Заболеваемость ишемическим инсультом (ИИ) у детей составляет 2,4 случая на 10 000 человек в год [1]. ИИ у детей - важная причина инвалидизации и смертности: у 74% больных сохраняется стойкий неврологический дефицит; 3% больных погибают в остром периоде ИИ [2]. Причины ИИ у детей и у взрослых значительно различаются. В зависимости от ведущего патогенетического механизма выделяют кардиоэмболический ИИ, ИИ, возникший вследствие окклюзии мелких артерий, атеротромботический ИИ, ИИ другой установленной этиологии и ИИ неустановленной этиологии. Считается, что ИИ вследствие окклюзии мелких артерий и атеротромбоз не встречаются в детском возрасте; частота кардиоэмболии составляет 8-20% случаев, что несколько ниже или сопоставимо с таковой у взрослых пациентов. Большую часть ИИ в детском возрасте можно отнести к инсультам другой установленной этиологии [3]. Их частота в структуре всех ИИ составляет около 65%, т.е. более чем в 2 раза выше, чем у взрослых. Основными причинами, непосредственно приводящими к ИИ данного подтипа, являются артериопатии, заболевания крови, воспалительные процессы [3].

Информация относительно роли врожденной склонности к тромбообразованию в развитии ИИ у детей противоречива. По данным двух крупных недавно проведенных в США и Хорватии исследований [4, 5], гомозиготность по одному из важных протромботических полиморфизмов MTHFR C677T не приводит к повышению риска заболевания у детей. В то же время результаты крупного исследования, проведенного в Польше [6], продемонстрировали увеличение риска ИИ в 3 раза при наличии указанного полиморфизма. Полиморфизм MTHFR C677T обусловливает повышение уровня гомоцистеина в крови [7, 8]. Показано, что гипергомоцистеинемия является независимым фактором риска ИИ у молодых [9, 10].

Необходимость вторичной профилактики ИИ в детском возрасте не вызывает сомнений. Для определения ее тактики имеет большое значение выявление ведущего механизма развития ИИ. Доказано, что риск повторных тромботических событий значимо возрастает при отсутствии лечения, в то же время использование любого антитромботического препарата его снижает [11]. Препаратами для вторичной профилактики ИИ являются антикоагулянты (гепарины, варфарин) и антиагреганты (ацетилсалициловая кислота, АСК). В 2008 г. в США были опубликованы рекомендации по вторичной профилактике ИИ у детей (MSIC) [11], указывающие на необходимость использования вышеуказанных препаратов с учетом причины заболевания и уровня доказанности эффективности и безопасности их применения в детском возрасте. Приведем основные положения MSIC, касающиеся вторичной профилактики ИИ у детей.

1. Применение АСК целесообразно с целью вторичной профилактики ИИ, но не в случаях серповидно-клеточной анемии (СКА), высокого риска повторных тромбоэмболий, тяжелого гиперкоагуляционного заболевания (класс IIa, уровень доказательности C).

2. Начальная доза АСК: 3-5 мг/кг в день (класс IIa, уровень доказательности C). При наличии дозозависимых побочных эффектов (частые носовые кровотечения, поражение слизистой желудка) доза должна быть снижена до 1-3 мг/кг (класс IIb, уровень доказательности C).

3. С целью снижения риска развития синдрома Рея у детей, принимающих АСК, целесообразно проводить вакцинацию против ветряной оспы и ежегодную вакцинацию против гриппа (класс IIa, уровень доказательности C). На время заболевания ветряной оспой или гриппом рекомендуется отмена АСК (класс IIa, уровень доказательности C).

АСК является наиболее часто используемым препаратом для предотвращения повторных тромботических инсультов у детей. В настоящее время получены обнадеживающие результаты относительно безопасности использования ее у детей. Так, при назначении препарата в дозе 2 - 5 мг/кг в течение 36 мес не отмечено значимых осложнений [11]. При невозможности использования АСК препаратом выбора является клопидогрел. Не рекомендуется комбинировать АСК и клопидогрел из-за риска внутримозгового кровоизлияния [12].

1. Долговременное использование НМГ рекомендуется у больных с высоким риском повторной кардиоэмболии и некоторыми гиперкоагуляционными состояниями (класс I, уровень доказательности C).

