Гилениа (финголимод) является высокоэффективным препаратом нового поколения из группы средств, изменяющих течение рассеянного склероза (ПИТРС), он показан для лечения пациентов с агрессивным ремиттирующим течением заболевания. По данным 2-летнего исследования FREEDOMS [5], финголимод в дозе 0,5 мг снижает частоту клинических обострений рассеянного склероза (РС) на 54%. При приеме препарата у 70% пациентов отмечалась стабильная ремиссия в течение 2 лет (по сравнению с 45,6% в группе плацебо). По данным исследований FREEDOMS [5] и TRANSFORMS [8], у 30-37% пациентов препарат достоверно снижал риск прогрессирования инвалидизации и увеличивал время до наступления 3-месячного и 6-месячного периода подтвержденного прогрессирования нетрудоспособности (оцениваемого как повышение по сравнению с исходными показателями оценки по шкале EDSS). Средняя скорость развития атрофии головного мозга у пациентов, получавших финголимод, снижалась на 38% по сравнению с пациентами, получавшими плацебо.

Результаты магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга больных ремиттирующим РС на фоне лечения финголимодом подтверждают значительное снижение активности течения заболевания (интенсивности воспалительного процесса в ЦНС, размеров и количества очагов демиелинизации) [1, 3, 7, 9, 11]. Влияние финголимода в дозе 0,5 мг на течение ремиттирующего РС также сравнивали с влиянием препарата авонекс (интерферон бета-1а внутримышечно 1 раз в неделю), и было показано, что на фоне терапии финголимодом в дозе 0,5 мг годовая частота обострений снижается на 52% по сравнению с авонексом [1].

Механизм действия финголимода основан на его способности модулировать рецепторы сфинго­зин-1-фосфата (S1P-рецепторы лимфоцитов). Связывая S1P-рецепторы лимфоцитов, финголимода фосфат блокирует их способность покидать лимфатические узлы, что приводит к перераспределению лимфоцитов в организме. При этом препарат не обладает лимфоцитотоксичностью и не происходит уменьшения общего количества лимфоцитов в организме больного. Перераспределение лимфоцитов в организме приводит к снижению лимфоцитарной инфильтрации ЦНС, уменьшению выраженности воспаления и степени повреждения нервной ткани [3, 7, 9-11].

В течение 4-6 ч после однократного приема препарата в дозе 0,5 мг число лимфоцитов в крови снижается приблизительно до 75% от исходного значения. При длительном ежедневном применении препарата число лимфоцитов продолжает снижаться в течение 2 нед, достигая минимального показателя 500 клеток/мкл или приблизительно 30% от исходного уровня. Однако примерно 15-20% Т-лимфоцитов, являющихся эффекторными клетками памяти и играющими важную роль в периферическом иммунном контроле, не проходят через лимфоидные органы и поэтому не подвержены воздействию финголимода, результатом чего является сохранность противоинфекционного иммунитета на фоне терапии. После прекращения приема препарата в течение нескольких дней отмечается повышение в крови количества лимфоцитов, причем нормализация количества лимфоцитов в периферической крови происходит через 1-2 мес после прекращения лечения. Постоянный прием финголимода приводит к небольшому снижению количества нейтрофилов - приблизительно до 80% от исходного показателя, в то время как моноциты не подвержены воздействию финголимода [4, 7, 9-11].

В мире терапию препаратом гилениа на настоящее время получают около 36 000 пациентов [6]. Показания и противопоказания к назначению препарата достаточно подробно изложены в регламентирующих документах, однако, учитывая небольшой пока опыт использования гилениа в России, уточнение критериев безопасности является актуальным. Это, в частности, касается имеющейся у пациентов симптомной или клинически не проявляющейся патологии сердца. Безопасность терапии у пациентов с патологической брадикардией, обусловленной атриовентрикулярной блокадой II-III степени, синдромом слабости синусового узла, при одновременном применении β-адреноблокаторов достаточно не изучена, поэтому вопрос о соотношении пользы и риска от лечения финголимодом нуждается в исследовании [2, 4, 9, 10]. Очевидно, ответы на такие вопросы смогут дать лишь регистры пациентов, получающих гилениа.

Цель настоящей работы - уточнение влияния препарата гилениа на состояние больных ремиттирующей формой РС по данным клинического наблюдения и лабораторных исследований в течение 1 года.

В Московском областном центре рассеянного склероза наблюдали 11 пациентов, 10 женщин и 1 мужчину, получавших терапию препаратом гилениа.

Средний возраст пациентов был 26,1±1,4 года, длительность течения заболевания до начала терапии - от 2 до 10 лет, причем число обострений за 2 последних года до начала лечения финголимодом составило от 2 до 7 экзацербаций. У 7 пациентов диагностирован активный РС с частыми экзацербациями (5 и более обострений за последние 2 года).

