Переседова А.В.

ФГБНУ «Научный центр неврологии», Москва

Завалишин И.А.

Научный центр неврологии РАМН, Москва

Компенсаторные механизмы при рассеянном склерозе (обзор)

Журнал: Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спецвыпуски. 2013;113(2-2): 17-22

Просмотров : 148

Загрузок :

Как цитировать

Переседова А. В., Завалишин И. А. Компенсаторные механизмы при рассеянном склерозе (обзор). Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спецвыпуски. 2013;113(2-2):17-22.

Авторы:

Переседова А.В.

ФГБНУ «Научный центр неврологии», Москва

Все авторы (2)

За последнее десятилетие приоритетные направления научных исследований патогенетических механизмов рассеянного склероза (РС) претерпели значительные изменения. Если еще около 10 лет назад «аксональная гипотеза» и «нейродегенеративный компонент» патогенеза РС формулировались в виде предположения, то в настоящее время они обсуждаются как общепризнанные феномены наряду с нарушениями проницаемости гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), мультифокальным воспалением, демиелинизацией, гибелью олигодендроцитов и реактивным глиозом. При этом именно дегенеративное повреждение рассматривается как основная причина нарастания необратимого неврологического дефицита и прогрессирования инвалидизации при данном заболевании.

В то же время в последние годы внимание исследователей фокусируется не только на механизмах повреждения мозговой ткани при РС, но и на адаптивных процессах, которые направлены на замедление нейродегенерации. Компенсаторные реакции могут активироваться спонтанно или модулироваться под влиянием терапевтических воздействий. Применительно к РС компенсаторные процессы могут развиваться на разных уровнях: на клеточном за счет активации ранее существовавших связей (аксональный спрутинг, изменения синаптической стабильности или реорганизация синапсов), на тканевом (ресорбция отека, перестройка натриевых каналов вдоль аксональной мембраны и ремиелинизация), на системном (например, изменения возбудимости первичной и вторичной моторных зон в ипси- и контралатеральном полушарии) и, наконец, на поведенческом уровне за счет разработки и тренировки новых двигательных и когнитивных стратегий [21].

Несмотря на аксональную гибель в активных очагах РС, состояния обострения болезни обратимы. Выделяются, по меньшей мере, два механизма восстановления функций на ранних этапах болезни: редундантность (избыточность) ЦНС и значительные возможности компенсации нейрональной гибели [5]. В связи с избыточностью волокон в центральных проводящих путях для развития соответствующих клинических проявлений необходимо, по-видимому, повреждение большего количества волокон. Если по аналогии с болезнью Паркинсона считать, что потеря 60-70% нейронов или аксонов вызывает необратимый неврологический дефицит, то, безусловно, маловероятно, что данный порог будет достигнут лишь за счет острых очагов демиелинизации. Потеря аксонов не оказывает заметного влияния на ранних этапах ремиттирующего РС, однако конверсия ремиттирующего во вторично-прогредиентное течение происходит именно при истощении возможностей компенсации дальнейшей аксональной гибели [9, 27].

Образование нового очага демиелинизации сопровождается нарушением проницаемости ГЭБ, лейкоцитарной инфильтрацией, демиелинизацией и гибелью олигодендроцитов. Именно отек, окружающий очаг демиелинизации, является основной составляющей обострения, при котором развивается блок проведения потенциала действия. В качестве другой причины нестойкой, обратимой инвалидизации рассматривается демиелинизация [9]. На данном этапе уменьшение выраженности воспалительных реакций с удалением продуктов воспалительных реакций является основной базой регресса неврологического дефицита [5]. Завершение воспалительной фазы способствует активации ремиелинизации, для развития которой требуется несколько недель, а также стимулирует секрецию нейротрофических факторов, имеющих важное значение для функционирования нервной системы.

Обсуждая иммунопатологические реакции при РС, необходимо учитывать и парадоксальные защитные свойства аутоиммунитета. In vivo показано нейропротективное влияние определенных миелин-аутореактивных Т-клеток: защита нейрона от вторичной дегенерации после частичного повреждения зрительного нерва на модели экспериментального аллергического энцефаломиелита (ЭАЭ) [26]. При этом в целом ряде исследований была установлена способность активированных антиген-специфичных Т-клеток и других клеток иммунной системы продуцировать биоактивные нейротрофические факторы. Так, экспрессия BDNF (нейротрофического фактора мозгового происхождения) была отмечена при РС в инфильтрирующих иммунных клетках, особенно Т-лимфоцитах и макрофагах, а также в нейронах и реактивных астроцитах [17, 19]. При этом большое число иммунных клеток экспрессирует BDNF именно в зонах активной демиелинизации в очагах РС. Кроме этого, BDNF может антероградно транспортироваться и выделяться нейронами, что особенно усиливается после аксонального повреждения и транссекции. Выявление подобного феномена предполагает, что нейрональный BDNF также может обеспечивать эндогенную нейротрофическую поддержку в очагах РС. Важной чертой эндогенной экспрессии нейротрофинов в очагах РС является их присутствие по краям активной демиелинизации, что подчеркивает возможность существования «пенумбры» субтотального повреждения вокруг бляшки РС. Баланс между деструктивными и протективными факторами в этой зоне имеет важное значение [17]. Меньшее количество эндогенных нейротрофинов выявляется в хронических очагах РС, что может являться одной из причин текущей аксональной дегенерации на этапе хронической, прогрессирующей фазы болезни.

