Длительное время рассеянный склероз (РС) с точки зрения патогенеза рассматривался как воспалительное демиелинизирующее заболевание, при котором первичными мишенями деструктивного процесса является миелиновая оболочка нейронов и олигодендроциты [1, 2]. Исследования последних лет показали, что при РС происходит также повреждение аксонов и тел нейронов [3]. Все большее внимание уделяется характерной для РС очаговой и диффузной атрофии ткани мозга как проявлениям нейродегенеративного процесса, причем изменения регистрируются и в белом, и в сером веществе [18, 19]. Поражение аксонов и нейронов при РС отмечается уже на самых ранних стадиях патологического процесса. В дальнейшем диффузная дегенерация неуклонно прогрессирует и обусловливает накопление необратимого неврологического дефицита, в том числе когнитивных нарушений [3].

Нейродегенеративные изменения при РС выявляются и в белом, и в сером веществе мозга, как в измененном, так и «кажущемся нормальным» [9]. Одним из наиболее информативных маркеров нейродегенеративного процесса при РС в последнее время считается гипотрофия таламуса. Уменьшение таламуса при РС было отмечено уже много лет назад [16, 27], но только недавно показано, что оно имеет место уже на стадии клинически изолированного синдрома (КИС) [12]. Вероятность развития РС после КИС оказалась тесно связанной с уменьшением размера таламуса [12], а последний показатель оказался наиболее связанным с прогрессированием инвалидности [35] и развитием когнитивных нарушений [11].

Особенно явно изменения в размерах таламуса, указывающие на его гипотрофию, выявляются при раннем начале РС, в детском и подростковом возрасте [7]. Связь между нейродегенеративными изменениями и развитием когнитивных нарушений при РС позволяет рассматривать атрофию серого вещества головного мозга и таламуса в частности в качестве предиктора нарушения нейропсихологических и когнитивных функций.

Цель настоящей работы - исследование сопряженности размеров таламуса с когнитивными и нейропсихологическими функциями, а также оценка нейропротективных возможностей ноотропных препаратов для изучения возможности компенсации атрофии таламуса у молодых больных РС. В данном исследовании в качестве ноотропа использовали церебролизин.

Церебролизин обладает доказанным нейропротективным действием [20]. Препарат, стандартизованный ферментативный экстракт ткани мозга без липидов, содержит свободные аминокислоты и низкомолекулярные пептиды мозга, в том числе ростовые факторы, которые снижают уровень апоптоза клеток, защищая их от оксидантного стресса [13]. Нейропротективный эффект препарата, связанный с нейротрофическими факторами, был воспроизведен в ряде экспериментальных моделей [34], в частности при системной гипотермии [30]. Клинически нейропротективное действие церебролизина подтверждено исследованиями при ишемическом [15] и геморрагическом инсульте [10], сосудистой деменции [14, 22], болезни Альцгеймера [4-6], посттравматической энцефалопатии [33]. Препарат разрешен для использования во многих странах Европы и Азии по различным показаниям. Имеет крайне редкие и нетяжелые нежелательные эффекты [10, 14].

Работа была выполнена в Московском городском центре рассеянного склероза (МГЦРС) на базе Городской клинической больницы №11 и в Московском научно-практическом центре детской психоневрологии Департамента здравоохранения Москвы, где функционирует специализированный кабинет детского РС.

Обследовали 18 молодых больных РС, 10 женщин и 8 мужчин, в возрасте от 16 до 22 лет (средний - 20,10±0,45 года). У всех обследованных в соответствии с критериями Мак Дональда (2005) [25], которые могут быть использованы для диагностики РС в детском и подростковом возрасте [28], был диагностирован РС. Первые клинические проявления РС у всех больных были в возрасте до 18 лет. До назначения препарата из группы лекарственных средств, изменяющих течение РС (ПИТРС), у всех пациентов был активный ремиттирующий РС. При средней длительности заболевания 3,39±0,37 года (от 1 до 7 лет) у пациентов было отмечено в среднем 3,06±0,41 обострения (от 1 до 6). На момент начала исследования все эти больные уже получали ПИТРС (10 - глатирамера ацетат и 8 - бета-интерфероны) на протяжении от 6 мес до 2 лет. Реакция на лечение ПИТРС была оптимальной (при длительной ремиссии и отсутствии прогрессирования инвалидности) у 14 больных и неоптимальной с сохраняющимися обострениями и нарастанием стойких неврологических нарушений - у 4. На момент назначения церебролизина все больные были вне обострения по крайней мере на протяжении 1 мес, что сделало возможным исключение лечения кортикостероидами и феномена «псевдоатрофии» [17].