У всех включенных в исследование больных была ремиттирующая форма РС, при этом 2 пациента до начала терапии гилениа получали интерфероны-бета-1a, 2 - интерфероны-бета-1b. Средний уровень EDSS до начала терапии гилениа составлял 2,5 балла.

Гилениа назначался в дозе 1 капсула (0,5 мг) внутрь 1 раз в сутки вне зависимости от времени приема пищи. Длительность наблюдения составила от 6 мес до 1,5 года.

Всем больным до начала терапии было проведено исследование герпетического статуса: проверяли отсутствие в крови антител класса IgM к вирусам герпеса I, II и VI типа, вируса Эпштейна-Барр (герпесвирус IV типа), цитомегаловируса (герпесвирус V типа), Varicella zoster. Обязательным условием для включения было указание в анамнезе на перенесенную ветряную оспу и наличие в крови антител класса IgG к вирусу Varicella zoster.

Поскольку начало терапии может сопровож­даться снижением частоты сердечных сокращений (ЧСС), нарушением АV-проводимости, повышением АД, первая доза давалась под контролем холтеровского мониторирования ЭКГ (ХМ) и суточного мониторирования АД (СМАД). Учитывали также, что в ходе лечения препаратом может повыситься риск возникновения инфекций, возможно развитие макулярного отека, повышение активности печеночных ферментов, поэтому больных обследовали в центре каждые 3 мес. Анализировали динамику показателей EDSS, показатели крови, изучали картину глазного дна: проводилась оптическая когерентная томография в динамике. Спустя 6 мес от начала лечения все пациенты обследовались также с применением МРТ с контрастированием. Также было проведено исследование цитокинов в динамике до начала терапии и в процессе лечения через 3 и 6 мес.

При измерении до и после приема первой дозы препарата ЧСС и АД в течение первых 6 ч (рис. 1) была отмечена тенденция к небольшому снижению этих показателей, однако они статистически не отличались от референтных.

При проведении ХМ до начала терапии ни у одного из пациентов не выявлено нарушений. В процессе ХМ после приема первой дозы отмечены некоторые изменения ЭКГ, которые регрессировали ко времени окончания наблюдения и были расценены как клинически незначимые. Так, у 2 пациенток были отмечены преходящие изменения зубца Р и интервала PQ, у 1 - отдельные желудочковые экстрасистолы. У 1 пациентки отмечено увеличение числа суправентрикулярных экстрасистол (максимально - через 4-8 ч после приема первой дозы) и эпизод наджелудочковой тахикардии (рис. 2).

При проведении СМАД также не было выявлено клинически значимых изменений. Лишь у 1 пациентки был отмечен кратковременный эпизод гипотензии, не вызвавший изменения самочувствия (рис. 3).

В ходе всего исследования у 9 человек наблюдалось стойкое снижение количества лимфоцитов в периферической крови в интервале от 26 до 71% от исходных показателей. У 2 пациентов отмечалось транзиторное повышение уровня АЛТ и АСТ в 2-2,8 раза, при этом критерий отмены препарата (5-кратное превышение верхней границы нормы) достигнут не был.

При исследовании глазного дна как в дебюте терапии, так и спустя 3 и 6 мес не наблюдалось макулярного отека ни у одного из наблюдаемых.

У 2 из 11 пациентов за время наблюдения зарегистрированы обострения: у больной Т. - 1 обострение через 9 мес от начала терапии (до лечения частота обострений составляла 1 раз в 4 мес), у больной М. - 3 обострения, подтвержденные данными МРТ. Последнее наблюдение мы приводим более подробно.

Больная М., 25 лет. Дебют заболевания в 23 года (май 2010 г.) - полисимптомный, выявлялись левосторонняя гемигипестезия, двоение в глазах, атаксия. На МРТ головного мозга от 23.06.10 (без контрастирования) была выявлена картина выраженного демиелинизирующего процесса. МРТ шейного отдела позвоночника и спинного мозга от 08.07.10 - интрамедуллярные очаги на уровне С2-С3, С5-С6 позвонков с нечеткими контурами, максимальным продольным размером до 1,4 см.

Через 5 мес (ноябрь 2010 г.) возник монопарез мышц левой руки. В январе 2011 г. - ретробульбарный неврит слева. В феврале 2011 г. - гемигипестезия слева. На МРТ головного мозга с контрастированием (омнискан) от 15.02.11 - множественные очаги демиелинизации, в левой полусфере мозжечка и левой теменной доле 2 очага, накапливающих контрастное вещество. Во время экзацербаций пациентка каждый раз получала пульс-терапию метилпреднизолоном, по 5000 мг на курс с положительным эффектом. В связи с активным течением РС было принято решение о назначении терапии препаратом гилениа.