В качестве других эндогенных протективных медиаторов при экспериментальном воспалении рассматриваются CNTF (цилиарный нейротрофический фактор) и LIF (лейкемия-ингибирующий фактор). Нарушение сигнальных путей этих факторов у мышей с соответствующими мутациями на модели ЭАЭ приводило к гибели олигодендроцитов и, соответственно, усиливало тяжесть болезни [2, 23]. Также обсуждается роль фактора роста нервов (NGF), который может влиять на функцию В- и Т-клеток, миграцию макрофагов в очаги воспаления и, как было показано на экспериментальных моделях, обладает противовоспалительным действием и уменьшает тяжесть ЭАЭ [1, 24].

Таким образом, нейропротективные эффекты иммунных клеток, которые, по меньшей мере, частично могут быть опосредованы за счет продукции и секреции нейротрофических факторов, позволили сформулировать положение о нейропротективном аутоиммунитете, что служит основой для обсуждения новых терапевтических стратегий [8, 16, 17].

Другой возможный ключевой фактор восстановления функции ЦНС - нейропластичность, которая активируется в ответ на острое повреждение (это было подтверждено при использовании метода функциональной МРТ (фМРТ).

Изменения, наблюдаемые в мозге непосредственно после острого повреждения, включают снижение/выпадение функции пораженной зоны; диашиз или изменения работы зон, функционально связанных с пострадавшей зоной; изменения возбудимости гомологичных коллатеральных областей.

В последующем, параллельно с локальной реорганизацией поврежденной ткани, наблюдается реактивация прилегающих регионов для замещения поврежденных клеток и начинаются рекрутмент функционально взаимосвязанных сетей и формирование новых связей [5].

При РС корковая реорганизация наиболее изучена при использовании тестов на двигательные функции. Важно подчеркнуть, что изменения функциональной активации коры наблюдаются даже при отсутствии у пациентов двигательного дефицита.

В то же время сопоставление локализации зон корковой активации при различных фенотипах РС позволяет сформулировать гипотезу о динамических изменениях корковой активности по мере прогрессирования болезни от ремиттирующего течения к вторичному прогрессированию с вовлечением не только первичной и дополнительной моторных зон, но и более широкой активацией коры. При этом если на начальном этапе более типичным являются рекрутмент и увеличение размеров зон, обычно участвующих в двигательной функции, то на более поздних этапах чаще наблюдаются билатеральная активация и вовлечение областей, в норме активирующихся при выполнении новых или комплексных задач [33]. Усиление активации большой сети корковых и подкорковых зон, ассоциированных с движением, отмечено и в мультицентровом функциональном исследовании РС при использовании двигательного задания для руки при отсутствии в ней клинически значимых нарушений [44].

Кроме этого, при РС при выполнении простого задания помимо изменения локализации зон корковой активации модифицируются и связи между ними: наблюдается как усиление, так и уменьшение взаимосвязанности активации сенсомоторных сетей, при этом усиление этих взаимосвязей рассмат­ривается в качестве компенсаторного механизма [34].

Проведенные исследования свидетельствуют о корреляции между функциональной корковой реорганизацией и степенью повреждения ЦНС [5, 13]. При этом имеет значение не только очаговое демиелинизирующее поражение, но и патология внешне неизмененного белого вещества, а также гибель аксонов, что особенно актуально при вторичном прогрессировании. Необходимо также учитывать и изменения в спинном мозге, которые, вероятно, могут как индуцировать корковые изменения, так и ограничивать адаптивные возможности.

