В настоящее время рассеянный склероз (РС) представляет одну из наиболее частых неврологических причин инвалидизации лиц молодого трудоспособного возраста. Длительное время РС считался практически некурабельным заболеванием, неизменно приводящим к глубокой инвалидизации пациента. В последние два десятилетия ситуация изменилась, что связано с разработкой и внедрением в широкую клиническую практику средств патогенетической терапии - интерферонов бета и глатирамера ацетата. Такие препараты не излечивают заболевание, но позволяют изменить его течение на более благоприятное, что проявляется снижением частоты обострений и замедлением нарастания неврологического дефицита (отсюда общее название лекарственных средств этой группы - препараты, изменяющие течение РС - ПИТРС). До последнего времени интерфероны бета и глатирамера ацетат по-прежнему остаются препаратами первого выбора, эффективность и безопасность которых доказаны в крупных мультицентровых клинических испытаниях и подтверждены результатами длительного постмаркетингового наблюдения [3].

В большинстве регионов России ПИТРС стали широкодоступными в 2007 г., благодаря реализации Федеральной целевой программы «7 высокозатратных нозологий». До 2010 г. спектр закупаемых по данной программе интерферонов бета был представлен исключительно оригинальными (инновационными) препаратами - бетафероном (интерферон бета-1b, производитель «Байер Шеринг Фарма АГ», Германия), ребифом-22 и ребифом-44 (интерфероны бета-1а для подкожного введения, производитель «Мерк Сероно С.п.А.», Италия) и авонексом (интерферон бета-1а для внутримышечного введения, производитель «Биоген Айдек Лимитед», США). Истечение срока патентной защиты на интерфероны бета привело к появлению на рынке их аналогов, произведенных отечественными и зарубежными компаниями. В 2010-2012 гг. в рамках указанной выше программы начали поставляться биоаналоги - ронбетал (интерферон бета-1b, производитель ЗАО «БИОКАД», Россия), инфибета (интерферон бета-1b, производитель ЗАО «ГЕНЕРИУМ», Россия), генфаксон-22 и генфаксон-44 (интерфероны бета-1а для подкожного введения, производитель «Лаборатория Тютор САСИФИА», Аргентина), синновекс (интерферон бета-1а для внутримышечного введения, производитель «СиннаГен Ко», Иран). В настоящее время в большинстве регионов России они практически полностью заменили оригинальные препараты.

Процесс перехода с оригинальных интерферонов бета на их аналоги сопровождается возникновением ряда проблем, связанных с вопросами эффективности, переносимости и удобства применения.

В настоящей статье указанные вопросы рассматриваются в свете данных литературы и собственных наблюдений авторов. Последние касаются применения ронбетала, который стал одним из первых биоаналогов интерферона бета^[1].

Несмотря на то что на страницах медицинской и фармацевтической печати в течение последних 10 лет не прекращается активная дискуссия, связанная с адекватностью аналогов биологических препаратов, применяемых для лечения разных заболеваний [6, 7, 14, 15, 18, 20, 23, 24], многие вопросы остаются нерешенными. Поэтому особое внимание в обзоре уделяется методикам создания, внедрения в медицинскую практику, изучению сопоставимости оригинального и воспроизведенного биологических средств.

В широком смысле слова биологическим препаратом обозначают любые лекарственные средства, получаемые (в том числе биотехнологическим путем) из живых организмов (клеток или тканей человека, животных или микроорганизмов). Примерами биологических препаратов являются вакцины, препараты крови, гормоны человека или животных и др. В контексте данной статьи под биологическим препаратом (биопрепаратом, биофармацевтическим средством) подразумевается более узкий круг соединений, а именно «лекарственные средства, содержащие в качестве активной субстанции белки, полученные с помощью биотехнологий»^[2].

Биологические препараты представляют собой белки, по структуре и функциям идентичные или близкие к эндогенным человеческим цитокинам, гормонам, антителам, ферментам; производят их, как правило, биотехнологическим путем с использованием генетически модифицированных клеточных (про- или эукариотических) культур.