При этом все пациенты имели в равной степени отчетливые остаточные неврологические нарушения - средний уровень тяжести по шкале EDDS варьировал от 2,0 до 2,5 балла (в среднем 2,14±0,05 балла), т.е. по тяжести РС группа была гомогенной.

Показатель уровня депрессии по шкале Бека у всех пациентов не превышал норму (<19 баллов). Для нейропсихологического исследования использовали тест Струпа как наиболее информативный при динамическом наблюдении за больными РС [3]. Измененными считали выполненные тесты, результаты которых выходили за рамки нормальных значений, предлагаемых в инструкциях по проведению теста.

МРТ проводилась на приборе Philips Panorama мощностью 1 Тл по стандартной для РС методологии (протонная плотность, Т1- и Т2-режимы). Дополнительно оценивали размеры таламуса по трем направлениям - поперечному, переднезаднему и вертикальному. У всех 18 пациентов картина МРТ была типичной для РС с множественным очаговым поражением белого вещества мозга. МРТ проводилась повторно через 3 мес после 1-месячного курса терапии церебролизином (производство компании «EVER Neuro Pharma GmbH», Австрия). Церебролизин вводился ежедневно по 10,0 мл 1 раз в день на протяжении 1 мес.

На момент включения в исследование все больные в соответствии с данными теста Струпа были разделены на две группы: у 8 больных все показатели соответствовали норме (группа А); у 10 больных были выявлены изменения (группа Б).

По всем разделам этого теста различия в результатах исследования между этими группами достигали статистически достоверного уровня (табл. 1).

При анализе связи между клиническим течением РС и результатами выполнения теста Струпа было отмечено, что у пациентов с нарушениями когнитивных функций по этому тесту были в среднем выше длительность РС и большее количество обострений за время болезни в анамнезе (табл. 2).

На фоне терапии церебролизином пациенты отмечали нарастание силы и уменьшение хронической усталости. Но статистически достоверных изменений в оценке по шкале EDSS ни через 1 мес (2,12±0,06 балла), ни через 3 мес (2,12±0,06 балла) выявлено не было. При повторном нейропсихологическом обследовании через 3 мес после курса лечения показатели в группе остались также без динамики (см. табл. 1). В группе Б отмечена некоторая положительная динамика по сравнению с первоначальными данными, т.е. тенденция к улучшению показателей отмечена у пациентов при наличии когнитивных нарушений, но ни по одному из них отличие не достигло статистически достоверного уровня, что может быть связано с малым числом наблюдений.

При МРТ до лечения было подтверждено, что для РС, особенно при активном течении заболевания, характерна прогрессирующая атрофия таламуса, проявлявшаяся снижением показателей всех размеров по сравнению с возрастной нормой. При повторном исследовании после терапии отмечено увеличение показателей по всем трем направлениям - поперечному, переднезаднему и вертикальному (в большей степени эти изменения были выражены в последних двух направлениях). Но при статистическом сравнении средних показателей достоверных различий между данными и первичной и повторной МРТ получено не было (табл. 3).

Если суммировать показатели по размерам таламуса с двух сторон (справа и слева), то динамика на фоне лечения становится более отчетливой (табл. 4).

Парный корреляционный анализ по Пирсону выявил ожидаемые достоверные корреляции между клиническими показателями, в частности длительностью РС и количеством обострений (К=+0,62, р=0,006), тяжестью состояния по шкале EDSS и количеством обострений (К=+0,57, р=0,014). Показатели размеров таламуса оказались тесно связаны между собой, данные правой и левой стороны. Важно отметить наличие сильных ассоциативных связей между результатами первой и второй МРТ, что отражает морфологические особенности каждого пациента (уровни К от 0,5 до 0,9 с высокой достоверностью). Все показатели прироста по трем размерам (δ) по данным второго МРТ также тесно связаны между собой (уровни К от 0,53 до 0,67).

Выявлены обратные корреляции между размерами таламуса по МРТ до назначения лечения и приростом размеров по δ: обратная связь исходного поперечного размера таламуса справа и, особенно, слева с приростом поперечного размера (К= –0,50, р=0,025 и К= –0,51, р=0,031 соответственно), с приростом переднезаднего размера (К= –0,49, р=0,036 и К= –0,59, р=0,01). Это дает основание сделать вывод, что наибольший прирост отмечен в тех случаях, когда исходно имелось уменьшение размеров таламуса, т.е. в тех случаях, когда атрофия была наиболее выражена.

Отмеченные ассоциации становятся более значимыми при объединении данных, полученных с правой и левой стороны таламуса. При этом выявляется сильная обратная связь между поперечным размером до исследования и приростом по поперечному и среднезаднему размеру (К= –0,49, р=0,003 и К= –0,53, р=0,001 соответственно), а также между первоначальным среднезадним размером и приростом по поперечному размеру (К= –0,40, р=0,015). Обратная связь между размерами таламуса до исследования и приростом на фоне терапии прослеживается и при линейном регрессионном анализе, достигая максимального значения для поперечного размера (Т= -3,24, р=0,003). Таким образом, подтверждено, что наибольший прирост отмечен в тех случаях, когда исходно имелось снижение размеров таламуса (особенно поперечного), т.е. когда атрофия была наиболее выражена до начала лечения.

Выявлены обратные корреляции между динамикой размеров таламуса и возрастом больных. Прирост вертикального размера справа и слева оказался достоверно связан с возрастом - т.е. чем моложе были пациенты, тем в большей степени отмечалось увеличение данного размера таламуса после курса церебролизина (К= –0,57, р=0,013 для показателя справа и К= –0,49, р=0,04 для показателя слева).

Если динамику параметров таламуса у больных закодировать как «0» - продолжающаяся атрофия, «1» - без динамики и «2» - уменьшение атрофии, то при логистическом регрессионном анализе выявляется обратная связь между этим шаговым признаком и поперечным размером таламуса до начала лечения (В= –0,80, р=0,03). Для других показателей такой статистически достоверной ассоциации выявить не удалось. При пошаговом внесении всех базовых размеров таламуса в регрессионный анализ наибольший вклад вносил также базовый поперечный размер (В= –1,05, р=0,03). Таким образом, наиболее информативным для прогноза оказался показатель поперечного размера таламуса.

При корреляционном и логистическом анализе связи между результатами исследования когнитивных функций по методу Струпа и размерами таламуса по данным МРТ выявлено не было. Это может быть обусловлено как небольшим количеством наблюдений, так и непрямым характером возможной ассоциации между этими показателями [16].

В зависимости от результатов второй МРТ больные были дополнительно разделены на 2 группы - 8 больных, у которых отмечалось дальнейшее прогрессирование атрофии таламуса или не было изменений, или замедление прогрессирования было отмечено только по одному из трех размеров - группа В и 10 больных, у которых был отмечен прирост по крайней мере двух размеров таламуса - группа Г. Оказалось, что пациенты из группы Г, где отмечен отчетливый прирост размеров таламуса после лечения по данным МРТ, были достоверно моложе. Важно отметить, что при одинаковой длительности и тяжести РС, количество обострений в анамнезе в группе Г оказалось достоверно больше, что могло быть основой для развития гипотрофических изменений в таламусе (табл. 5).

Таким образом, наиболее высокий эффект отмечен в тех случаях, когда исходно имелось снижение размеров таламуса (особенно поперечного), т.е. когда атрофия была наиболее выражена до начала лечения. Также установлено, что наиболее информативным показателем для оценки атрофии таламуса является поперечный размер. Наиболее заметный эффект от лечения отмечен у больных молодого возраста и с высокой частотой обострений РС в анамнезе, что подтверждает необходимость проведения терапии ноотропными препаратами с нейротрофической активностью у больных РС, особенно с активным течением заболевания

В данном исследовании было подтверждено наличие гипотрофии таламуса у больных РС, которое является проявлением нейродегенеративного процесса, характерного для данного заболевания. Изменения размеров таламуса отмечаются уже на ранних стадиях РС, даже после первого клинического эпизода РС (КИС) [12] и тесно связаны с последу­ющим прогрессированием необратимых неврологических нарушений и инвалидности [27]. Одним из клинических проявлений нейродегенеративного процесса при РС является снижение когнитивных функций [1, 26, 29].

В последнее время при РС таламус активно из­учается. Это центральный коллектор всех нервных путей, в частности связывающих корково-подкорковых путей, и его поражение ведет к разнообразных нарушениям. Таламус - высокоорганизованная структура серого вещества, в составе которого имеется очень небольшое количество миелинизированных и немиелинизированных трактов. Морфологические исследования показали, что при РС в таламусе обнаруживаются изменения, связанные как с демиелинизацией, так и с потерей нейронов и аксонов, что, безусловно, вносит большой вклад в клинические проявления РС [32]. Структурные изменения и уменьшение объема таламуса были отмечены при КИС, на ранних стадиях и ремиттиру­ющего, и первично-прогрессирующего РС [8, 9, 21] Характерные для РС очаги повышенной интенсивности на Т2-взвешенных МРТ-изображениях были описаны достаточно давно [24], но интерес к этой структуре при РС усилился после публикации данных современных количественных методов оценки МРТ и магнитно-резонансной спектроскопии (МРС) [35]. У пациентов с ремиттирующим РС выявлена корреляция между уровнем атрофии таламуса и прогрессированием инвалидности на протяжении 2 [8], 4 [23] или 8 лет наблюдения [27]. В последнем исследовании атрофия таламуса в большей степени нарастала при вторично-прогрессирующем РС, но имела место и при ремиттирующем течении. В мультивариантной модели показатели объема таламуса в динамике и средний прирост очагов на Т2-взвешенных изображениях являлись независимыми факторами, определяющими прогрессирование инвалидности через 8 лет [27]. Была высказана гипотеза, что последствия воспалительной очаговой демиелинизации и повреждения нервных волокон и нейронов таламуса (первичного или вторичного характера) могут вносить самостоятельный вклад в развитие нейродегенеративного процесса при РС.

