Инсульт является одной из основных причин смерти и стойкой инвалидизации. Ежегодно в мире регистрируется около 10 млн, а в России - примерно 450 000 новых случаев заболевания [1]. В последние годы наблюдается значительный прогресс в оптимизации фармакологического лечения больных, перенесших ишемический инсульт (ИИ). Одним из наиболее интенсивно развивающихся направлений медикаментозного лечения инсульта является нейропротекция, которая предполагает использование различных по химическому строению и терапевтическому действию средств метаболической защиты мозга: антиоксидантов, антигипоксантов, нейротрофических препаратов и средств, обладающих нейротрансмиттерными и нейромодулирующими свойствами [2].

В последние годы достигнуты значительные успехи в изучении различных аспектов цереброваскулярной патологии, прежде всего в понимании механизмов острых и отсроченных эффектов ишемии мозга. Значительно активизировались в последние годы и исследования терапевтических эффектов различных нейропротективных агентов. Однако следует признать, что на сегодняшний день существует проблема несоответствия данных многочисленных экспериментальных исследований и результатов клинического применения данной группы препаратов. Это во многом связано с некорректностью использования моделей фокальной ишемии у животных и сопоставления их с результатами исследования пожилых больных с наличием хронической и острой ишемии мозга. Интерпретация многих из этих исследований затруднена из-за небольших размеров клинической выборки. В то же время ограничения доказательности клинических эффектов, возможно, связаны с тем, что большинство нейропротективных средств нацелены на какой-либо один из компонентов ишемического каскада. Исходя из современных представлений о сложности и многокомпонентности механизмов развития острой и хронической ишемии мозга, приоритетными являются мультимодальные стратегии лечения с использованием средств, обладающих множественными по отношению к ишемии механизмами действия [3, 4].

Среди разнообразных нейропротективных средств, обладающих этими свойствами, широкое клиническое применение нашел кавинтон (винпоцетин). Препарат является производным алкалоида винкамина, содержащегося в растении барвинок малый, и применяется для лечения пациентов с цереброваскулярной патологией около 40 лет. Основные механизмы действия кавинтона включают вазоактивный эффект, связанный с ингибированием фосфодиэстеразы; нейрометаболический эффект, обусловленный увеличением транспорта в ткани и метаболизма глюкозы; антигипоксантное действие в виде увеличения сродства гемоглобина к кислороду и повышения толерантности мозга к гипоксии; оптимизацию гемодинамики и селективное улучшение кровообращения мозга без существенного изменения системной гемодинамики; гемореологический эффект за счет улучшения реологических свойств крови и снижения агрегации тромбоцитов; собственно нейропротективный эффект, включающий блокаду NMDA-рецепторов и транспорта Ca²⁺ в клетку, снижение перекисного окисления липидов и повышение нейропластичности. Таким образом, эти эффекты кавинтона обусловливают его полимодальное действие как нейропротективного средства [5-8].

Клиническая программа изучения эффективности и безопасности кавинтона включает, наряду с множеством открытых, также 7 двойных слепых плацебо-контролируемых исследований. Суммируя их результаты, можно констатировать, что кавинтон имеет высокую эффективность и безопасность в лечении больных с острой и хронической ишемией мозга, когнитивными нарушениями, а также эффективен для профилактики нарушений памяти у здоровых. Клинический опыт применения кавинтона при разных формах сосудистой патологии мозга показал преимущество назначения высоких доз препарата, в связи с чем исследования, направленные на изучение его эффектов и уточнение схем его применения, продолжаются [9-13].

В связи с вышесказанным российскими исследователями была выполнена клинико-эпидемиологическая программа СОКОЛ (сравнительная оценка эффективности кавинтона и общепринятых схем лечения пациентов, перенесших острое нарушение мозгового кровообращения). Основными ее целями явились анализ эпидемиологических показателей факторов риска, паттернов лечения хронической ишемии мозга на фоне артериальной гипертонии (АГ) до возникновения острого нарушения мозгового кровообращения, уточнение схемы применения кавинтона и кавинтона форте у пациентов, перенесших ИИ, а также оценка преимуществ их использования в комплексных схемах традиционной общепринятой терапии. Программа СОКОЛ была организована как открытая проспективная сравнительная рандомизированная мультицентровая программа продолжительностью 97 дней. В программе были задействованы 83 невролога из 12 регионов, 29 городов РФ.

В открытое сравнительное рандомизированное многоцентровое проспективное исследование был включен 661 пациент с АГ в возрасте от 30 до 70 лет, перенесших ИИ. Диагноз ИИ был подтвержден на основании анамнеза, неврологического и общесоматического обследования, данных нейровизуализации и др. (по данным истории болезни). Пациенты, участвовавшие в программе, подписывали информированное согласие на участие в исследовании.

В программе СОКОЛ принимали участие пациенты из 29 городов Российской Федерации (Армавир, Астрахань, Благовещенск, Владивосток, Волгоград, Екатеринбург, Иркутск, Казань, Калуга, Курган, Ленинск-Кузнецкий, Москва, Нижний Новгород, Одинцово, Пенза, Рыбинск, Рязань, Самара, Санкт-Петербург, Славянск-на-Кубани, Тимашевск, Улан-Удэ, Ульяновск, Хабаровск, Череповец, Чита и др.). Мужчины составили 54,3% пациентов, включенных в исследование (табл. 1).

Все пациенты были разделены на 2 группы: 344 (52%) пациента с ИИ в остром периоде на 5-14-й день, находящиеся на стационарном лечении, были рандомизированы в основную группу и получали лечение в соответствии с общепринятыми медицинскими стандартами с включением в схему терапии кавинтона в виде инфузий в 400 мл физиологического раствора в течение 7 дней по следующей схеме: первые 4 дня по 25 мг, последующие 3 дня по 50 мг в сутки. Далее пациенты получали таблетированный кавинтон форте по 10 мг 3 раза в день после еды в течение 3 мес (90 дней). Группу сравнения составили 317 (48%) пациентов с ИИ в остром периоде на 5-14-й день, находящиеся на стационарном лечении, получавшие терапию в соответствии с общепринятыми медицинскими стандартами без применения кавинтона.

Пациенты основной группы и группы сравнения статистически не различались по полу и возрасту. Избыточной массой тела характеризовались 41% вошедших в исследование пациентов. У всех больных отмечалось повышение давления в анамнезе, у большинства (97,8%) была ранее установлена АГ. Длительность течения АГ составила 9,7±5,9 года (10,4±5,9 года в основной группе и 8,9±5,8 года в группе сравнения, без статистически значимой разницы). Длительность АГ по группам представлена в табл. 2.

Критериями включения были: наличие подтвержденного диагноза ИИ, наличие АГ, возраст от 30 до 70 лет. Критериями исключения были: наличие геморрагического инсульта, острейший период ИИ (до 5-го дня), наличие транзиторной ишемической атаки (ТИА), любые расстройства в сфере сознания, наличие деменции и грубых интеллектуально-мнестических расстройств, исключающих возможность проведения нейропсихологического тестирования, иной патологии головного мозга по данным нейровизуализации (компьютерная томография - КТ), онкологических заболеваний, недавно (6 мес и менее) перенесенная черепно-мозговая травма, судорожный синдром (в том числе в анамнезе), тяжелые формы ишемической болезни сердца (ИБС), наличие острого инфаркта миокарда, аритмия в анамнезе, неконтролируемое повышение АД, повышение АД более 200/100 мм рт.ст., наличие застойной сердечной недостаточности, интервал QT>500 мс по данным ЭКГ, выраженные отклонения в лабораторных параметрах (уровень печеночных ферментов в 3 раза больше максимального значения нормального диапазона, уровень щелочной фосфатазы и билирубина, в 2 раза превышающие максимальные значения нормального диапазона), беременность и лактация, повышенная чувствительность к винпоцетину или непереносимость лактозы, хронический алкоголизм, наркомания, участие в других клинических исследованиях, отказ пациента от участия в программе. Дизайн исследования представлен на рис. 1.

В дальнейшем 10 пациентов выбыли из исследования по разным причинам: отказ от участия (1 пациент основной группы и 1 пациент группы сравнения), ошибка включения (2 пациента основной группы), несоблюдение протокола (2 пациента основной группы), летальный исход (2 пациента группы сравнения), возникновение острого сопутствующего заболевания (повторный ИИ - 1 пациент группы сравнения, острый холецистит - 1 пациент основной группы).

Для оценки эффективности и безопасности терапии пациентам проводились клинико-неврологическое и общесоматическое обследования, в том числе лабораторные исследования, функциональная диагностика: ЭКГ, магнитно-резонансная томография (МРТ), ультразвуковая допплерография сосудов головного мозга, а также осуществлялась оценка социальной адаптации и способности к самообслуживанию с помощью модифицированной шкалы Рэнкина, Оксфордской шкалы социальной дезадаптации и шкалы оценки функциональной независимости FIM (Functional Independence Measure) для анализа физической и когнитивной дезадаптации и потребности в постороннем уходе. По окончании исследования пациенты и врачи заполняли анкету оценки эффективности и безопасности терапии.

У большинства (65,0%) пациентов ИИ произошел в бассейне средней мозговой артерии, у 27,7% - в вертебрально-базилярной системе. У 18,2% пациентов в анамнезе отмечались ТИА или ИИ. Атеросклероз сосудов мозга ранее был диагностирован у 75,6% пациентов. У 6,2% пациентов был сахарный диабет I и II типов. Варикозная болезнь была у 15,5% пациентов, патология почек - у 9,2% (6,1% - хронический пиелонефрит, 1,3% - мочекаменная болезнь, 1,2% - диабетическая нефропатия, 0,3% - киста почки, 0,2% - хроническая почечная недостаточность).

При включении в программу (визит В0) у пациентов выявлялись очаговый неврологический дефицит, а также когнитивные, эмоционально-аффективные и болевые расстройства (табл. 3).

На момент госпитализации повышение систолического давления было выявлено у 81,1% пациентов, диастолического давления - у 36,6%. При этом средний уровень систолического АД в период основного заболевания АГ был повышен у 77,2% пациентов, а диастолического - у 24,1%. Оптимальные цифры систолического АД при хорошем самочувствии были выше нормы у 46,9% пациентов, диастолического - у 9,3%.

При исследовании соматического статуса у 2,6% пациентов отмечались изменения кожных покровов (гиперемия или бледность), у 0,7% - патология суставов, у 1,8% выявлялась патология пищеварительной системы (диспепсические явления), у 3,4% - патология мочевыделительной системы, у 11,0% - эндокринные нарушения. Характеристика неврологического статуса больных с ИИ на момент включения в программу представлена в табл. 4.

До начала терапии в общей группе показатель по Оксфордской шкале социальной дезадаптации составил 2,9±1,0 балл, что соответствует средней степени дезадаптации - значительное ограничение обычного образа жизни, но больной не полностью зависит от окружающих. Показатель функционального дефекта между группами исследования достоверно не отличался (2,9±1,0 балл в основной группе и 2,9±0,9 балла в группе сравнения, р=0,7). Значения FIM по двигательным функциям в общей группе составили 73,5±26,2 балла (в основной группе - 74,2±26,6 балла, в группе сравнения - 72,7±25,7 балла, р=0,5). Показатель FIM по когнитивным функциям в общей группе составил 32,1±10,4 балла (в основной группе - 32,2±9,8 балла, в группе сравнения - 32,0±10,0 баллов, р=0,9).

Результаты общего и биохимического анализов крови представлены в табл. 5 и 6.

Исходно изменения состава мочи отмечались у 19,8% пациентов общей группы (22,0% - в основной группе и 17,3% - в группе сравнения). У 13,0% выявлялся белок, у 2,4% - лейкоциты, у 2,1% - эритроциты, у 0,7% - глюкоза. При анализе ЭКГ у 93,7% пациентов отмечался синусовый ритм, у 4,3%  - синусовая брадикардия, у 2,0% - синусовая тахикардия. ЧСС в общей группе составила 73,0±10,3 уд/мин (72,7±10,3 в основной группе и 73,3±10,3 - в группе сравнения). У 46,7% пациентов отмечались признаки гипертрофии левого желудочка. Интервал QT составил 0,38±0,05 с (0,38±0,06 с в основной группе и 0,38±0,05 с в группе сравнения), интервал QRS - 0,09±0,05 с (0,09±0,06 и 0,09±0,03 с соответственно).