2. Для определения начальной и поддерживающей дозы НМГ рекомендуется использовать соответствующий протокол [8, 13] (класс IIa, уровень доказательности C) (табл. 1).

3. Назначение нефракционированного гепарина или НМГ целесообразно в течение 1 недели диагностического поиска причин заболевания (класс IIb, уровень доказательности C).

НМГ обладают несколькими преимуществами перед нефракционированным гепарином, основные из которых - более предсказуемая фармакокинетика и отсутствие необходимости в контроле состояния гемостаза. Доказана безопасность использования НМГ в детском возрасте [14, 15]. В то же время эффекты НМГ не могут быть экстренно устранены протамин-сульфатом, поэтому нефракционированный гепарин остается препаратом выбора при необходимости быстрого блокирования антикоагуляции. Протокол лечения нефракционированным гепарином и контроля гепаринотерапии представлен в табл. 2 [11, 16].

В соответствии с MSIC, при уверенности в отсутствии артериальной интракраниальной диссекции (АИД) и внутричерепной геморрагии до выяснения причин тромбоза в течение 1 недели стартовая вторичная профилактика ИИ у детей должна включать нефракционированный гепарин или НМГ. Подобная тактика обусловлена тем, что, в отличие от взрослых, в детском возрасте имеется высокая вероятность выявления диссекции экстракраниальной артерии, недиагностированного порока сердца и гиперкоагуляционных состояний. Гепарины предпочтительны для кратковременной антикоагуляции. При необходимости длительной терапии целесообразен переход на пероральные антагонисты витамина К (варфарин).

1. Варфарин рекомендуется для долгосрочной антикоагуляции у больных с высоким риском кардиоэмболии, при АИД и отдельных гиперкоагуляционных состояниях (класс IIa, уровень доказательности C). Протокол терапии варфарином в педиатрический практике представлен в табл. 3.

Антикоагулянтный эффект варфарина проявляется через 36-72 ч после начала терапии. У взрослых варфарин уступает аспирину по эффективности вторичной профилактики ИИ, за исключением кардиоэмболии. Данные об эффективности препарата в детском возрасте малочисленны, сравнительные исследования варфарина и аспирина не проводились, однако учитывая этиологическую структуру детских ИИ, использование варфарина представляется перспективным. Данных о безопасности длительного лечения варфарином у детей недостаточно. Частота тяжелых кровотечений у детей с протезированными клапанами сердца составляет не более 3,2% в год [13]. При использовании варфарина необходимо контролировать значения международного нормализованного отношения (МНО) [11], целевой уровень которого составляет 2,0-3,0.

Использование других медикаментозных и немедикаментозных методов вторичной профилактики зависит от выявленных патогенетических механизмов и проводится либо одновременно с приемом базовых антитромботических препаратов, либо в их отсутствие.

I. Рекомендации по ведению больных с ИИ с гиперкоагуляционными состояниями

1. Вероятность развития атеротромботического ИИ при наличии факторов риска большинства протромботических состояний относительно низкая, однако она имеет тенденцию значимо увеличиваться в присутствии других факторов риска, поэтому у больных рекомендуется проводить поиск протромботических аномалий, даже при идентификации других этиологических факторов (класс IIа, уровень доказательности C).

2. Подросткам, перенесшим ИИ, не рекомендуется пользоваться оральными контрацептивами (класс IIа, уровень доказательности C).

3. Рекомендуется измерение уровня гомоцистеина в крови у всех больных (класс IIа, уровень доказательности В). При высоком уровне гомоцистеина рекомендуется снижение его концентрации в плазме крови (класс IIа, уровень доказательности В); с этой целью назначаются фолиевая кислота, витамины В₆ и В₁₂.

4. Скрининг на тромбофилию должен быть проведен у всех членов семьи пациента с выявленными факторами риска тромбофилии (класс IIа, уровень доказательности C).

5. Скрининг на тромбофилию должен быть предложен матери больного, перенесшего анте-, интра- и неонатальный ИИ, даже если все тесты на тромбофилию у новорожденного отрицательные (класс IIа, уровень доказательности C).

II. Рекомендации по тактике ведения больных с ИИ при СКА

1. Терапия острого периода ИИ при СКА должна включать достаточную регидратацию, коррекцию гипоксемии и артериальной гипотензии (класс I, уровень доказательности С).