Попытки доказать связь между гипотрофией таламуса и снижением показателей нейропсихологических тестов у взрослых больных РС не всегда были успешны [11], но у детей и подростков с РС эти ассоциации убедительно подтверждены [31]. Так, у подростков с РС (средний возраст 16,3±2,3 года) выраженные когнитивные нарушения были отмечены в 29% случаев и касались нарушения внимания и скорости обработки информации, визуально-моторной интерграции, экспрессивной речи. Регрессионный анализ с учетом длительности РС и возраста больных показал, что объем таламуса был тесно связан со снижением результатов нейропсихологического тестирования и являлся одним из наиболее информативных МРТ-показателей, связанных с когнитивными нарушениями [31]. Авторы предположили, что даже на ранних стадиях РС пластичность мозга недостаточна для компенсации характерных когнитивных нарушений, особенно заметных у детей и подростков.

У детей с РС снижение объема таламуса является высокоинформативной характеристикой активности нейродегенеративного процесса, наряду с уменьшением размеров мозолистого тела и увеличением размеров желудочков [7]. Причем эти изменения были независимыми характеристиками: объем очагов на Т2-изображениях коррелировал с уменьшением размеров мозолистого тела, но не таламуса [7].

В проведенном нами обследовании 18 молодых больных РС с началом заболевания в раннем возрасте также отмечено снижение всех показателей размеров таламуса по сравнению с возрастной нормой. Отчетливой связи с показателями когнитивных функций в рамках данного исследования подтвердить не удалось, что может быть связано как с небольшой выборкой, так и с более старшим возрастом больных (средний возраст на момент исследования - 20,10±0,45 года). Задачей данного исследования было оценить возможность стимуляции пластичности мозга в этом возрасте для замедления прогрессирования гипотрофии таламуса и компенсации имеющихся проявлений нейродегенеративного процесса. Для это в качестве «исследовательского зонда» был выбран препарат церебролизин.

В нашем исследовании относительно короткий курс терапии церебролизином приводил к замедлению прогрессирования гипотрофии таламуса у многих молодых больных РС, а у некоторых даже было отмечено увеличение таламуса по ряду направлений. При повторном МРТ-исследовании отмечено увеличение средних показателей больше по переднезаднему и вертикальному направлению, хотя и не достигающее статистически достоверного уровня (при расчетах отдельно по левой и правой стороне). Наибольший прирост отмечен для вертикального размера. При сравнении средних величин при объединении показателей правой и левой стороны статистически достоверного уровня достигло отличие по показателю вертикального размера (р=0,002), что, вероятно, связано с меньшим разбросом показателей.

Важно отметить, что корреляционный и регрессионный анализ показали, что наибольший позитивный эффект наблюдается в тех случаях, когда исходно имелось снижение размеров таламуса, т.е. когда гипотрофия имела место и, возможно, была выражена в наибольшей степени. При пошаговом внесении всех базовых размеров таламуса в регрессионный анализ наибольший вклад имел базовый поперечный размер (р=0,03), возможно как наиболее чувствительный. Прирост вертикальных размеров ядер таламуса оказался достоверно связан с возрастом - чем моложе были пациенты, тем в большей степени отмечалось увеличение данного размера таламуса после курса терапии церебролизином. Более того, пациенты, у которых этот позитивный эффект препарата был наиболее заметен, оказались более молодыми и с большей частотой обострений в анамнезе, т.е. при более активном воспалительном течении РС, когда еще существует возможность стимулировать регенеративные и пластические процессы.

Таким образом, было подтверждено нейропротективное действие церебролизина при РС в группе молодых больных, что делает актуальным и перспективным дальнейший поиск методов нейропротекции, для оценки влияния которых может быть использован показатель гипотрофии таламуса как информативный маркер нейродегенерации при РС.