Прием первой дозы препарата - 18.05.11, клинически значимых осложнений по данным ХМ и СМАД не выявлено. ХМ - базовый ритм синусовый. ЧСС на протяжении суток - 42-114 в минуту, в среднем - 57 в минуту (в дневное время - 63 в минуту, в ночное - 46 в минуту). Зарегистрированы редкие одиночные и парные суправентрикулярные парасистолы, всего 7 за сутки. По данным СМАД зарегистрирован эпизод артериальной гипотензии в ночное время с показателями АД 103/46 мм рт.ст. при ЧСС 47 в минуту. Прием первой дозы перенесла удовлетворительно. Базовые показатели клинического анализа крови: лейкоциты 8800/мкл, лимфоциты 28,1%. Биохимический анализ крови без патологии.

Через 3 мес (16.08.11) - самочувствие удовлетворительное, пропусков приема препарата не было. В клиническом анализе крови - лейкоциты 3800/мкл, лимфоциты 21%. Биохимический анализ крови без патологии.

В сентябре 2011 г. развилось 5-е обострение заболевания со слабостью в правой ноге, нарушением речи. На МРТ головного мозга с усилением магневистом от 01.11.11 - множественные очаги демиелинизации и очаг диффузного накопления контраста в левой теменной доле. Проведен курс метилпреднизолона в дозе 1000 мг в сутки, внутривенно капельно в течение 5 дней с положительным эффектом.

Через 6 мес от начала терапии (15.11.11) - самочувствие удовлетворительное, пропусков приема препарата не было. В клиническом анализе крови - лейкоциты 5300/мкл, лимфоциты 20%. Биохимический анализ крови без патологии.

В январе 2012 г. - 6-е обострение в виде гемигипестезии справа. Пропусков приема препарата не было. В клиническом анализе крови - лейкоциты 6520/мкл, лимфоциты 21%. Биохимический анализ крови без патологии. Проведен курс метилпреднизолона в дозе 1000 мг в сутки внутривенно капельно в течение 5 дней с положительным эффектом.

Через 9 мес от начала терапии (16.02.12) - самочувствие удовлетворительное, сохраняется легкая гемигипестезия справа. Пропусков приема препарата не было. В клиническом анализе крови - лейкоциты 4300/мкл, лимфоциты 13%. Биохимический анализ крови без патологии.

В марте 2012 г. - 7-е обострение в виде гемигипестезии слева. На МРТ головного мозга с усилением магневистом от 09.03.12 - множественные очаги демиелинизации и очаги диффузного накопления контраста в левой лобной и теменной долях. Проведен курс метилпреднизолона в дозе 1000 мг в сутки, внутривенно капельно в течение 5 дней с положительным эффектом. Учитывая наличие 3 обострений на фоне приема препарата гилениа, терапия признана неэффективной и больная переведена на лечение интерфероном-бета-1b (рис. 4).

Отметим, что, несмотря на повторяющиеся об­острения, оценка по EDSS у пациентки М. не возросла и не зарегистрирован переход во вторично-прогредиентное течение.

У остальных пациентов на МРТ через 6 и 12 мес от начала приема препарата обострений не зарегистрировано, при этом показатель EDSS сохранялся на исходном уровне, в клинических анализах крови отмечалось адекватное снижение уровня лейкоцитов и лимфоцитов. При контрольных МРТ очагов накопления контраста не зарегистрировано.

Таким образом, при наблюдении пациентов, получавших терапию препаратом гилениа, отсутствие обострений зарегистрировано у 82% больных. В ходе наблюдения были подтверждены безопасность, хорошая переносимость и высокая эффективность препарата гилениа. Выявленные побочные эффекты не являлись клинически значимыми.

Однако необходимо отметить следующее: все наблюдаемые нами пациенты были лицами молодого возраста, не имевшими никаких заболеваний кардиологического профиля. Тем не менее клинически незначимые изменения сердечно-сосудистой деятельности в виде преходящих нарушений проводимости, эпизодов суправентрикулярных и желудочковых экстрасистол, артериальной гипотензии были зарегистрированы у большинства из них.

Полученные данные подчеркивают необходимость внимательного подхода к отбору пациентов для терапии препаратом гилениа. Нам кажется целесообразным проведение первого приема препарата под контролем ХМ и СМАД в стационарных условиях, а также исключение лиц, имеющих исходные нарушения функции синусового узла и проводящей системы сердца. В то же время снижение количества лимфоцитов в периферической крови до 50% от исходного, очевидно, не является клинически значимым и может служить дополнительным критерием приверженности пациента к лечению.

Вместе с тем важно помнить, что на сегодняшний день гилениа является единственным пероральным препаратом из группы ПИТРС. Удобная форма выпуска, хорошая переносимость и значительная эффективность обусловливают высокую приверженность пациентов к терапии.