2. Больным СКА в возрасте 2-16 лет с нарушениями церебральной гемодинамики по данным транскраниальной допплерографии рекомендуются периодические переливания крови для уменьшения содержания аномального гемоглобина (класс I, уровень доказательности А).

3. Больным СКА, перенесшим ИИ, рекомендуются регулярные переливания эритроцитарной массы в сочетании с мерами, предотвращающими перегрузку железом (сидероз) (класс I, уровень доказательности В).

4. Если больным планируется выполнение контрастной ангиографии, перед указанной процедурой рекомендуется гемотрансфузия для уменьшения доли аномального гемоглобина в крови (класс I, уровень доказательности С).

5. В остром периоде ИИ рекомендуется обменное переливание крови с целью снижения содержания аномального гемоглобина до 30% от его общего количества (класс IIа, уровень доказательности С).

6. Больных с внутричерепным кровоизлиянием целесообразно обследовать на предмет сосудистых аномалий (класс IIа, уровень доказательности В).

7. Рекомендуется проведение транскраниальной допплерографии ежегодно при нормальных результатах данного исследования, ежемесячно при значительном отклонении от нормы и каждые 3-6 месяцев - при пограничных значениях (класс IIа, уровень доказательности В).

8. При невозможности повторных переливаний крови показана терапия гидроксимочевиной (класс IIb, уровень доказательности В).

9. Хирургическая реваскуляризация может быть показана больным с персистирующей цереброваскулярной дисфункцией, несмотря на проводимое консервативное лечение (класс IIb, уровень доказательности С).

III. Рекомендации по тактике ведения больных атеротромботическим ИИ с кардиологической патологией

1. Рекомендуется коррекция пороков сердца с целью уменьшения риска кардиоэмболии (класс I, уровень доказательности C). Эта рекомендация не относится к открытому овальному окну (ООО). Как известно, ООО закрывается при рождении ребенка, однако примерно у 35% людей в возрасте от 1 года до 29 лет оно персистирует, создавая условия для возникновения право-левого шунта и повышения давления в правом предсердии [17]. У молодых взрослых с неустановленной причиной ИИ частота встречаемости ООО выше, чем в здоровой популяции. Тем не менее решающая роль данного дефекта в развитии ИИ у детей не может считаться точно установленной [18, 19].

2. При выявлении миксомы предсердия рекомендуется ее резекция с целью уменьшения риска кардиоэмболии (класс I, уровень доказательности C).

3. Для больных с кардиоэмболией, не связанной с ООО, у которых существует высокий риск повторной эмболии, рекомендуется использование антикоагулянтов (гепарина или НМГ с последующим применением варфарина или НМГ) (класс IIа, уровень доказательности В, С).

4. У больных с кардиоэмболией целесообразно проведение терапии антикоагулянтами как минимум в течение 1 года или до коррекции кардиального дефекта, обусловившего эмболию. Если через 1 год или после коррекции дефекта риск кардиоэмболии остается высоким, антикоагулянтная терапия должна быть продолжена (класс IIа, уровень доказательности С).

5. У больных с подозрением на кардиогенный источник эмболии, не связанный с ООО, с низким или неизвестным риском ИИ рекомендуется терапия АСК (класс IIа, уровень доказательности С).

6. При бо'льших дефектах межпредсердной перегородки рекомендуется их хирургическое закрытие как с целью снижения риска ИИ, так и с целью профилактики долговременных кардиальных осложнений (класс IIа, уровень доказательности С). Эта рекомендация не относится к пациентам с ООО.

7. У пациентов с протезированными клапанами и эндокардитом, которые получают антикоагулянты, целесообразно продолжение антикоагулянтной терапии (класс IIb, уровень доказательности С).

8. Терапия антикоагулянтами не рекомендуется у пациентов с эндокардитом с непротезированными клапанами (класс III, уровень доказательности С).

9. Хирургическое удаление рабдомиомы не является необходимым в отсутствие клинической симптоматики и инсульта в анамнезе (класс III, уровень доказательности С).