Другим общепризнанным компенсаторным феноменом при РС является изменение характера проведения импульса за счет перераспределения вольтаж-зависимых Na+-каналов вдоль демиелинизированного волокна, ремоделирования аксолеммы [12, 14, 43]. Так, в экспериментальных исследованиях в демиелинизированных сегментах была показана смена сальтаторного характера проведения на постоянное, характерное для немиелинизированных волокон, или микросальтаторное, что обеспечивается образованием вдоль демиелинизированной аксолеммы каждые 100-400 мкм (в среднем 255 мкм) фокусов Na+-каналов, подобных перехватам Ранвье и названных phi-узелками [10, 14, 37-39]. При этом предполагается, что повышение плотности Na+-каналов в мембране демиелинизированных волокон может быть обусловлено включением новых Na+-каналов, в качестве источника которых рассматриваются как тело нейрона, так и глиальные клетки [15, 25]. Обсуждается также возможность секреции астроцитами экстрацеллюлярных молекул, которые участвуют в образовании Na+-каналов в местах агрегации [42], что может облегчать контакты отростков астроцитов с участками аксональной мембраны в области перехватов Ранвье с высокой плотностью натриевых каналов. Возможно также, что даже небольшая плотность натриевых каналов обеспечивает проведение потенциала действия по аксонам малого диаметра [41], т.е. несмотря на то что плотность натриевых каналов в интернодальной зоне значительно меньше, чем в области перехватов Ранвье, этого может быть достаточно для восстановления проведения импульса в условиях уменьшения диаметра аксона, развивающегося вторично на фоне повреждения миелиновой оболочки.

При изучении различных изоформ натриевых каналов показано увеличение экспрессии Nav1.2 и Nav1.6 вдоль демиелинизированных аксонов ЦНС [6]. Увеличение экспрессии Nav1.6, а также коэкс­прессия Nav1.6 и Na+-Ca2+-переносчика сопровождаются постоянным поступлением ионов Na+ в аксон через неинактивированные Nav1.6-каналы, что превышает возможности АТФ-зависимой Na+/K+-АТФазы по удалению натрия (на фоне сниженного ее количества) и активирует работу Na+-Ca2+-переносчика в обратном режиме с удалением Na+ и импортированием повреждающего уровня Ca2+ внутрь аксона. Увеличение внутриклеточного кальция активирует различные патологические каскады, что приводит к аксональной дегенерации [43].

Противоположное значение имеет перераспределение Nav1.2-каналов: интенсивное их распространение вдоль демиелинизированных, но неповрежденных аксонов при ЭАЭ и в активных очагах РС, аналогичное диффузному паттерну их расположения вдоль немиелинизированных аксонов ЦНС, позволяет предположить их участие в поддержании проведения потенциала действия [43]. Данная изоформа натриевых каналов характеризуется меньшей инактивацией при умеренной деполяризации и меньшей возможностью открываться и проводить потенциал действия на высокой частоте импульса по сравнению с Nav1.6-каналами [35]. Это предполагает, что Nav1.2-каналы могут поддерживать проведение вдоль демиелинизированных аксонов даже при деполяризации, которая наблюдается в волокнах в результате повреждения, но проведение в этих аксонах ограничено низкочастотными импульсами. Так как Nav1.2-каналы вызывают меньший по сравнению с Nav1.6 постоянный ток ионов натрия, можно предположить, что экспрессия Nav1.2-каналов демиелинизированными аксонами является фактором, способствующим их выживанию [43]. Другим защитным механизмом может являться неспособность демиелинизированных аксонов проводить импульсные последовательности очень высокой частоты, а также передавать среднечастотные серии импульсов в течение длительного времени, что также предотвращает чрезмерное поступление натрия в аксон [39].

Еще одним восстановительным механизмом при РС является ремиелинизация, которая может наблюдаться в некоторых очагах [29], что, по экспериментальным данным, сопровождается восстановлением проведения в демиелинизированных аксонах как центральной, так и периферической нервной системы [11, 18, 36]. В качестве клеток, способствующих ремиелинизации, рассматриваются клетки - предшественники олигодендроцитов [32]. При этом выраженность ремиелинизации варьирует в разных случаях.

Следует, однако, отметить, что ремиелинизация при РС наблюдается локально, характеризуясь образованием тонкого миелина с короткими интернодальными промежутками. Даже при развитии ремиелинизации при РС этот процесс может носить временный характер, поскольку в этих же очагах может вновь наблюдаться демиелинизация - характерный признак болезни [30]. Подобное повторяющееся демиелинизирующее поражение одной и той же зоны белого вещества ЦНС рассматривается как один из факторов, обусловливающих невозможность реализации ремиелинизации при РС.

В качестве других причин недостаточной ремиелинизации при РС рассматриваются: 1) количественное уменьшение клеток - предшественников олигодендроцитов, а также невозможность этих клеток дифференцироваться в миелинобразующие олигодендроциты; 2) неспособность данных клеток «отвечать» на демиелинизацию; 3) селективное истощение с течением времени миелинобразующих клеток вокруг зон демиелинизации; 4) угнетение ремиелинизации в результате дисбаланса между провоспалительными и про-ремиелинизирующими эффектами цитокинов; 5) ограничение эндогенной миграции клеток - предшественников олигодендроцитов к месту повреждения за счет реактивного астроглиоза; 6) острую и/или хроническую потерю аксонов [28].

