациентов с идиопатическими генерализованными эпилепсиями (ИГЭ) считается ошибочным.
Аггравация эпилепсии встречается при различных ее формах в любых возрастных группах, однако чаще при ИГЭ и у детей [6, 26]. Предложено подразделить все формы аггравации на селективную (фармакодинамическую) и парадоксальную интоксикацию.
В.А. Карлов [6] считает, что отрицательное влияние противоэпилептических препаратов (ПЭП) на припадки связано с двумя принципиально разными факторами. Первый из них касается неправильного выбора ПЭП (некорректный по отношению к типам припадков, форме эпилепсии, неправильный подбор доз, нерациональная политерапия) - клинический фактор, который включает в себя как интоксикацию, так и селективную аггравацию; второй - представляет собой собственно парадоксальную реакцию на препарат - фактор индивидуальной реактивности, связанный с непредсказуемой реакцией пациента на ПЭП. При этом утяжеление и учащение припадков возникает на препарат, адекватно подобранный по форме эпилепсии и типу припадков, режиму дозирования.
Парадоксальная интоксикация является неспецифическим процессом, который возможен при использовании любых ПЭП в высоких дозах, чаще встречается при применении фенитоина, карбамазепина, фенобарбитала, вальпроатов [16, 18, 25]. Как правило, учащение приступов сочетается с развитием побочных эффектов: сонливостью, колебаниями массы тела, диплопией, тремором, атаксией, нистагмом, тошнотой и рвотой и др., которые являются дозозависимыми и коррелируют с содержанием препарата в плазме крови. При снижении доз препаратов самочувствие пациентов улучшается. Однако парадоксальная интоксикация может быть и при отсутствии дозозависимых побочных эффектов. Так, учащение приступов на фоне приема вальпроатов (при политерапии, особенно в сочетании с фенобарбиталом) в большинстве случаев связано с развитием гипераммониемии, гепатопатии и, как следствие, энцефалопатии [17, 20, 32]. В приведенном выше примере данных за парадоксальную интоксикацию нет, так как приступы участились сразу после введения депакина хроно, титрование доз привело к резкому ухудшению в ЭЭГ, а отмена препарата - к стойкому исчезновению ГСП; попытка вернуться к приему вальпроатов вновь сопровождалась появлением судорожных приступов. Необходимо также отметить, что концентрация вальпроата в крови у данной пациентки была в терапевтическом диапазоне 74-78 мкг/мл, биохимические и общеклинические анализы крови были в пределах нормы.
Помимо противосудорожной активности в отношении определенных типов приступов ряд ПЭП способен вызывать извращенный фармакодинамический эффект и провоцировать появление припадков другого типа [16]. Данный феномен получил название селективной аггравации (фармакодинамической, лекарственнозависимой). Подобные реакции хорошо описаны в отношении таких препаратов, как фенитоин, ламотриджин, фенобарбитал, карбамазепин, габапентин [1, 4, 11, 16, 19, 21, 22]. В настоящее время доказана селективная аггравация абсансных приступов под влиянием карбамазепина, установлена его индуцирующая роль в механизмах нейрональной синхронизации [31]. Он может провоцировать появление новых типов приступов, не наблюдавшихся ранее, таких как абсансы, миоклонии, атонические приступы, иногда вплоть до развития статуса [29]. Предикторами клинического ухудшения является феномен вторичной билатеральной синхронизации, генерализованная спайк-волновая активность 2-3 Гц, полиспайк-волновые комплексы [16, 17, 26, 28]. По данным А.А. Холина [14], факторами риска аггравации миоклонических приступов под влиянием карбамазепина являются выраженные черты синхронизации на ЭЭГ и лобная локализация доминирующего фокального компонента. Именно поэтому большинство авторов считают, что применение карбамазепина противопоказано при ИГЭ, абсансах, миоклонических приступах.
При приеме вальпроатов аггравация встречается достаточно редко, это является дополнительным аргументом в пользу их первого выбора при ИГЭ, впервые диагностированных и не идентифицированных приступах [1, 2, 6, 7, 22]. Тем не менее описаны отдельные случаи селективной аггравации при приеме препаратов вальпроевой кислоты. T. Lerman-Sagie и соавт. [23] описали 8 детей с детской абсансной эпилепсией, у которых учащение припадков наблюдалось с первых дней приема вальпроатов.
У всех пациентов были достигнуты терапевтические концентрации препарата в крови, отсутствовали клинические и параклинические проявления интоксикации и вальпроатиндуцированной энцефалопатии, однако частота приступов нарастала по мере титрования доз. Только при отмене данного лечения частота приступов уменьшилась. Повторная попытка применения вальпроатов у 5 детей также закончилась неудачей. По данным В.А. Карлова [6], среди 505 больных с диагнозом «фармакорезистентная эпилепсия» парадоксальная реакция при ИГЭ встречалась вдвое чаще, чем при симптоматических эпилепсиях (соответственно 14,5 и 7,3%). Наиболее часто улучшения удавалось достичь при применении ламотриджина или его комбинации с другими ПЭП. У 6 больных помимо аггравации припадков неэффективность терапии была подтверждена отрицательной динамикой в ЭЭГ в виде сохранения и учащения коррелятов абсанса. У 3 больных результативным оказалось применение карбамазепина, у 1 - топирамата, а у 2 - кеппры.
Опережающее созревание глутаматергических рецепторов может объяснить как повышенную эпилептогенность незрелого мозга, так и парадоксальный эффект ГАМКергических препаратов [6]. Под влиянием последних могут инактивироваться возбуждающие глутаматергические рецепторы при отсутствии ГАМКергических. Именно такой случай описан у пациента с синдромом Ангельмана [2]. Кроме того, в незрелом мозге препараты могут инактивировать ГАМКергические ингибиторные интернейроны, что также ведет к парадоксальному эффекту [30].
Тенденция к фармакодинамической аггравации выше у пациентов с сочетанием нескольких типов припадков. При ГТКП применение карбамазепина эффективно, но он также может вызвать аггравацию других типов припадков, характерных для ИГЭ. У описанной пациентки карбамазепин сдерживал ГСП, и, кроме того, было констатировано урежение клинических проявлений абсанса, хотя в ЭЭГ корреляты сохранялись постоянно. По данным ряда авторов, у пациентов, получавших карбамазепин, отмечено снижение частоты приступов на фоне повышения представленности спайк-волновых комплексов; редукция эпилептических приступов без нормализации ЭЭГ индуцирует появление комплексов спайк - медленная волна 2-4 Гц и феномена вторичной билатеральной синхронизации [15, 27]. Добавление к схеме лечения ламотриджина позволило контролировать абсансы как клинически, так и электрографически.
Элиминация ГСП наиболее важна для пациента, улучшает социальную адаптацию, сводит к минимуму риск травм во время припадка [5, 13]. Именно это обстоятельство позволило пациентке не только сохранить работоспособность, но и выносить и родить ребенка.
В заключение следует почеркнуть, что даже при адекватной и корректной терапии эпилепсии могут возникнуть непреодолимые трудности, связанные с парадоксальным действием противосудорожных препаратов. В связи этим крайне важны настороженность и динамическое наблюдение больного, медленное титрование доз и контроль данных ЭЭГ, лекарственный мониторинг и учет факторов риска ухудшения течения эпилепсии под влиянием ПЭП.