IV. Рекомендации по тактике ведения больных с ИИ с болезнью/синдромом Моя-моя

1. Для уменьшения риска ИИ рекомендуется реваскуляризационное хирургическое вмешательство (класс I, уровень доказательности B).

2. Показания для оперативного лечения: прогрессирование клинических симптомов ишемии мозга или параклинические признаки неадекватной перфузии мозговой ткани (класс I, уровень доказательности B).

3. Транскраниальная допплерография целесообразна для обследования и контроля состояния сосудов мозга у больных Моя-моя (класс IIb, уровень доказательности С).

4. В послеоперационном периоде высока вероятность вторичной ишемии мозга из-за вазоконстрикции вследствие падения напряжения СО₂. Также неблагоприятны гипертермия, артериальная гипотензия, гиповолемия [20]. В связи с этим в послеоперационном периоде необходимо особое внимание обращать на качественное обезболивание, контроль температуры тела и артериального давления (класс IIb, уровень доказательности С).

5. АСК целесообразно назначать в послеоперационном периоде или пациентам, у которых не планируется хирургическое лечение (класс IIb, уровень доказательности С).

6. Терапия антикоагулянтами не рекомендуется больным Моя-моя из-за высокого риска кровоизлияний, кроме пациентов с частыми транзиторными ишемическими атаками и повторными ИИ, у которых оказались неэффективными терапия АСК и оперативное лечение (класс III, уровень доказательности С).

7. Скрининг родственников на предмет болезни/синдрома Моя-моя нецелесообразен (класс III, уровень доказательности С).

V. Рекомендации по тактике ведения больных ИИ вследствие АИД

1. Больным с экстракраниальной локализацией АИД рекомендуется терапия нефракционированным гепарином или НМГ с последующим приемом варфарина (класс IIа, уровень доказательности С).

2. Продолжительность терапии антикоагулянтами (НМГ или варфарином) составляет 3-6 мес (класс IIа, уровень доказательности С). Альтернативой являются антитромбоцитарные препараты. Продолжение антикоагулянтной терапии более 6 мес целесообразно у больных с повторными клиническими признаками АИД (класс IIа, уровень доказательности С). При сохранении после 6 мес остаточных признаков поражения сосудов вследствие АИД по данным нейровизуализации целесообразно продолжение терапии антитромбоцитарными препаратами (класс IIа, уровень доказательности С).

3. При персистирующих клинических симптомах АИД и неэффективной медикаментозной терапии рекомендовано хирургическое лечение (класс IIb, уровень доказательности С).

4. Антикоагулянты не рекомендованы больным с внутричерепной локализацией АИД и при субарахноидальном кровоизлиянии вследствие АИД (класс III, уровень доказательности С).

VI. ИИ вследствие церебрального васкулита

Рекомендации по ведению больных с ИИ вследствие церебрального васкулита в настоящее время отсутствуют. При большинстве системных васкулитов, первичном изолированном ангиите ЦНС обсуждается использование кортикостероидов и цитостатиков (циклофосфамида). Хирургическое лечение может быть эффективным при артериите Такаясу [11].

VII. Рекомендации по тактике ведения больных с ИИ и мигренью

1. Больные с ИИ, страдающие мигренью, должны быть обследованы на предмет других факторов риска ИИ (класс IIb, уровень доказательности С).

2. Подростки с ИИ, страдающие мигренью, должны быть информированы об опасности использования оральных гормональных контрацептивов (класс IIa, уровень доказательности С).

3. Не рекомендуется использовать триптаны для лечения пациентов с гемиплегической и базилярной формами мигрени, а также при наличии известных факторов риска церебральной и кардиальной ишемии или состоявшихся ишемических событиях в ЦНС и сердце (класс IIa, уровень доказательности С).

В обзоре представлены материалы, содержащие единственные на настоящий день клинические рекомендации по вторичной профилактике ИИ у детей, основанные на результатах доказательных исследований, в связи с чем логичным представляется руководствоваться ими и в России.

В нашей стране лечение инсульта у детей сводится к назначению нейрометаболических препаратов и реабилитационным мероприятиям, тогда как опыт использования патогенетической вторичной профилактики ИИ недостаточен. Привлечение внимания к существующим рекомендациям с целью создания и введения в практику российских стандартов по вторичной профилактике артериального ИИ в детском возрасте представляется целесообразным.