Биотехнологический процесс получения биологических препаратов включает выделение или синтез интересующего гена de novo; его перенос в выбранные клетки с созданием штамма-продуцента; стимуляцию роста и/или пролиферации клеток, содержащих встроенный ген; индукцию экспрессии данного гена, т.е. синтез целевого белкового продукта; его выделение, очистку и стабилизацию; приготовление лекарственных форм биологического препарата [17, 20].

Первые рекомбинантные белковые препараты (инсулины, эритропоэтины) появились в 80-х годах, в настоящее время количество биологических препаратов исчисляется десятками (табл. 1), еще большее количество находится на разных стадиях разработки.

В то же время существует немаловажный аспект рассматриваемой проблемы, накладывающий известные ограничения. Речь идет о высокой стоимости биологических препаратов. В среднем стоимость одного дня лечения биологическими препаратами в 22 раза выше, чем при применении обычных (полученных химическим путем) лекарственных средств. Общие продажи биологических препаратов в 2009 г. достигли 93 млрд долларов США и продолжают увеличиваться более чем на 10% ежегодно. Высокая стоимость биологических препаратов составляет тяжкое бремя для системы здравоохранения и ограничивает их доступность пациентам во многих странах [16, 20].

Исторически сложилось, что по истечении времени патентной защиты на инновационное лекарственное средство на рынок выводятся его аналоги, произведенные другими компаниями - так называемые воспроизведенные лекарственные средства (генерические препараты, дженерики). Поскольку свойства оригинального лекарственного средства на этом этапе хорошо изучены, то регистрация воспроизведенных лекарственных средств производится на основании данных физико-химических исследований и данных о процессе производства без проведения клинических исследований эффективности и безопасности. Только в случае применения препарата per os необходимо проведение клинического исследования биоэквивалентности в сравнении с оригинальным препаратом. Обычные (не биологические) лекарственные препараты обладают малой молекулярной массой (в среднем от 160 до 800 Да); в большинстве случаев их получают путем химического синтеза. Процесс производства относительно просто контролируется и позволяет получить продукт со стабильными характеристиками качества, определяемыми стандартными аналитическими методами. Таким образом, сравнительно легко можно получить генерический препарат химической природы, который будет копией инновационного [23]. Истечение срока патентной защиты на биологические препараты первого поколения (начало 2000-х годов) создает принципиально иную ситуацию, поскольку технология синтеза оригинального препарата является закрытой интеллектуальной собственностью производителя и, как правило, недоступна другим фармацевтическим компаниям. Речь идет о том, что разработка аналога биологического препарата является гораздо более сложной задачей в сравнении с разработкой воспроизведенного препарата химической природы (дженерика) в силу гораздо большей сложности молекулы и невозможности в точности воспроизвести технологию производства оригинального препарата.

Так, эффективность биологических препаратов может падать в случае нарушения пространственной организации макромолекулы или образования агрегатов; безопасность может меняться в случае наличия технологических примесей; препарат может обладать иной стабильностью и т.д. Таким образом, подход, применяемый к регистрации химических генерических препаратов оказался недостаточным, а первоначально предложенный термин «биодженерик» (биогенерический препарат) является неприемлемым для обозначения этого класса лекарственных средств. Вместо этого рекомендовано использовать термины «биоаналог», или «воспроизведенный биологический препарат» (biosimilar, similar biotherapeutic product, subsequent entry biologic, follow-on biologic product), подчеркивающие, что он является сходным (аналогичным), но не идентичным оригинальному биологическому препарату [6, 14, 22, 24].

Признание того факта, что биоаналоги не могут рассматриваться как генерические препараты, имеет ряд важных в практическом плане последствий.

В первую очередь возникает вопрос о методологии регистрации биоаналогов.

Регистрация обычных (полученных химическим путем) генерических препаратов в большинстве случаев производится по упрощенной схеме и подразумевает предоставление данных, подтверждающих, что дженерик содержит ту же активную субстанцию, что и оригинальный препарат, аналогичен ему по дозе, пути введения и биодоступности (последнее подразумевает проведение сравнительного исследования фармакокинетических параметров генерического и оригинального препаратов на небольшой группе здоровых добровольцев или пациентов с целевой патологией) [20]. Применительно к биоаналогам такой подход представляется недостаточным. Так, EMEA констатирует, что вследствие сложности препаратов, полученных с использованием биотехнологий, подход к ним, как к генерическим препаратам, с научной точки зрения не представляется приемлемым. Аналогичной точки зрения придерживается и Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) [25]. Очевидно, что необходима разработка системы нормативов, регулирующих эти аспекты.

В настоящее время процесс регулирования обращения биоаналогов не является завершенным, многие аспекты остаются спорными и неразработанными.

Наибольший опыт в отношении регулирования обращения биоаналогов накоплен в Евросоюзе. Европейское медицинское агентство (EMЕA) разработало и опубликовало ряд нормативных документов, касающихся использования биоаналогов [8-11]: общих вопросов терминологии и регистрации биоаналогов, рекомендаций по проведению сравнительных физико-химических исследований качества, а также сравнительных доклинических и клинических исследований для эритропоэтинов, гранулоцитарных колониестимулирующих факторов, низкомолекулярных гепаринов, инсулинов, препаратов соматотропного гормона. Разработаны и находятся на согласовании рекомендации по изучению биоаналогов интерферонов бета и альфа, моноклональных антител. Разработанная EMЕA процедура регистрации биоаналогов существенно сложнее таковой для генерических препаратов. В то же время она упрощена относительно процедуры регистрации нового биопрепарата. Так, при регистрации биоаналога вместо исследований, доказывающих безопасность и эффективность нового препарата как такового, предусмотрена совокупность последовательных процедур, которые призваны подтвердить, что новый биологический препарат сопоставим (аналогичен) референтному - так называемые «исследования сопоставимости» (comparability studies). В качестве референтного препарата рассматривается инновационный биологический препарат, уже зарегистрированный в Евросоюзе, с аналогичной активной субстанцией. Лекарственная форма и путь введения исследуемого и референтного продуктов должны быть одинаковыми. Сопоставимость должна быть продемонстрирована в отношении качества, эффективности и безопасности (см. схему) [21].

Сопоставление качества проводится в отношении субстанции, входящей в состав препарата. Цель данного этапа заключается в демонстрации «аналогичности» (т.е. максимальной схожести) структуры молекулы биоаналога; также оценивается потенциальное влияние выявленных отличий на биологическую активность, безопасность и иммуногенность биоаналога. Используется набор аналитических методов, направленных на определение физико-химических, биологических характеристик, степени очистки воспроизведенного биологического медицинского продукта и др.

Для сопоставления эффективности и безопасности биоаналога предусмотрен ряд доклинических и клинических сравнительных исследований.

Доклинический этап включает сравнительную оценку биологической активности in vitro (клеточные культуры), фармакодинамических и токсикологических параметров (исследование токсичности многократных доз) in vivo. Более широкие токсикологические испытания, как правило, не требуются.

Клинический этап включает одно или несколько из следующих сравнительных исследований: оценка фармакокинетики и изучение фармакодинамики (с использованием клинически значимого маркера); клиническое исследование эффективности и безопасности, предпочтительно двойное слепое с двумя (референтный и исследуемый препарат) или тремя (референтный, исследуемый препарат и плацебо) параллельными группами; исследование иммуногенности.

Если исследуемый препарат по всем показателям оказался сопоставим с референтным биологическим препаратом, то он может быть признан его биоаналогом и разрешен к применению. При этом рекомендации EMЕA предполагают возможность одобрения препарата и без сравнительных исследований эффективности в случае демонстрации эквивалентности в исследованиях фармакокинетики и фармакодинамики с использованием клинически валидированного маркера. В любом случае, с учетом ограниченности данных, полученных при дорегистрационных исследованиях, продолжительность которых обычно не превышает 12 мес, производитель биоаналога должен представить план долгосрочного постмаркетингового наблюдения за безопасностью (включая иммуногенность).

Часто в процессе клинических исследований или после вывода оригинального препарата на рынок возникает потребность изменения технологического процесса производства лекарственного средства. Это может осуществляться с целью улучшения технологического процесса, стабильности или переносимости препарата или изменения потребительских свойств. При внесении производителем оригинального препарата изменений в процесс производства фактически речь также идет о создании биоаналога, не являющегося точной копией исходного продукта. Подходы к доказательству идентичности свойств биологического препарата до и после внесения изменений в производственный процесс подробно описаны в рекомендациях зарубежных регуляторов (ICH Q5E); как правило, они не включают проведение клинических исследований. Так, в 1996 г. FDA (Food and Drug Administration, Федеральная администрация по пищевым продуктам и лекарственным средствам США) приняла решение о регистрации препарата авонекс (интерферон бета-1a), хотя препарат, производившийся на момент регистрации, и препарат, применявшийся в клинических испытаниях, были получены с использованием различных штаммов-продуцентов. Основанием для этого стала демонстрация компанией полной идентичности физико-химических характеристик белковых молекул и их биологической активности in vitro без проведения клинических исследований. Состав препарата бетаферон был изменен после выхода на рынок: глюкоза была заменена на маннитол, что сделало возможным хранить препарат при температуре не выше 25 °С в течение 2 лет. Было проведено сравнительное исследование предшествующего состава, содержащего глюкозу, и нового, содержащего маннитол, в целях изучения общей переносимости и реакций в месте введения без изучения эффективности [5]. Исследование показало отсутствие различий в переносимости исследуемых составов.

Состав препарата ребиф (интерферон бета-1а) был также изменен после выхода препарата на рынок [13]. Из буферного состава препарата были удалены белковые компоненты человеческой плазмы крови (альбумин) и фетальной бычьей сыворотки.

В открытом двухгодичном несравнительном (сравнение производилось с данными предшествующих клинических исследований EVIDENCE и REGARD) исследовании безопасности и иммуногенности ребифа было выявлено, что новая формула препарата уменьшает частоту реакций в месте введения с 85,8 и 41,2% (по данным исследований EVIDENCE и REGARD соответственно) до 30,8% [14]. Иммуногенность препарата также снизилась. В группе терапии новым ребифом частота выработки нейтрализующих антител (по крайней мере, однократно в течение исследования) составила 18,9% против 27,1 и 33,7% в предшествующих исследованиях. Однако частота гриппоподобного синдрома имела значительно большее значение, составив 71,5% против 49,0 и 36,0%.

Таким образом, идентичность свойств биоаналога и оригинального препарата доказывается путем проведения сравнительных исследований физико-химических и биологических свойств. Использование современных аналитических методик позволяет делать достоверные выводы о наличии или отсутствии различий в структуре белковой молекулы, которые потенциально могут оказать влияние на безопасность и эффективность биоаналога. Подходы к доказательству идентичности свойств субстанций биологического происхождения описаны в действующих международных рекомендациях ICH (Q5E) и EMЕA (CPMP/ICH/5721/03, EMEA/CHMP/BWP/ 49348/2005).

Применение современных методов анализа физико-химических свойств белковых молекул, а также проведение комплекса последовательных сравнительных исследований (первоначально на чувствительных к биологическому действию лабораторных животных и лишь при условии получения положительных результатов - у целевой группы пациентов) позволяют получить убедительные доказательства отсутствия различий биологических свойств оригинального и воспроизведенного биологических препаратов, которые могут сказаться на безопасности и эффективности воспроизведенного препарата.

В 2011 г. EMЕA опубликовало проект руководства исследования биоаналогов интерферона бета [12]. В руководстве указывается, что для регистрации биоаналога интерферона бета должны быть представлены данные, подтверждающие, что качество, эффективность и безопасность нового препарата сопоставимы с таковыми у референтного препарата, зарегистрированного в Евросоюзе. Доказательства качества нового препарата должны соответствовать общим требованиям для биоаналогов. Сопоставимые с референтным препаратом эффективность и безопасность биоаналога должны быть подтверждены результатами доклинических и клинических исследований. Из доклинических исследований предусматривается сравнение фармакологических и токсикологических свойств нового препарата с референтным с помощью стандартизированных и валидированных биологических методик in vitro (изучение связывания c рецепторами, антивирусный эффект на культуре клеток и т.п.). В случае сомнительных результатов анализа качества или биологических тестов in vitro могут быть затребованы результаты дополнительных фармакологических или токсикологических исследований in vivo. Результаты клинических исследований должны подтверждать, что новый препарат обладает аналогичными референтному фармакокинетикой, фармакодинамикой, клинической эффективностью и безопасностью. В исследовании фармакокинетики (на здоровых добровольцах) предусматривается определение AUC, Cmax, а также T1/2 референтного и исследуемого препаратов после однократного или повторного введения. При исследовании фармакодинамики в качестве биологических маркеров рекомендовано использовать активность 2,5-олиго-аденилат-синтетазы, концентрацию неоптерина, бета 2-микроглобулина, интерлейкина-10, родственного фактору некроза опухолей апоптоз-индуцирующего лиганда или протеина А резистентности к миксовирусу. Клиническую эффективность рекомендовано определять в рандомизированных (желательно двойных слепых) клинических исследованиях с двумя или тремя параллельными группами. В качестве исследуемой популяции рекомендуют пациентов с ремиттирующим РС с достаточно высокой активностью заболевания, объем выборки и продолжительность исследования должны быть достаточны для подтверждения аналогичного влияния препарата на конечную точку исследования. В качестве последней рекомендуют использовать частоту обострений, либо количество новых очагов на МРТ. В ходе сравнительного исследования эффективности обычно удается получить достаточно данных для решения вопроса о безопасности препарата. Нежелательные явления особого интереса включают гриппоподобные симптомы, местные реакции и отклонения в результатах лабораторных анализов (цитопении, нарушения функциональных проб печени). Рекомендовано сравнительное изучение частоты появления и титра связывающих и нейтрализующих антител в течение достаточно длительного времени лечения (не менее 12 мес), которое, впрочем, рекомендуют проводить и в дальнейшем, наряду с постмаркетинговым изучением частоты и профиля нежелательных явлений.

В других регионах мира нормативные основы регулирования обращения биоаналогов разработаны в меньшей степени. В 2010 г. конгресс США ратифицировал акт по защите пациентов и доступной медицинской помощи, который касается и биоаналогов. На основе указанного акта FDA (Federal Drug Administration) недавно подготовила проекты нормативных документов по процессу регистрации биоаналогов, которые в настоящее время широко обсуждаются [7, 14, 19, 21]. В соответствии с представленными формулировками, биоаналогичность считается доказанной, когда новый биологический продукт обладает высокой степенью схожести с референтным продуктом, несмотря на мелкие различия, касающиеся клинически неактивных компонентов, и отсутствуют клинически значимые различия между биологическим аналогом и референтным препаратом в отношении качества, степени чистоты и эффективности. Набор процедур для демонстрации биоаналогичности в целом соответствует таковым, принятым EMЕA, однако существуют и различия.

На территории РФ в соответствии с Федеральным Законом №61 от 12 апреля 2010 г. «Об обращении лекарственных средств» для регистрации биоаналогов (в законе отсутствует определение «биоаналог», введено более широкое понятие «воспроизведенное лекарственное средство») также необходимо проведение сравнительного клинического исследования биоэквивалентности. До вступления данного закона в силу проведения клинических исследований не требовалось.

В апреле 2010 г. Комитет экспертов ВОЗ по биологической стандартизации опубликовал Руководство по оценке аналогов биотерапевтических препаратов [25]. Как и EMЕA, ВОЗ констатирует, что принятая в отношении генерических препаратов процедура регистрации малоприменима в случае биоаналогов. Руководство предлагает ступенчатый подход к лицензированию воспроизведенных биологических препаратов, предусматривающий демонстрацию сопоставимости по качеству, доклиническим и клиническим параметрам в сравнении с адекватным референтным биотерапевтическим продуктом. В качестве последнего рассматривается инновационный биологический препарат, содержащий аналогичную активную субстанцию и имеющий такую же дозу и путь введения, и зарегистрированный на основании полного регистрационного досье. В плане набора исследований для оценки качества, доклинической и клинической эффективности и безопасности рекомендации ВОЗ в целом близки к таковым ЕМЕА. Существующие различия касаются некоторых дополнительных параметров при оценке качества биопрепарата. Кроме того, при клиническом испытании сопоставимости допускается проведение клинических исследований упрощенного дизайна, подтверждающих, что препарат не эквивалентен, но не хуже референтного в плане влияния на определенный параметр - non-inferiority studies.

Руководство ВОЗ также касается ряда практически важных аспектов применения биоаналогов - возможности экстраполяции показаний, особенностей маркировки и назначения, постмаркетингового фармаконадзора и взаимозаменяемости.

Экстраполяция показаний (т.е. возможность назначения биоаналога пациентам с заболеваниями, при которых применяется оригинальный биологический препарат, когда сравнительная эффективность и безопасность аналога в ходе дорегистрационных исследований не изучалась) считается допустимой при соблюдении ряда условий - одинаковый механизм действия биологического препарата при рассматриваемых заболеваниях; использование при дорегистрационном исследовании адекватных клинических моделей, достаточно чувствительных для выявления тонких потенциальных различий между аналогом и референтным препаратом; отсутствие каких-либо нозологически-специфичных факторов, которые могут повлиять на профиль безопасности или иммуногенность и др.

ВОЗ подчеркивает, что в случае биоаналогов обязательно постмаркетинговое исследование безопасности, так как всегда существует риск отсроченных нежелательных явлений (в особенности, связанных с различиями в иммуногенности между биоаналогами и референтным препаратом), обнаружение которых в ходе регистрационных клинических исследований невозможно в силу их ограниченной продолжительности.

Наконец, особо следует остановиться на вопросе о взаимозаменяемости оригинального препарата и его биоаналогов. В случае обычных лекарственных препаратов, имеющих одно и то же международное непатентованное название (МНН) и не различающихся по дозе и форме выпуска, подобная практика считается вполне приемлемой и относится к компетенции фармацевтических работников. В случае с биологическими препаратами ситуация не столь однозначная, и дискуссии по этой проблеме продолжаются. ВОЗ констатирует, что наличие единого МНН у различных биологических препаратов не может само по себе считаться достаточным основанием для того, чтобы считать их полностью взаимозаменяемыми. Вопрос о взаимозаменяемости биологических препаратов, согласно рекомендациям ВОЗ, должен решаться национальными органами здравоохранения. Аналогичная точка зрения содержится и в рекомендациях EMEA: вопрос о назначении пациенту инновационного препарата или биоаналога, равно как и вопрос о замене одного биологического препарата на другой, должен решаться с учетом мнения квалифицированных профессионалов в области здравоохранения [8, 11, 25].

Ронбетал (ЗАО «БИОКАД», Россия) - первый отечественный биоаналог интерферона бета-1b. Досье препарата на сегодняшний день содержит необходимые в соответствии с рекомендациями EMЕA данные, включая результаты исследований качества, доклинических и клинических испытаний эффективности и безопасности в сравнении с оригинальным препаратом интерферона бета-1b (бетаферон, «Байер Шеринг АГ», Германия), подтверждающие сопоставимость ронбетала по безопасности, переносимости и эффективности [1]. В то же время, в соответствии с рекомендациями ВОЗ и EMEA, обязательным является длительное постмаркетинговое наблюдение за безопасностью биоаналогов.

В этом отношении мы надеемся, что предварительные результаты нашего исследования, не претендуя на какие-либо исчерпывающие выводы, все же в какой-то степени позволят восполнить дефицит данных по этой проблеме.

В основу представленных результатов положены данные, полученные в процессе динамического наблюдения за пациентами с РС, находящимися на диспансерном учете в Республиканском клинико-диагностическом центре по демиелинизирующим заболеваниям Министерства здравоохранения Республики Татарстан, и получавшими терапию интерфероном бета-1b в период с февраля 2008 г. по март 2012 г.

Первые 2 года (февраль 2008 г. - февраль 2010 г.) указанного периода пациенты получали оригинальный препарат интерферона бета-1b - бетаферон, последующие 2 года (март 2010 г. - март 2012 г.) - биоаналог ронбетал.

Диагноз РС выставляли в соответствии с критериями МакДональда (пересмотр 2005 г.), назначение интерферона бета-1b производилось в соответствии с общепринятыми критериями (подтвержденный диагноз РС, ремиттирующее или вторично-прогрессирующее течение с обострениями, высокая активность заболевания, отсутствие декомпенсированной соматической патологии, депрессивных расстройств, оценка по расширенной шкале инвалидизации до 6 баллов включительно); в начале терапии в обязательном порядке проводились титрование дозы и сопутствующая терапия нестероидными противовоспалительными средствами [4].

