Лакосамид (вимпат, «ЮСБ Фарма») - новый противоэпилептический препарат (ПЭП) с принципиально новым механизмом действия, отличным от механизма действия других ПЭП. Лакосамид был одобрен для применения Международной противоэпилептической лигой и Federal Drug Administration (США) в 2008 г. Недавно он был зарегистрирован также в России для применения в качестве дополнительной терапии у пациентов 16 лет и старше с неконтролируемыми фокальными приступами с вторичной генерализацией или без нее.

Точный механизм действия лакосамида в настоящее время не изучен. Однако известно, что препарат избирательно снижает патологическую гиперактивность нейронов, не влияя на их физиологическую активность, уменьшает возбудимость нейронов в эпилептогенном очаге, селективно усиливая медленную инактивацию натриевых каналов, не влияя на быструю инактивацию, в отличие от других ПЭП [16, 17]. Биодоступность лакосамида приближается к 100%. После перорального введения препарат достигает пиковой концентрации в течение 0,5-4 ч. Пища не оказывает влияния на абсорбцию препарата, поэтому возможен его прием как вместе с едой, так и вне приема пищи. Элиминация препарата из системного кровотока происходит преимущественно посредством почечной экскреции и биотрансформации. Период полувыведения составляет приблизительно 13 ч, что позволяет вводить препарат 2 раза в день. Равновесная концентрация достигается через 3 дня при двукратном приеме в сутки. Внутривенные инфузии длительностью 15 и 60 мин биоэквивалентны таблетированной форме при пероральном приеме (доза препарата при переходе с перорального приема на внутривенное введение и наоборот не изменяется) [33].

Лакосамид имеет линейную кинетику [8], и концентрация препарата в плазме пропорциональна вводимой дозе, поэтому проведения терапевтического лекарственного мониторинга не требуется. Другие очень важные фармакокинетические преимущества лакосамида (помимо высокой биодоступности и линейной кинетики) - препарат не индуцирует и не ингибирует большинство изоформ CYP и поэтому не изменяет метаболизм других ПЭП, а также незначительно связывается с белками плазмы (менее 15%). Согласно проведенным исследованиям, лакосамид не вступает в лекарственные взаимодействия с другими ПЭП [11] (включая карбамазепин, леветирацетам, ламотриджин, топирамат, вальпроат, зонисамид, габапентин и фенитоин), применяющимися в лечении фокальных приступов, что имеет особое значение при комбинированной терапии, а также с препаратами других групп (включая оральные контрацептивы) [16, 17, 21, 22].

Лакосамид (вимпат) выпускается в различных лекарственных формах - таблетки (по 50, 100, 150 и 200 мг), сироп (15 мг/1 мл) и раствор для инфузионного введения (200 мг/20 мл). Раствор лакосамида для инфузий стабилен при температуре +25 °C, не требует дополнительного разведения и может применяться у пациентов, для которых пероральный путь введения препарата временно невозможен. Лакосамид стал первым ПЭП, получившим в 2008 г. одобрение к применению одновременно в форме для перорального и инфузионного введения [41]. Наличие различных лекарственных форм, особенно инфузионной формы - важное преимущество препарата, позволяющее применять его у разных категорий больных. Рекомендуемая доза лакосамида при пероральном приеме - 100-200 мг 2 раза в день (200-400 мг в сутки). Лечение необходимо начинать с дозы 50 мг 2 раза в день (100 мг в сутки) и повышать дозу с еженедельными интервалами по 100 мг в сутки до достижения терапевтической дозы 200-400 мг в сутки^[1].

В литературе имеется целый ряд исследований эффективности и безопасности лакосамида для перорального введения.

Всего лечение лакосамидом в качестве дополнительной терапии в рамках клинических исследований получали 1294 взрослых пациента с неконтролируемыми фокальными приступами [12].

J. Harris и J. Muhhy осуществили обзоры всех опубликованных к настоящему времени исследований лакосамида в лечении резистентных к терапии фокальных приступов [21, 22]. Среди них требованиям доказательной медицины отвечали два открытых и три рандомизированных контролируемых исследования, оценивающих эффективность и безопасность лакосамида для перорального применения, а также одно открытое и одно рандомизированное контролируемое исследование лакосамида для внутривенного введения. Лакосамид был эффективен и достоверно уменьшал частоту приступов в дозах^[2] 400-600 мг в день [5, 11, 20]. В целом открытые исследования продемонстрировали редукцию частоты приступов на 14-47%; в плацебо-контролируемых исследованиях этот показатель составил 26-40%. Доля пациентов с уменьшением частоты приступов на 50% и более варьировала от 32,7 до 41,2% в зависимости от дозы лакосамида. Эффективность лакосамида при пероральном приеме в качестве добавочного препарата при неконтролируемых фокальных приступах с вторичной генерализацией или без нее была продемонстрирована в трех основных исследованиях эффективности [5, 11, 20]. Все три опорных исследования по дизайну представляли собой многоцентровые рандомизированные двойные слепые плацебо-контролируемые параллельно-групповые исследования. Эти исследования проводились в США, Европе, России и Австралии. В исследования были включены пациенты с фокальными приступами, продолжающимися как минимум 2 года, несмотря на прием 1-2 или 1-3 ПЭП, на фоне стимуляции блуждающего нерва или без нее.

Нежелательные явления, зафиксированные в трех исследованиях, оценивались как реакции легкой или средней тяжести и возникали в период титрования, в дальнейшем их частота снижалась; чаще встречались нарушения со стороны центральной нервной системы (головокружение, головная боль, тошнота, усталость, атаксия, нарушение зрения, диплопия, сонливость, нистагм) или желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота). В большинстве случаев побочные реакции не требовали отмены препарата. По данным обзора [21], наиболее распространенные нежелательные явления, возникавшие более чем у 10% пациентов в клинических исследованиях, включали артралгию, атаксию, нечеткость зрения, диплопию, головокружение, усталость, головную боль, боль в месте инъекции (в исследованиях внутривенной формы препарата), тошноту, рвоту, тремор, инфекции верхних отделов дыхательных путей [11].

Таким образом, клинические исследования продемонстрировали эффективность и хорошую переносимость лакосамида в качестве добавочного препарата в форме для перорального приема у пациентов с фокальными приступами в дозах 200-600 мг; доза препарата 400 мг в сутки была расценена как оптимальная - она была также высоко эффективна и переносилась лучше, чем доза 600 мг в сутки [5, 11, 20]. Безопасность и эффективность лакосамида у пациентов моложе 16 лет в настоящее время не установлена.

Фармако-экономический анализ, проведенный в исследованиях K. Bolin и соавт. [10], S. Simoens [42, 43], H. Benhaddi и соавт. [4], показал благоприятный показатель стоимость-эффективность лакосамида в лечении резистентных к терапии фокальных приступов.

Полученные результаты позволяют сделать вывод о том, что лакосамид - перспективный препарат для комплексного лечения резистентных форм эпилепсии.

Имеется также достаточно много данных, касающихся особенностей применения, эффективности и переносимости лакосамида для инфузионного введения.

Наличие формы лакосамида для инфузионного введения - важное преимущество перед другими ПЭП, так как дает возможность продолжать лечение этим ПЭП в тех ситуациях, когда пероральный прием препаратов временно невозможен. Лакосамид для внутривенного введения не требует разведения и приготовления, хорошо переносится, не оказывает влияния на частоту сердечных сокращений, артериальное давление и дыхание при инфузионном болюсном введении 200 мг препарата за 10 мин [33]. При переводе с перорального на внутривенное введение лакосамида доза препарата при внутривенном введении эквивалентна дозе, получаемой перорально (биоэквивалентность была продемонстрирована после инфузионного введения 200 мг лакосамида в течение 15, 30 и 60 мин [8]). Соответствующая доза препарата вводится с помощью внутривенной инфузии в течение 15-60 мин (из инструкции по медицинскому применению препарата. Данные современных исследований позволяют сделать вывод о биоэквивалентности и сходной переносимости лакосамида в форме раствора для инфузий и в форме для перорального приема [15]).

V. Biton и соавт. [9] опубликовали результаты многоцентрового двойного слепого с двойным маскированием рандомизированного исследования, оценивающего безопасность и переносимость лакосамида для внутривенного введения при переходе с пероральной на внутривенную форму препарата. Исследование состояло из фазы скрининга, фазы лечения и периода оценки результатов лечения. Пациенты, получавшие стабильную дозу лакосамида перорально 2 раза в день (200-600 мг в сутки) в качестве добавочного препарата, были рандомизированы в соотношении 2:1 в одну из двух групп: для введения лакосамида внутривенно и приема плацебо в таблетках 2 раза в день (1-я группа) и для внутривенного введения плацебо и приема лакосамида в таблетках 2 раза в день (2-я группа). Первые 30 пациентов, включенных в исследование, получали внутривенные инфузии в течение 60 мин с целью получения данных для анализа безопасности препарата; другие 30 пациентов получали 30-минутные инфузии. Пациенты, получившие хотя бы одну дозу исследуемого препарата, были включены в первичный анализ безопасности. Исследование завершили 59 из 60 набранных в него пациентов. У 80% пациентов приступы отсутствовали на протяжении исследования. У пациентов, у которых приступы продолжались, не было отмечено их учащения, а также изменения типа приступов. Оценка безопасности проводилась посредством стандартного физикального осмотра и оценки неврологического статуса (на 3-й день исследования); исследования жизненных показателей ежедневно; проведения ЭКГ на 12-канальном электрокардиографе (во время скрининга, за час до приема утренней дозы исследуемого препарата ежедневно и в первые 2 дня - через некоторый промежуток времени после приема и утренней и вечерней дозы препарата) с интерпретацией результатов в центральной лаборатории; лабораторных исследований (анализы крови - общий и биохимический, анализ мочи) в 1-й и 3-й дни исследования; также проводился постоянный учет количества приступов. Нежелательные явления регистрировались пациентом и исследователем, оценивались показатели: были ли эти явления серьезными или нет, их выраженность, соотнесение с приемом лекарственного препарата и исход. В итоге оказалось, что всего 39 пациентов получали внутривенный лакосамид, 20 - в течение 60 мин, 19 - в течение 30 мин, причем 30 (77%) человек получали дозировку 400-600 мг в сутки. В целом нежелательные явления отмечались у 16 (27%) пациентов. Все нежелательные явления были умеренными, серьезных нежелательных явлений не отмечалось. Более одного нежелательного явления отмечалось чаще у пациентов, которые получали внутривенный лакосамид, по сравнению с пациентами, которые получали препарат в пероральной форме. Нежелательные явления включали: головокружение, боль в спине, головную боль, сонливость, болезненность в месте инъекции. Головокружение отмечалось у 3 пациентов, было умеренным, и связь с приемом препарата была показана в 2 случаях. Головокружение проходило в течение нескольких дней без изменения суточной дозировки лакосамида. Боль в спине была умеренной у 2 пациентов (у 1 больного ранее в анамнезе уже отмечались эпизоды болей в спине), связь с исследуемым препаратом показана не была, симптомы регрессировали в тот же день. Кроме того, отмечалась боль в месте инъекции (у 2 пациентов, получавших 30-минутные инфузии лакосамида). Однако это явление оба пациента отметили лишь однократно, не было показано связи с исследуемым препаратом, и данное явление регрессировало в течение 1-2 дней. Клинически значимых колебаний артериального давления отмечено не было. Отклонений в лабораторных тестах также зарегистрировано не было. Таким образом, нежелательные явления носили дозозависимый характер. При проведении ЭКГ отмечались определенные изменения во время или после применения лакосамида. Наблюдались минимальные колебания среднего QTcF-интервала (интервал QT, корректированный по Fridericia), длительности QRS (у 1 пациента на 18 мс), а также незначительное увеличение среднего PR интервала (у пациентов, принимавших лакосамид перорально и внутривенно). По сравнению с частотой приступов в предыдущие 8 нед, во время данного исследования частота приступов у пациентов оставалась стабильной. Кинематика и тяжесть приступов также не изменялись. У 48 пациентов приступов вообще не отмечалось. У 12 пациентов отмечались приступы во время исследования, у 6 были 1 и более приступов (у 1 пациента при применении 60-минутной инфузии внутривенной формы лакосамида, у 1 - 30-минутной и у 3 - при применении пероральной формы лакосамида). Профили переносимости ланосамида внутривенного и пероральной формы были схожими. Авторы сделали заключение о сходных параметрах безопасности и переносимости внутривенных инфузий лакосамида длительностью 60 или 30 мин 2 раза в день (в качестве кратковременной заместительной терапии) в сравнении с пероральным приемом лакосамида.

G. Krauss и соавт. [31, 32] провели многоцентровое открытое госпитальное исследование для изучения безопасности и переносимости двукратного в день внутривенного введения лакосамида в качестве кратковременной добавочной терапии у 160 пациентов с фокальными приступами. Целью исследования также являлось определение оптимальной скорости инфузии лакосамида. Пациенты, получавшие стабильную дозу лакосамида перорально (200-800 мг в день), были распределены в одну из четырех групп: 30-минутные инфузии (40 больных), 15-минутные инфузии (41), 10-минутные инфузии (20) и 15-минутные инфузии (59). Лакосамид вводили внутривенно 2 раза в день в течение 2-5 дней. В 99% случаев лакосамид вводили хотя бы в течение 2 дней (2 раза в день) и 53% пациентов из группы, получавшей 10- и 15-минутные инфузии, лечились лакосамидом в течение 3-5 дней. Общая суточная доза лакосамида составила 200-400 мг (61%), 500-600 мг (35%) или 700-800 мг (4%). Оценка безопасности проводилась стандартно. ЭКГ выполнялась за день до начала фазы лечения, до, во время и сразу после внутривенной инфузии лакосамида и за час до возобновления лечения только пероральной формой лакосамида. Витальные показатели оценивались параллельно при проведении каждого ЭКГ-исследования. Лабораторные тесты проводились перед началом внутривенного введения лакосамида утром в 1-й день и по окончании этой фазы. Оценка соматического и неврологического статуса производилась накануне дня начала терапии и по окончании введения внутривенной формы лакосамида. Нежелательные явления были отмечены в 80% случаев; 2 пациента прекратили лечение из-за нежелательных явлений. Один пациент выбыл из исследования по причине возникновения серьезного нежелательного явления - брадикардии во время 15-минутной инфузии на 2-й день введения лакосамида (суммарная суточная доза составила 300 мг). Пациент принимал во время исследования β-блокатор, частота сердечных сокращений колебалась от 53 до 62 в минуту. Во время введения внутривенного лакосамида отмечались бледность, неприятные ощущения в области сердца, частота сердечных сокращений составила 26 в минуту, регистрировалось артериальное давление 100/60 мм рт. ст. Два независимых кардиолога сделали заключение о том, что имела место вазовагальная реакция, ассоциированная с применением внутривенной формы лакосамида. Пациент продолжил прием таблетированной формы лакосамида, подобные явления больше не повторялись. Другой пациент выбыл из исследования по причине удлинения QTcB-интервала (QT-интервал, откорректированный по Bazett). Этот пациент имел до введения внутривенного лакосамида удлиненный QTcB-интервал (457 мс). Этот интервал удлинился до 507 мс во время введения 100 мг утренней дозы внутривенного лакосамида на 4-й день без клинических симптомов или признаков аритмии. Через 2 ч интервал сократился до 488 мс. Это событие было расценено как несерьезное нежелательное явление, и пациент продолжил прием пероральной формы лакосамида. Все нежелательные явления были умеренными. В целом не отмечалось их нарастания во время фазы введения внутривенной формы лакосамида. Большинство из них не были соотнесены с приемом лакосамида. Наиболее часто отмечались: головная боль, головокружение, диплопия. Все нежелательные явления были дозозависимыми. Большинство пациентов, получавших суммарную суточную дозу лакосамида 500-800 мг, по сравнению с пациентами, которые получали 200-400 мг, отмечали нейротоксические реакции (такие как головная боль и головокружение). Из 4 пациентов, которые получали 30-минутные инфузии лакосамида в суточной дозе 800-1000 мг, нейротоксическая реакция в виде головной боли была отмечена лишь у 1 пациента. Всего было выполнено 1069 инъекций, боль в месте инъекции отмечалась у 8 пациентов. Показатели исследований жизненно важных функций, лабораторных тестов, оценки неврологического и соматического статуса были в пределах нормы у большинства пациентов. В целом не отмечалось удлинения QT/QTc-интервала. Среднее увеличение от исходного уровня составило 8 мс для PR-интервала у пациентов всех групп в 1-й день исследования во время введения утренней инъекции. Причем через 120 мин происходило его снижение до исходного уровня. Такие же колебания значений отмечались и при последующих инъекциях. У 2 пациентов в группе, где проводились 15-минутные инфузии лакосамида, а суточная доза составляла 200 мг, отмечалось бессимптомное удлинение PR-интервала более чем на 250 мс. По сравнению с частотой приступов в предыдущие 8 нед, во время данного исследования частота приступов у пациентов оставалась стабильной. В целом была зарегистрирована хорошая переносимость лакосамида для внутривенного введения.

Данные открытых исследований внутривенной формы лакосамида показали хорошую переносимость препарата. Головокружение возникло у 5 и 6% пациентов, получавших лакосамид внутривенно в форме 10-минутных и 15-минутных инфузий соответственно [33]. Головокружение, боль в месте инъекции и сонливость были зарегистрированы в связи с 30-минутными инфузиями, в то время как головная боль, боль в спине и головокружение были связаны с 60-минутными инфузиями [9, 33]. Зарегистрированы только минимальные изменения среднего значения интервала QTc и небольшое увеличение среднего значения интервала PR [9].

Fountain N.B. и соавт. (2010) провели многоцентровое открытое исследование для оценки безопасности и переносимости однократного внутривенного введения нагрузочной дозы лакосамида (200, 300 или 400 мг; препарат вводили в течение 15 мин) с последующим переходом на пероральную поддерживающую терапию лакосамидом (2 раза в сутки) в качестве дополнительного препарата у пациентов с фокальной эпилепсией. В исследование были набраны пациенты в возрасте от 16 до 60 лет включительно с фокальными приступами с вторичной генерализацией или без нее, получавшие 1-2 сопутствующих ПЭП в стабильной дозе не менее чем в течение 28 дней в сочетании со стимуляцией блуждающего нерва или без нее. В одну из четырех последовательных когорт были отобраны 100 пациентов (по 25 пациентов в когорте; в финальной когорте повторяли введение наиболее высокой хорошо переносимой нагрузочной дозы, чтобы получить данные по безопасности этой дозы в целом у 50 пациентов). Однократная нагрузочная доза лакосамида вводилась внутривенно в течение 15 мин. В дальнейшем пациенты переходили на прием эквивалетной дозы лакосамида перорально (суточная доза делилась на 2 приема) в течение 6,5 дня. Первый пероральный прием лакосамида происходил через 12 ч после введения нагрузочной дозы. В первичный анализ безопасности были включены все пациенты, получившие хотя бы одну дозу исследуемого препарата. Оценивали связанные с лечением нежелательные явления, частоту отмены препарата вследствие нежелательных явлений, изменения лабораторных показателей, данных ЭКГ и жизненно важных функций, концентрацию в плазме лакосамида и его неактивного O-десметил метаболита в каждой исследуемой дозе. На основании результатов, полученных в трех первых когортах, нагрузочная доза, выбранная для повторного введения, составила 300 мг. Большинство пациентов (93%) завершили исследование; 7 пациентов преждевременно выбыли из исследования в связи с нежелательными явлениями. Все пациенты (за исключением трех), включенные в исследование, выбрали продолжение приема лакосамида в открытой фазе исследования. Связанные с лечением нежелательные явления регистрировались в целом и в различные периоды времени после начала инфузии: в течение 4 ч, от 4 до 12 ч и более 12 ч. В целом связанные с лечением нежелательные явления имели дозозависимый характер, в большинстве случаев их интенсивность расценивалась как легкая или средняя, они появлялись в течение 4 ч после начала инфузии. У 45 пациентов наблюдались связанные с лечением нежелательные явления в течение 4 ч после начала инфузии. Связанные с лечением нежелательные явления, зарегистрированные в период от 4 до 12 ч после начала инфузии, выявлены у 10 пациентов: у 1 (4%), 5 (10%) и 4 (16%) пациентов в когортах, получавших 200 мг, 300 мг (объединенная когорта) и 400 мг соответственно. Единственными связанными с лечением нежелательными явлениями, возникшими более чем у 2 пациентов, была диарея (в комбинированной когорте при лозе 300 мг). Связанные с лечением нежелательные явления с дебютом спустя 12 ч после начала инфузии зарегистрированы у 32 (32%) пациентов. Два пациента из когорты, получавшей 400 мг, отметили выраженное головокружение, которое купировалось после отмены лакосамида. В процессе исследования зарегистрирован единственный случай серьезного нежелательного явления: у 1 пациента из когорты, получавшей 400 мг, возникла боль в грудной клетке на 8-й день лечения (через 7 дней после начала инфузионного введения лакосамида); исследователи расценили данный случай как несвязанный с лечением лакосамидом. Отмена исследуемого препарата в связи с нежелательными явлениями проведена в целом у 3 (6%) пациентов в комбинированной когорте пациентов, получавших 300 мг, и у 4 (16%) пациентов в когорте, получавшей 400 мг; в каждом из случаев отмечено исчезновение нежелательных явлений после отмены препарата. Головокружение (у 6 больных), тошнота (у 5) и рвота (у 3) - единственные нежелательные явления, которые привели к отмене препарата более чем у 1 пациента. При этом 6 из 7 пациентов, у которых препарат был отменен, выбрали прием лакосамида в фазе катамнестического наблюдения (фаза продолжения). Клинически значимых изменений лабораторных параметров в процессе исследования отмечено не было. Исследование ЭКГ в конце инфузии выявило небольшое повышение среднего значения интервала PR в сравнении с исходным (6,1 мс - в когорте 200 мг; 8,6 мс - в когорте 300 мг, и 10,6 мс - в когорте 400 мг); случаев удлинения интервала QTcF не наблюдалось. Изменения жизненно важных функций зарегистрировано не было, за исключением 1 пациента из когорты 400 мг, у которого было отмечено однократное снижение систолического давления до цифр ниже 90 мм рт.ст. и изменение составило ≥20 мм рт.ст. на 2-й день исследования (пероральный прием препарата).

Результаты исследования показали целесообразность быстрого (15-минутного) введения внутривенной формы лакосамида в нагрузочной дозе в качестве стартовой терапии (с последующим переходом на пероральный прием препарата). Результаты исследования подтвердили хорошую переносимость внутривенной нагрузочной дозы лакосамида 200 или 300 мг (вводимой с помощью 15-минутной инфузии) с последующим переходом на соответствующую поддерживающую дозу перорально. Внутривенная нагрузочная доза 400 мг переносилась хуже, чем 200 и 300 мг в связи с более высокой частотой зависимых от дозы нежелательных явлений.

Таким образом, результаты современных исследований демонстрируют эффективность и хорошую переносимость пероральной формы лакосамида в качестве добавочного препарата в лечении резистентных к лечению фокальных приступов и раствора лакосамида для инфузионного введения в лечении эпилепсии. Продемонстрирована биоэквивалентность двух лекарственных форм лакосамида.