Проблема взаимодействия лекарств имеет большое практическое значение. С введением лекарственного мониторинга как терапевтические, так и практические возможности применения комбинации препаратов значительно возросли. Особенно это касается эпилепсии, при которой больной вынужден принимать противоэпилептические препараты (ПЭП) длительно, а иногда и всю жизнь. В отечественной литературе в конце 90-х годов ХХ века проблемы политерапии вызвали определенный интерес, однако в последующем, видимо, в связи с переключением внимания на новые ПЭП, специальные работы по этой теме почти не публиковались. Тем не менее фармакокинетика и фармакодинамика, характеризующие каждое из ПЭП, остаются важнейшими для выбора программ терапии тем или иным препаратом, особенно в аспекте выбора второго аддитивного препарата [3].

По данным Всемирной противоэпилептической лиги (ILAE), медикаментозная терапия ПЭП позволяет достичь полного купирования или существенного снижения частоты припадков у 70-75% пациентов (однако этот показатель характеризует работу лишь лучших клиник). При впервые выявленной эпилепсии применение стартовой монотерапии позволяет достичь ремиссии примерно у 60% пациентов. Возможность достижения ремиссии при применении альтернативной монотерапии имеется только у 10% пациентов. Процент фармакорезистентных форм заболевания, по последним данным P. Kwan [11], составляет 29%. Таким образом, достаточно большому числу пациентов требуется назначение не одного, а двух (реже трех) ПЭП [1].

Как говорилось выше, наличие на фармацевтическом рынке большого количества ПЭП, с одной стороны, существенно расширило возможности медикаментозной терапии, а с другой - породило ряд новых проблем, одной из которых является лекарственное взаимодействие. Очевидно, что новые препараты имеют ряд преимуществ перед теми ПЭП, которые давно используются эпилептологами в клинической практике. Однако это нисколько не умаляет достоинства базовых препаратов. В связи с этим актуальной задачей клинической эпилептологии являются разработка, апробация и выработка оптимальных схем применения новых ПЭП в сочетании с давно применяемыми в клинической практике [3].

Вальпроаты (VPA), применяемые для лечения эпилепсии более 30 лет, продолжают оставаться препаратами первого выбора при лечении идиопатических форм эпилепсии. Наиболее часто встречаемой среди таких форм является ювенильная эпилепсия. Примерно в ⅓ случаев она представлена юношеской миоклонической эпилепсией (ЮМЭ). В своей структуре ЮМЭ имеет 3 типа припадков: облигатные миоклонии, возможные генерализованные тонико-клонические приступы (ГТКП) и абсансы. Эффективность VPA в купировании всех видов приступов у больных ЮМЭ была неоднократно доказана в отечественных и зарубежных исследованиях [5, 6, 14, 17]. Oднако влияние VPA на массу тела, гормональный профиль, а также их возможный тератогенный эффект, хотя и имеет дозозависимый характер, ограничивает назначение их женщинам репродуктивного возраста.

Альтернативой VPA при лечении ЮМЭ является леветирацетам, который показал высокую эффективность как в отношении миоклоний [7, 15], так и в блокировании интериктальных эпилептиформных разрядов и фотопароксизмального ответа в ЭЭГ [16]. Леветирацетам обладает уникальным механизмом действия, который заключается в связывании c гликопротеином SV2A синаптических везикул, регулируя выброс нейротрансмиттеров и снижая эпилептическую активность нейрона [13]. Уникальность леветирацетама проявляется также и в том, что его химическая структура близка к ноотропу пирацетаму. Как известно, ноотропные препараты являются фактором риска провокации эпилептических припадков. Леветирацетам не только лишен этого побочного эффекта, но оказывает мощное антиэпилептическое действие [2]. Добавление леветирацетама к другим ПЭП не вызывает клинически значимых колебаний концентрации препарата в крови. Данная фармакокинетическая особенность леветирацетама связана с отсутствием связи его метаболизма с печеночным цитохромом Р450 [12].

В случае неэффективности монотерапии VPA переход на комбинированную терапию, по мнению ряда авторов, более предпочтителен альтернативной монотерапии [8, 10]. В связи с этим представляет интерес комбинация невысоких доз VPA и леветирацетама.

Цель данного исследования - оценка эффективности невысоких доз VPA и леветирацетама в лечении идиопатических форм эпилепсии.

В исследование были включены 23 пациента, 19 женщин и 4 мужчин. ЮМЭ была у 13 пациентов, юношеская абсансная эпилепсия (ЮАЭ) - у 4, идиопатическая генерализованная судорожная эпилепсия (ИГСЭ) - у 5, детская абсансная эпилепсия (ДАЭ) - у 1. Наличие ГТКП в структуре заболевания наблюдалось у 15 пациентов. Возраст больных к периоду дебюта заболевания варьировал от 3 до 20 лет. Катамнез составил от 1 года до 5 лет.

Инициальную монотерапию препаратами вальпроевой кислоты получали 17 пациентов. Дозы VPA в начале лечения варьировали от 1000 до 3000 мг в сутки. Инициальную терапию другими ПЭП получили 6 пациентов; в дальнейшем 4 пациента были переведены на VPA, 2 пациента начали принимать леветирацетам по 3000 мг в сутки. У 13 пациентов комбинация невысоких доз VPA и леветирацетама была обусловлена недостаточным контролем над приступами при приеме VPA, у 9 - длительно сохраняющейся интериктальной эпилептиформной активностью в ЭЭГ, у 1 пациента в связи со срывом ремиссии.

Все пациенты были подвергнуты традиционному клиническому обследованию. Кроме того, проводили электроэнцефалографию, при необходимости - видео-ЭЭГ-мониторинг; исследовали также концентрацию вальпроевой кислоты в крови.

Добавление к терапии леветирацетама в дозах до 2000 мг в сутки (25 мг/кг в сутки) позволило уменьшить суточную дозу VPA до 500-1000 мг (15-25 мг/кг в сутки). Клиническая ремиссия достигнута у 22 пациентов. У 1 пациента с наличием трех типов припадков (абсансы, миоклонии, ГТКП) отмечены регресс миоклоний и ГТКП, а также уменьшение частоты абсансов на 50%. Регресс эпилептиформной активности достигнут у 14 пациентов. Положительная динамика в ЭЭГ, а именно - регресс эпилептиформной активности в фоновой записи, уменьшение частоты эпилептических паттернов при функциональных пробах более чем на 50%, отмечена у 9 пациентов.

Все 23 пациента продолжают принимать назначенную комбинацию лекарственных средств. У 2 больных с длительностью ремиссии более 3 лет проводится снижение доз VPA.

Традиционно препаратом выбора при лечении идиопатической генерализованной эпилепсии (ИГЭ) длительное время были препараты вальпроевой кислоты. В многочисленных исследованиях [5, 6, 8, 17] была показана высокая эффективность VPA в купировании всех видов приступов у больных ЮМЭ (миоклонус, генерализованные судорожные приступы - ГСП, абсансы). Эти препараты прочно утвердились как препараты первого выбора в лечении данной формы эпилепсии. Полная медикаментозная ремиссия при назначении VPA достигается у 80-87% больных, причем в подавляющем большинстве случаев - на монотерапии [6, 9]. Однако при ГСП, отсутствие которых во многом определяет качество жизни пациента, эффективность VPA достоверно ниже [4]. Тем не менее даже при недостаточной эффективности VPA они всегда оставались базовыми препаратами в составе различных схем лечения: VPA + суксилеп (при резистентных абсансах); VPA + фенобарбитал (при резистентных ГСП, а иногда при ЮМЭ); VPA + клоназепам (при выраженном миоклонусе и фотосенситивности) [17, 18], а комбинированная терапия, по мнению ряда авторов, более предпочтительна, чем переход на альтернативную монотерапию [8, 10].

В более раннем 2-годичном исследовании В.А. Карлова и П.Н. Власова [2] был проведен анализ 17 пациентов с ИГЭ, 15 из которых находились на дуотерапии VPA и леветирацетамом и 2 пациента принимали леветирацетам. В обоих случаях была достигнута медикаментозная ремиссия. При ЮМЭ комплексная терапия леветирацетамом и VPA позволила добиться медикаментозной ремиссии у 6 (75%) из 8 больных; в 1 (12,5%) наблюдении частота припадков снизилась более чем на 75%, и еще в 1 - более чем на 50%. В случаях абсансной эпилепсии у 3 (75%) больных удалось добиться медикаментозной ремиссии; в 1 случае частота припадков понизилась более чем на 75%.

Таким образом, комбинация невысоких доз вальпроатов (15-25 мг/кг в сутки) и леветирацетама (20-25 мг/кг в сутки) эффективна при всех рассмотренных формах ИГА, причем положительная динамика достигается как в отношении припадков, так и эпилептической активности в ЭЭГ. Наиболее репрезентативной в данном исследовании была группа пациентов с ЮМЭ как в сочетании с ГТКП, так и без них. В данной группе был достигнут наилучший терапевтический эффект. Это не только подтверждает эффективность леветирацетама в отношении миоклоний, но и подтверждает положительное влияние данной комбинации на ГСП, которые нередко сочетаются с указанной формой эпилепсии и отрицательно влияют на качество жизни пациентов. Невысокие дозы VPA и леветирацетама могут быть рекомендованы в комплексной терапии вышеперечисленных идиопатических форм эпилепсии, особенно женщинам репродуктивного возраста.