Диспансерные осмотры осуществлялись с частотой не менее 1 раза в 3 мес в рамках амбулаторного приема или выездов специалистов РКДЦ ДЗ МЗ РТ в районы РТ. При диспансерных осмотрах проводился неврологический осмотр с определением оценки по расширенной шкале инвалидизации (EDSS), фиксировались количество обострений и их исходы, наличие прогрессирования заболевания (стойкое нарастание оценки по шкале EDSS вне обострения, сохраняющееся не менее 3 мес), изучалась переносимость препарата: наличие и выраженность общих и местных симптомов; изменение общих анализов крови и функциональных проб печени (АЛТ, АСТ, билирубин). Краткая характеристика выборки времени представлена в табл. 2.

Статистический анализ проводился с помощью программы Excel из пакета MS Office 2003 и StatSoft Statistica v. 7.0.

Показатели, характеризующие эффективность и переносимость терапии, суммированы в табл. 3.

Побочные реакции были отмечены практически у всех пациентов. Зафиксирована статистически значимо более высокая частота транзиторного гриппоподобного синдрома (89,6%) у пациентов, получавших ронбетал, который возникал как при начале терапии de novo, так и при замене бетаферона на ронбетал. Более низкая частота гриппоподобных симптомов в период терапии бетафероном, вероятно, отражает тот факт, что в анализируемый период времени большая часть пациентов (61,4%) уже получали лечение в течение длительного времени, и лихорадочная реакция на введение препарата у них к тому моменту уже нивелировалась. Перевод с бетаферона на ронбетал может сопровождаться повышенной частотой гриппоподобного синдрома, типично возникающего в начале терапии любыми интерферонами бета. В большинстве случаев гриппоподобные симптомы успешно купировались нестероидными противовоспалительными средствами и постепенно нивелировались в течение 3-6 мес; в части случаев, однако, приходилось увеличивать продолжительность периодов титрования дозы в 1,5-2 раза выше рекомендуемых. Частота стойкого гриппоподобного синдрома (продолжительностью более 6 мес) при терапии как бетафероном, так и ронбеталом, статистически значимо не различалась; в части случаев стойкий гриппоподобный синдром существенно нарушал самочувствие и бытовую активность пациентов, что стало причиной отмены терапии (табл. 4).

Частота местных симптомов при терапии бетафероном и ронбеталом была достаточно высокой (59,7 и 66,8% соответственно), но статистически значимо не различалась. В большинстве случаев выраженность симптомов была незначительной, чаще они были представлены транзиторной болезненностью и незначительной гиперемией (до 0,5 см) мест инъекций. Относительно редко наблюдали более выраженную и стойкую болезненность и гиперемию мест инъекций, образование инфильтратов, в части случаев послужившие основанием для временной или постоянной отмены препарата. Значимые различия их частоты при терапии бетафероном и ронбеталом отсутствовали. Следует подчеркнуть, что выраженные местные реакции зачастую были связаны с нарушением места и техники инъекций, а также с игнорированием правил асептики. Анализ результатов мониторинга лабораторных показателей на данном этапе не проводился; тем не менее клинически значимые случаи анемии, лейко-, тромбоцитопении, либо отклонений функциональных проб печени, которые можно было бы связать с терапией интерфероном бета-1b, нами не зафиксированы.

За анализируемые периоды времени терапию бетафероном прекратили 70 человек, ронбеталом - 94 (24,6 и 29,7% соответственно, различие статистически не значимо). Причины прекращения терапии суммированы в табл. 4. Каких-либо существенных различий в частоте отмены препаратов по медицинским показаниям выявлено не было. Причинами отмены терапии как бетафероном, так и ронбеталом чаще всего служили стойкий выраженный гриппоподобный синдром, нарушающий самочувствие и повседневную активность больных, возникновение медицинских (декомпенсированная соматическая патология, депрессивные расстройства) или социальных (аддикции или иные фа