Возможности участия нейрогенеза в процессах восстановления функций при РС дискутабельны. Базовые механизмы восстановления функций включают усиление арборизации дендритов (ветвления), спрутинг сохранившихся аксонов, синаптогенез, активацию и потенциацию функционально «немых» синаптических связей [5]. В хронических очагах РС описано повышение синаптической плотности клеток, фенотипически похожих на незрелые нейроны, что позволило авторам предполагать возможность нейрогенеза в субпопуляции подкорковых очагов демиелинизации [4], который может рассматриваться в качестве нейрональной компенсации. Возможность нейрогенеза в воспалительных очагах в спинном мозге показана и на модели ЭАЭ [7].

При РС обсуждаются и изменения функционировании синапса, синаптическая пластичность. По мнению ряда авторов, под влиянием увеличения экстрацеллюлярной концентрации глутамата в сером веществе могут инициироваться два варианта изменений в синапсе: долгосрочное потенцирование и долгосрочная депрессия, что может отражаться на синаптических взаимосвязях в поврежденной зоне [46].

Рассматривается и возможность регенерации поврежденных аксонов. По определению аксональная регенерация может включать следующее: 1) поврежденные аксоны формируют новые отростки непосредственно в месте пересечения; 2) распространяются за очаг для достижения денервированной зоны; 3) интегрируются в функциональные нейрональные схемы [47].

На экспериментальной модели РС показано ремоделирование аксонов на многих уровнях при наличии одного воспалительного очага на среднегрудном уровне спинного мозга: 1) вокруг очага отмечается регенеративный спрутинг локальных интернейронов; 2) выше очага аксоны кортико-спинального тракта образуют новые коллатерали с формированием обходных путей к поясничной области, в то время как ниже очага у сохранных аксонов тракта увеличивается ветвление терминалей; 3) в моторной коре наблюдается рекрутмент новых нейронов в корковый моторный пул [20].

Однако ограничивающим регенерацию препятствием является наличие в ЦНС угнетающих рост факторов. Так, было показано, что некоторые компоненты центрального миелина (миелин-ассоциированные белки) препятствуют росту аксонов [3, 47]. В частности, антитела против одного из них, Nogo-A, блокируют ингибиторную активность in vitro и способствуют аксональной регенерации in vivo. Nogo-А - трансмембранный протеин, экспрессирующийся преимущественно на поверхности олигодендроцитов и в некоторых субпопуляциях центральных нейронов. Два региона Nogo-A ответственны за ингибиторный эффект: один регион N-терминали и второй регион (66 аминокислот) С-терминали, названный Nogo-66. Последний связывается с Nogo-рецептором (NgR) (выявляется селективно только на нейронах и присутствует на всем аксоне), который также является рецептором для миелин-ассоциированного гликопротеина (MAG) и олигодендроцит-миелинового гликопротеина (OMgp) [40, 45]. В дальнейшем были идентифицированы и другие молекулы, обладающие свойством ограничивать рост нейритов. Эта группа центральных ростковых ингибиторов включает эфрины, семафорины, протеогликаны, белки миелина, в частности миелин-ассоциированный гликопротеин и олигодендроцит-миелиновый гликопротеин.

На экспериментальной модели было также показано, что после селективного пересечения волокон кортикоспинального тракта на среднегрудном уровне терапевтическое введение антител против ингибиторного протеина Nogo-A способствуют более быстрому и полному восстановлению двигательных функций [22]. Количественная оценка регенеративного спрутинга ростральнее места повреждения и регенерация волокон кортико-спинального тракта каудальнее места повреждения выявила значительное улучшение параметров в терапевтической группе по сравнению с контролем. При этом отдаленная регенерация поврежденных аксонов отмечена только после Nogo-нейтрализации [47].

Также после двустороннего пересечения кортико-спинального тракта в присутствии Nogo-A нейтрализующих антител было показано увеличение коллатералей руброспинального тракта, иннервирующих шейный отдел спинного мозга, что коррелировало с клиническим улучшением [31]. Приведенные данные демонстрируют, что параллельные, анатомически обособленные системы могут компенсировать, по меньшей мере частично, повреждение другой системы [47].

Согласно экспериментальным данным, деактивация Nogo-A способствует функциональному восстановлению при ЭАЭ [45]. В связи с этим блокада взаимодействия Nogo-A с соответствующим рецептором (NgR1), использование Nogo-A-нейтрализу­ю­щих антител рассматривается как возможная терапевтическая мишень при РС.

В заключение следует отметить, что понимание механизмов комплексной реорганизации ЦНС как при образовании острых очаговых изменений, так и при хронической вторичной аксональной дегенерации является фундаментальной основой для эффективного планирования индивидуальных реабилитационных стратегий. Учитывая неизбежное истощение возможностей восстановления, необходима разработка новых терапевтических подходов, основанных на поддержке механизмов компенсации за счет использования нейропротективных агентов, а также современных нейрореабилитационных методик.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail