Введение
Аллергический ринит (АР) — заболевание, характеризующееся IgE-опосредованным воспалением слизистой оболочки полости носа (которое развивается под действием аллергенов) и наличием ежедневно проявляющихся в течение часа и более как минимум двух из следующих симптомов: заложенность (обструкция) носа, выделения из носа (ринорея), чиханье, зуд в полости носа. АР часто сочетается с другими аллергическими заболеваниями, такими как аллергический конъюнктивит, атопический дерматит, бронхиальная астма (БА) [1]. По результатам эпидемиологических исследований, распространенность АР в разных странах мира составляет 4—32%, а в Российской Федерации — 10—24% [2, 3]. По другим данным, в среднем от 10% до 30% населения развитых стран имеют симптомы АР, а наиболее высокая распространенность заболевания фиксируется в Японии — 44% [4]. При этом, несмотря на относительно высокую распространенность АР, многие эксперты продолжают отмечать проблему гиподиагностики, которая ассоциируется с возрастанием рисков развития осложнений хронического аллергического воспаления, формированием более широкого спектра сенсибилизации и повышением риска развития БА [5]. Кроме того, АР может играть важную роль в этиопатогенезе хронического риносинусита, усиливая ремоделирование слизистой оболочки носа, что приводит к повышению тяжести состояния пациента [6].
Известно, что АР может существенно нарушать качество жизни пациентов, приводя к повышенной утомляемости, изменениям настроения, нарушениям когнитивной функции, депрессии и в целом к социальной дезадаптации [7—9]. Особенно это важно при среднетяжелом и тяжелом течении АР и отсутствии его адекватной фармакотерапии, когда симптомы заболевания препятствуют работе, учебе, занятиям спортом, а также нарушают сон пациента [1].
При этом современное понимание механизмов развития аллергического воспаления позволило разработать эффективные подходы к лечению АР, направленному на повышение качества жизни больных. В частности, сформированы принципы фармакотерапии для достижения контроля над заболеванием, включающие применение интраназальных глюкокортикостероидов (инГКС), системных и интраназальных H1-антигистаминных препаратов (АГП), антагонистов лейкотриеновых рецепторов (АЛР), назальных препаратов кромоглициевой кислоты, моноклональных антител (омализумаб) [10—12].
Согласно отечественным и зарубежным клиническим рекомендациям, в основе медикаментозной терапии АР лежит ступенчатый подход [1]. Так, на первой ступени лечения рекомендована монотерапия системными АГП без седативного эффекта (последнего поколения), препаратами АЛР, интраназальными АГП или препаратами кромоглициевой кислоты. На второй ступени предусмотрена монотерапия с предпочтительным назначением инГКС. На третьей ступени предписывается использование комбинированной терапии, при этом рекомендуется в качестве приоритетного варианта назначение инГКС в сочетании с АГП или АЛР. Назначение омализумаба предполагается только на четвертой ступени.
Вместе с тем в клинической практике часто отмечается недостаточная эффективность начальной монотерапии АР, а также отсутствие полного контроля симптомов даже при адекватном уровне приверженности специалистов стандартам ведения пациентов с данным заболеванием [13—17]. В связи с этим все более актуальными становятся вопросы комбинированной фармакотерапии и оптимизации существующих режимов лечения.
Место комбинированной фармакотерапии в лечении аллергического ринита
Важно, что терапия первой ступени в основном используется при лечении пациентов с легким течением АР, но, как показывают рутинная практика и результаты исследований, большинство (около 60—80%) пациентов с АР, обращающихся за медицинской помощью, имеют среднетяжелое и тяжелое течение заболевания [16, 18—21], в связи с этим вынуждены зачастую использовать несколько лекарственных препаратов для достижения контроля.
Согласно данным многоцентрового исследования по оценке контроля АР у итальянских пациентов старше 16 лет без БА в условиях реальной клинической практики, 62% больных, несмотря на проводимое лечение, имели неконтролируемое течение АР. При этом только 50% использовали несколько препаратов, а в качестве монотерапии в основном применяли АГП, а не инГКС, несмотря на отсутствие контроля над симптомами [17]. Результаты другого многоцентрового исследования показали, что в зависимости от метода оценки около 33—36% французских пациентов с АР имели среднетяжелые симптомы и 23—33% — тяжелые симптомы АР [21].
Международное многоцентровое исследование (Бельгия, Индия, Конго, Китай, Нидерланды, США, Великобритания) по оценке причин отсутствия достижения контроля у пациентов с АР в реальной амбулаторной клинической практике продемонстрировало, что одной из главных причин неконтролируемого течения АР были факторы, связанные с терапией (56%), среди которых ведущим было неоптимальное выполнение клинических рекомендаций (44%), в том числе недостаточное использование возможностей комбинированной фармакотерапии [14].
По результатам российского исследования уровня контроля АР у взрослых пациентов было показано, что главная триада симптомов (заложенность носа, ринорея и чиханье), оцененная по визуальной аналоговой шкале (ВАШ), у 83% больных соответствовала средней или тяжелой степени тяжести (оценка по ВАШ >5). Примечательно, что в изучаемой когорте пациентов более 70%, согласно опросу, принимали сосудосуживающие препараты, причем независимо от наличия или отсутствия рекомендаций врача. Авторы пришли к выводу, что проблема отсутствия должного контроля АР у взрослых в Российской Федерации очевидна и приводит к избыточному потреблению деконгестантов, что требует активного, основанного на доказательствах вмешательства медицинского сообщества [20].
Таким образом, можно констатировать, что неэффективность монотерапии имеет довольно высокую распространенность у пациентов с АР, что свидетельствуют о целесообразности более широкого применения комбинированной фармакотерапии. Клиническими рекомендациями предписано использование комбинации инГКС, АГП (системных или топических) и АЛР. Данные комбинации следует назначать на третьей ступени терапии, если две предыдущие оказались неэффективными [1].
Синергизм совместного применения лекарственных средств может способствовать, с одной стороны, обеспечению выраженного противовоспалительного эффекта, а с другой — быстрому началу действия, что в совокупности способствует более значимому улучшению клинической симптоматики [13]. В связи с этим использование комбинированной фармакотерапии (инГКС с АГП или АЛР) в настоящее время является приоритетным у пациентов со среднетяжелым и тяжелым течением АР, в том числе и в качестве стартового медикаментозного лечения [2, 22].
Кроме того, при использовании монотерапии инГКС (предпочтительная стратегия на второй ступени) зачастую приходится увеличивать дозу препарата для достижения лучшего контроля симптомов, однако это, как правило, сопряжено с увеличением риска развития нежелательных реакций, в частности носовых кровотечений [23, 24]. При этом комбинированная терапия при меньшей суточной дозе инГКС может не только обеспечить лучший эффект, но и снизить риск побочных эффектов, ассоциированных с применением более высоких доз топических ГКС.
Комбинация интраназальных глюкокортикостероидов и антагонистов лейкотриеновых рецепторов
К настоящему времени накоплены данные, поставившие под сомнение целесообразность использования системных АГП в качестве дополнительного компонента лечения, если пациент недостаточно хорошо отвечает на терапию инГКС. Недостаточная эффективность такой комбинации подтверждена в ряде исследований, которые не выявили превосходства совместного применения инГКС и пероральных АГП по сравнению с монотерапией инГКС [22, 25, 26], однако при этом имеются данные о некоторых преимуществах добавления к терапии инГКС интраназальных АГП [27].
Известно, что топические АГП обладают выраженным местным противоаллергическим действием, что обусловливает более быстрое по сравнению с системными АГП купирование симптомов АР, но они менее эффективны, чем инГКС, особенно при заложенности носа, которая является ведущим симптомом АР, особенно при неконтролируемом течении заболевания [28].
Еще одной опцией является использование фиксированной комбинации инГКС и интраназальных АГП. Но, по мнению экспертов ARIA, существенные преимущества фиксированной комбинации перед монотерапией не выявлены. Отмечается только более быстрое купирование симптомов АР при использовании фиксированной комбинации в начале лечения [29].
Согласно позиции ряда зарубежных лидеров в данной сфере, в качестве приоритетного и эффективного подхода в настоящее время следует рассматривать назначение инГКС в сочетании с антилейкотриеновыми препаратами [30, 31]. В частности, согласно японским клиническим рекомендациям по АР, наиболее эффективной терапией у пациентов с АР и преобладанием заложенности носа является именно комбинация инГКС и АЛР [32].
Позиция отечественных экспертов практически не отличается: всем пациентам с АР при любой степени тяжести рекомендуется рассмотреть целесообразность назначения АЛР с целью уменьшения заложенности носа и других симптомов, причем антилейкотриеновые препараты могут применяться не только в составе комплексной терапии, но и в качестве монотерапии [2]. В этой связи уместно упомянуть и результаты недавнего метаанализа, показавшего целесообразность применения монтелукаста как альтернативы АГП в рамках терапии первой линии, особенно при преобладании ночных симптомов АР, которыми могут страдать, по разным данным, до 80% больных [33].
Известно, что лейкотриены являются важной мишенью фармакологического воздействия при аллергических заболеваниях. Ключевые медиаторы воспаления — гистамин и цистеиниловые лейкотриены выделяются как в ранней, так и в поздней фазе аллергической реакции. Несмотря на то что ряд симптомов АР (зуд в носу, чиханье, ринорея), вызываемых выбросом гистамина, может контролироваться АГП, заложенность носа только частично модифицируется данными препаратами. При этом отмечается умеренное влияние инГКС на синтез лейкотриенов, а заложенность носа инициируется и поддерживается в основном указанными медиаторами. Кроме того, доступны данные об обнаружении высоких концентраций цистеиниловых лейкотриенов в назальных секретах пациентов с АР. Своевременное торможение их эффектов имеет ключевое значение, так как вызванное лейкотриенами воспаление в 100 раз превышает интенсивность воспаления, вызванного гистамином [31]. Таким образом, добавление АЛР к комплексной терапии пациентов с персистирующим АР с выраженной заложенностью носа вполне оправданно [34], а ограничения длительности приема монтелукаста не установлены [2].
По данным одного из исследований, статистически значимое уменьшение выраженности дневных и ночных симптомов сезонного АР наблюдалось уже со 2-го дня терапии монтелукастом [35]. Согласно японским клиническим рекомендациям по АР, эффект отмечался через 1 нед после начала приема монтелукаста и усиливался, достигая пика через 4 нед. Подавление эозинофильной инфильтрации и назальной секреции, а также уменьшение выраженности таких симптомов, как чиханье и ринорея, наблюдалось при длительном применении, в течение 2 нед и более [32].
Примечательно, что в исследованиях, посвященных оценке эффективности применения препарата «Сингуляр» (оригинальный монтелукаст) при лечении АР, установлено не только противовоспалительное действие данного препарата в отношении купирования аллергического воспаления, но и потенцирование эффектов инГКС. Так, хороший аддитивный эффект при применении монтелукаста совместно с инГКС приводил к регрессу основной клинической симптоматики АР. Комбинация монтелукаста с инГКС более чем в 2,5 раза превосходила монотерапию инГКС в отношении снижения выраженности назальных и ночных симптомов АР и в 4 раза эффективнее уменьшала проявления глазных симптомов АР [36]. Положительное влияние такой комбинации на глазные симптомы подтверждено и в метаанализе, включившем 6 клинических исследований [37].
В исследовании, сравнивающем эффективность монотерапии инГКС и комбинаций инГКС с АГП или инГКС с оригинальным монтелукастом («Сингуляр») у пациентов с АР, было показано, что через месяц терапии комбинация инГКС с оригинальным монтелукастом приводила к более выраженному снижению проявлений назальных симптомов по сравнению с монотерапией инГКС и комбинацией инГКС с АГП [38].
Кроме того, подобный комбинированный подход сочетанного применения топических ГКС и антилейкотриеновых препаратов, по наблюдениям отдельных авторов, позволял эффективно купировать проявления АР в сочетании с хроническим полипозным риносинуситом (ХПРС), сокращая частоту рецидивов полипозного процесса в послеоперационном периоде [39].
Еще одним состоянием, которое часто сочетается с АР у детей, является гиперплазия глоточной миндалины (ГГМ). Так, по данным одного из исследований, у 30,2% детей в возрасте от 3 до 17 лет АР сочетался с ГГМ, а в другом исследовании АР выявлен у 70,7% детей с ГГМ в возрасте от 3 до 10 лет [40, 41].
Было показано, что монтелукаст («Сингуляр») как в монотерапии, так и в комбинации с инГКС («Назонекс») благоприятно влиял на течение хронического аденоидита на фоне аллергического ринита у детей дошкольного возраста. У пациентов группы комбинированной терапии отмечалось максимальное уменьшение степени аденоидов. При этом важно, что на фоне применения «Сингуляра» снизились частота и тяжесть течения ОРВИ и было отмечено благоприятное и длительное влияние на неспецифические факторы защиты слизистой оболочки (лизоцим) в течение 6 мес после лечения [42].
И разумеется, возможность назначения АЛР рекомендуется рассматривать у пациентов с АР в сочетании с БА, которая выявляется у примерно 40% больных АР [2].
Анализируя доступные данные литературы, демонстрирующие успешное совместное применение монтелукаста с инГКС, нельзя не отметить, что в большинстве подобных исследований в качестве представителя группы ГКС выступал мометазона фуроат. Известно, что данный препарат обладает высоким сродством к глюкокортикоидным рецепторам и высоколипофильными свойствами, что обусловливает его минимальную системную биодоступность (0,1%), быстрое развитие клинического эффекта (через 12 ч от начала приема), большую продолжительность действия, и, как следствие, самый высокий терапевтический индекс среди других представителей данной фармакологической группы. Неудивительно, что оригинальный препарат мометазона фуроата, выпускаемый под торговым наименованием «Назонекс», остается лидером среди инГКС. Препарат «Назонекс» показан для лечения сезонного и круглогодичного АР у взрослых и детей старше 2 лет, а также может быть использован для профилактики сезонного АР среднетяжелого и тяжелого течения у взрослых и детей старше 12 лет на длительной основе, не вызывая при этом развития атрофических изменений в слизистой оболочке полости носа [43, 44].
Высокая эффективность совместного применения именно оригинальных препаратов — интраназального спрея «Назонекс» с антилейкотриеновым препаратом «Сингуляр» была установлена в клинической практике российских специалистов при лечении как пациентов только с АР, так и больных с сопутствующими БА и ХПРС, а также при сочетании АР и ГГМ [19, 42].
Таким образом, комбинация инГКС с АЛР патогенетически и фармакологически обоснованна и имеет большое клиническое значение в отношении долгосрочного купирования симптомов АР и поддержания адекватного контроля над заболеванием. В соответствии с результатами отдельных исследований и с учетом фармакологических свойств комбинация оригинальных препаратов мометазона фуроата и монтелукаста обладает значимыми преимуществами при лечении пациентов с АР, особенно с сопутствующими ХПРС и/или БА. По мнению экспертов, монтелукаст, блокируя лейкотриеновые пути развития аллергического воспаления, может потенцировать эффекты мометазона фуроата, что не исключает аддитивного эффекта при их совместном применении [4].
Комбинация системных антигистаминных препаратов и антагонистов лейкотриеновых рецепторов
Предложены и другие, альтернативные, варианты комбинированной терапии АР, например совместное применение системных АГП и АЛР. Такая комбинация вполне оправданна у больных АР с сопутствующей БА, у тех, кто не переносит инГКС или имеет противопоказания к ним, а также у пациентов с неконтролируемыми симптомами на фоне монотерапии АГП [30].
АГП являются обратными агонистами гистаминового H1-рецептора. Они препятствуют эффектам гистамина, обладают противовоспалительным действием, хотя он развивается медленно и по эффективности существенно уступает инГКС, влияют как на симптомы ранней фазы аллергического воспаления (ринорею, зуд, чиханье), так и на симптомы поздней фазы (заложенность носа, назальную гиперреактивность). Клиническая эффективность АГП и АЛР при сезонном и круглогодичном АР подтверждена результатами многочисленных исследований, что обусловливает их широкое применение в клинической практике [2].
К настоящему времени накоплено достаточно много данных об эффективности и безопасности совместного применения монтелукаста и различных представителей АГП у больных АР. Так, для оценки сравнительной эффективности комбинации АГП и АЛР, а также монотерапии указанными препаратами проведен метаанализ 14 исследований с участием 3271 пациента с АР. Полученные результаты продемонстрировали уменьшение суммарного показателя назальных симптомов в группах комбинированной фармакотерапии монтелукастом и левоцетиризином. Авторы сделали вывод, что у пациентов с персистирующим АР совместное назначение АГП и монтелукаста в отличие от монотерапии оказывало более благоприятные эффекты на композитные назальные симптомы [37].
Более выраженное улучшение симптомов АР и качества жизни пациентов при применении комбинации АГП (левоцетиризина и фексофенадина) с монтелукастом по сравнению с монотерапией данными препаратами также было показано по результатам отдельных многоцентровых рандомизированных двойных слепых исследований [45, 46].
Метаанализ исследований (1886 пациентов), сравнивающих эффективность монотерапии АГП (цетиризин, лоратадин, фексофенадин, левоцетиризин) с эффективностью совместного применения монтелукаста и АГП, продемонстрировал, что комбинированная фармакотерапия обеспечивала лучший контроль дневных и композитных назальных симптомов, что сопровождалось повышением качества жизни больных круглогодичным АР [47].
Другой метаанализ (20 исследований), направленный на сравнение различных режимов терапии монтелукастом и АГП (цетиризин, лоратадин, фексофенадин, левоцетиризин, дезлоратадин), показал бóльшую эффективность комбинированной терапии в отношении дневных симптомов АР, а также преимущество монтелукаста перед различными АГП в отношении ночных симптомов [48].
Большинство представленных выше тезисов были также подтверждены результатами систематического обзора и метаанализа исследований эффективности монтелукаста, охватившего период с 1966—2019 гг. и общую выборку, состоящую из 10 387 пациентов с АР. Один из главных выводов: комбинация монтелукаста с АГП превосходит монотерапию АГП в отношении контроля всех основных симптомов и качества жизни больных АР [33].
Определенный интерес представляют также результаты недавнего систематического обзора и метаанализа, посвященного анализу 53 рандомизированных клинических исследований различных схем комбинированной фармакотерапии АР и их сравнению с монотерапией. Во-первых, было показано, что в случае недостаточной эффективности монотерапии АГП добавление монтелукаста позволяло достичь контроля (по назальным и глазным симптомам) круглогодичного АР. Во-вторых, в случае неэффективности монотерапии инГКС добавление АЛР улучшало контроль глазных симптомов заболевания. В-третьих, подтвердилось в очередной раз отсутствие преимуществ комбинации инГКС и системных АГП перед монотерапией инГКС в отношении контроля АР [49].
Таким образом, комбинированная фармакотерапия монтелукастом и системными АГП последнего поколения создает благоприятную терапевтическую опцию у пациентов с АР, которые имеют непереносимость или у которых не были эффективны инГКС, а также у больных, не способных овладеть правильной техникой использования интраназальных устройств. Известно, что довольно большая доля пациентов используют интраназальные препараты неправильно, что не обеспечивает создания адекватной концентрации лекарственного средства в месте его действия и, соответственно, ведет к недостаточной эффективности терапии [50].
Фиксированные комбинации — есть ли место в терапии аллергического ринита?
Обсуждая вопросы комбинированной фармакотерапии, логично остановиться и на таком аспекте, как использование фиксированных комбинаций (ФК), так как нельзя отрицать тот факт, что за последние годы опубликовано много данных о разных нозологиях (прежде всего сердечно-сосудистых заболеваниях), показавших благоприятное влияние ФК на приверженность больных лечению [51]. Данный вопрос актуален и для медикаментозного лечения АР в связи с уже зарегистрированными в ряде стран ФК монтелукаста и некоторых АГП (левоцетиризин, фексофенадин). В частности, на отечественном фармацевтическом рынке доступны два препарата ФК дженериков монтелукаста и левоцетиризина (производители — индийские фармацевтические компании).
Среди основных преимуществ применения ФК выделяют лучшую приверженность пациентов лечению, хотя исследований, подтверждающих это именно в популяции больных АР, не было. При этом следует обратить внимание, что ФК нет среди препаратов компаний — производителей оригинальных монтелукаста («Сингуляр») и АГП. Более того, если возможность использования ФК интраназальных ГКС и АГП допускается отечественными клиническими рекомендациями в ряде ситуаций, то доказательств целесообразности применения ФК антилейкотриеновых и антигистаминных препаратов в них не приводится [1]. Возможно, потому, что специалистами такая целесообразность подвергнута обоснованному сомнению [52].
Прежде всего, возник вопрос фармацевтического взаимодействия при создании ФК в виде стандартных матриксных таблеток, так как монтелукаст натрия является солью сильного основания, а левоцетиризин — солью сильной кислоты, что ведет к снижению стабильности препарата при хранении и, соответственно, эффективности. Данную проблему попытались решить созданием особой лекарственной формы — двухслойной таблетки (англ. bilayer technology), которая обеспечивает более высокую стабильность по сравнению с матриксной формой [53]. При этом данный подход не решил проблему полностью, так как ряд публикаций показал, что эффективность ФК даже в форме двухслойной таблетки оказалась несколько ниже, чем заявлено [54, 55].
Так, S. Chattopadhyay и соавт. сравнили эффективность различных вариантов комбинирования левоцетиризина и монтелукаста при лечении в течение 3 мес 151 пациента с круглогодичным АР. Было установлено, что раздельный по времени прием данных препаратов (монтелукаст утром и левоцетиризин перед сном) оказался эффективнее, чем прием препаратов в виде свободной или фиксированной комбинации (двухслойные таблетки). Так, спустя 1 мес после окончания терапии отсутствие симптомов АР наблюдалось у 43,3% пациентов группы раздельного по времени приема по сравнению с 9,8% (p<0,01) и 12,6% (p<0,01) больных групп приема свободной и фиксированной комбинации соответственно. Прием препаратов в виде фиксированной и свободной комбинации одновременного приема увеличивал риск рецидива в 1,4 (95% ДИ 1,22—1,77) раза (p<0,01) [55].
Кроме того, целесообразность использования данных препаратов в виде ФК можно поставить под сомнение и с точки зрения безопасности (риска возникновения побочных эффектов). Несмотря на то что АГП 2-го поколения принято считать неседативными в виду низкой степени проникновения в головной мозг, некоторые из них могут вызывать седацию даже в терапевтических дозах [56]. Увеличение сонливости по сравнению с плацебо было отмечено для левоцетиризина, цетиризина, эбастина и лоратадина [57, 58]. Например, в двух исследованиях с 6-месячным приемом левоцетиризина нежелательные явления были отмечены у 60% пациентов с круглогодичным АР, при этом сонливость фиксировалась с частотой 8,3% (для плацебо — 2,1%) [59]. В метаанализе, выполненном C. Wei (2016), было отмечено, что астения, усталость и головная боль на фоне терапии АГП отмечались значительно чаще, чем при использовании монтелукаста [48]. Поэтому можно в полной мере согласиться с мнением экспертов Азиатско-Тихоокеанского региона, согласно которому левоцетиризин, а также цетиризин и рупатадин не являются препаратами выбора для больных АР, от которых требуется высокая концентрация внимания во время работы и в повседневной жизни [60].
Таким образом, вполне обоснованными являются рекомендацию о приеме АГП перед сном [55, 59, 61], тогда как монтелукаст может применяться в любое время суток. Соответственно, фармакологические свойства данных препаратов обусловливают целесообразность их раздельного по времени приема, а не одновременного.
В литературе можно найти единичные публикации, в которых описаны результаты исследований биоэквивалентности (БЭ), проведенных в рамках разработки воспроизведенных препаратов монтелукаста и АГП в виде ФК. Подобные фармакокинетические исследования с участием здоровых добровольцев показали, что переносимость и фармакокинетика фиксированной комбинации воспроизведенных препаратов монтелукаста и левоцетиризина были сопоставимы с таковыми оригинальных препаратов монтелукаста и левоцетиризина по отдельности [62, 63]. Однако следует отметить, что в литературе не представлены исследования терапевтической эквивалентности дженериков монтелукаста и АГП у пациентов с АР.
При этом проблема взаимозаменяемости лекарственных препаратов по-прежнему довольно актуальна [64]. Несмотря на то что БЭ многих генерических препаратов оригинальным доказана в адекватных фармакокинетических исследованиях, вопрос о том, отражает ли БЭ в полной мере клиническую эквивалентность, остается дискуссионным. Известно, что дженерики, имеющие данные БЭ, далеко не всегда равны по эффективности и безопасности оригинальным препаратам. Переход от приема оригинального препарата к дженерику зачастую может нести риск для пациентов, а кажущаяся экономия средств при замене оригинального препарата воспроизведенным может привести к повышению частоты нежелательных реакций, потере контроля над симптомами заболевания и, соответственно, к увеличению затрат на лечение [65].
Более того, проблема взаимозаменяемости оригинальных и воспроизведенных препаратов в Российской Федерации не теряет своей актуальности и в связи с отсутствием ограничений на регистрацию последних [66]. Вполне допустимо предполагать, что далеко не все дженерики, находящиеся на российском фармацевтическом рынке, имеют надлежащее качество, в то время как в некоторых западных странах приняты определенные ограничительные меры. Например, к 2015 г. в США введен запрет на ввоз лекарственных продуктов 46 индийских производственных площадок в связи различными нарушениями, выявленными в отношении качества воспроизведенных препаратов, включая фальсификацию или изменение данных клинических исследований БЭ [67].
Таким образом, в связи с частыми заменами оригинальных препаратов воспроизведенными, характерными для современной медицинской практики, терапевтическую эквивалентность дженериков инновационным препаратам следует устанавливать в корректно спланированных клинических исследованиях с участием достаточных выборок пациентов, для лечения которых предназначено данное лекарственное средство. Без результатов таких исследований широкое автоматическое переключение с оригинального препарата на дженерик, с дженерика на дженерик или даже с дженерика обратно на оригинал может повышать риск ухудшения клинического состояния пациентов и/или нарушения переносимости [66, 68].
Заключение
Лечение аллергического ринита представляет социально значимую задачу, решение которой должно основываться на применении для стартовой терапии препаратов с доказанной эффективностью и безопасностью.
Неэффективность монотерапии у большого количества пациентов с аллергическим ринитом свидетельствует о целесообразности более широкого применения комбинированной фармакотерапии. В этом плане одной из предпочтительных стратегий может являться применение интраназального глюкокортикостероида, например мометазона фуроата («Назонекс»), совместно с антилейкотриеновым препаратом монтелукастом (например, «Сингуляр»). Данная комбинация способна усиливать противовоспалительный эффект терапии и стойко поддерживать хороший уровень контроля всех основных симптомов аллергического ринита.
В случае невозможности назначения по каким-либо причинам интраназальных глюкокортикостероидов предпочтительным вариантом комбинированной терапии является совместное применение монтелукаста и антигистаминных препаратов, обеспечивающих комплексное воздействие на ключевые медиаторы аллергического воспаления, что также позволяет достигать контроля над заболеванием.
С учетом практически полного отсутствия исследований терапевтической эквивалентности имеющихся на отечественном фармацевтическом рынке воспроизведенных препаратов для медикаментозного лечения аллергического ринита следует в первую очередь рассматривать назначение оригинальных препаратов с целью снижения риска потери контроля над симптомами аллергического ринита и, соответственно, качества жизни пациентов.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.