При проведении нейровизуализации (КТ или МРТ) у 54,7% пациентов выявлялся очаг ишемии, у 7,6% - признаки хронической ишемии мозга, у 1,1% патологии выявлено не было. При проведении ультразвуковой диагностики магистральных артерий головы гемодинамический стеноз был выявлен у 30,2% пациентов, признаки нестенозирующего атеросклероза - у 28,0%, отсутствие патологических изменений - у 7,9%, остальным пациентам исследование не проводилось.

Таким образом, группы исследования не различались исходно ни по клиническим, ни по параклиническим показателям. Согласно протоколу, пациентам основной группы на 5-14-й день терапии ИИ назначался кавинтон в инфузиях (по 25 мг в течение 4 дней, далее по 50 мг в течение 3 дней). Также пациенты обеих групп получали другие антигипертензивные, антитромботические, гиполипидемические, ноотропные, нейрометаболические средства, необходимые для терапии в остром периоде ИИ (табл. 7).

Первая оценка эффективности и безопасности кавинтона проводилась в стационаре после курса инфузий (рис. 2).

После курса терапии (визит В1) 90,9% пациентов находились в удовлетворительном состоянии, 8,6% - в состоянии средней тяжести, 0,5% - в тяжелом состоянии. При исследовании соматического статуса у 0,2% пациентов отмечались изменения кожных покровов (крапивница), у 0,7% - патология суставов, у 1,3% - патология пищеварительной системы (диспепсические явления), у 2,3% - патология мочевыделительной системы, у 11,0% - эндокринные нарушения. Динамика неврологического статуса пациентов представлена в табл. 8.

Таким образом, после курса инфузионной терапии достоверное улучшение симптоматики отмечалось как в основной группе больных, леченных кавинтоном, так и в группе сравнения. Следует отметить, что увеличение доли пациентов с атаксией в обеих группах связано с уменьшением выраженности пареза и возможностью выполнять соответствующие пробы. Вместе с улучшением неврологического статуса у пациентов уменьшилась степень социальной дезадаптации и зависимости от окружающих, что отражалось в положительной динамике по данным соответствующих тестов (рис. 3, 4).

После курса терапии в стационаре пациентам проводилось повторное параклиническое обследование. Общий и биохимический анализы крови не выявили статистически значимой динамики, а также различий между обеими группами исследования (табл. 9, 10).

После терапии в стационаре изменения состава мочи отмечались у 21,7% пациентов в основной группе и 15,1% в группе сравнения, без достоверных различий по сравнению с показателями на визите В0. При повторном проведении ЭКГ у 98,3% пациентов отмечался синусовый ритм, у 1,4% - синусовая брадикардия, у 0,3% - синусовая тахикардия. ЧСС в основной группе составила 71,6±6,8 уд/мин, в группе сравнения - 70,9±8,1 уд/мин. Интервал QT был 0,4±0,08 с в основной группе и 0,4±0,05 с в группе сравнения, интервал QRS - 0,09±0,03 и 0,1±0,01 с соответственно. Достоверных различий по показателям ЭКГ не отмечалось как между обеими группами исследования, так и в динамике по сравнению с исходными значениями.

После курса инфузионной терапии кавинтоном согласно протоколу исследования пациенты основной группы лечились таблетированным кавинтоном форте в дозе 10 мг 3 раза в день в сочетании с общепринятой терапией, а пациенты группы сравнения получали только общепринятую терапию, которую составляли антигипертензивные, антитромботические и гиполипидемические препараты. Прием антигипертензивных средств позволил скорректировать цифры АД в обеих группах, однако в основной группе эффективность гипотензивных средств была выше (рис. 5).

Наряду с коррекцией соматического статуса происходил и регресс неврологических нарушений (рис. 6).

Положительная динамика со стороны основных неврологических синдромов отмечалась в обеих группах, однако начиная со 2-3-го визита достоверно более выраженное улучшение по всем основным симптомам отмечалось в основной группе. Таким образом, комплексное длительное лечение с применением кавинтона (инфузионная терапия в остром периоде в стационаре, затем прием таблетированной формы в течение 90 дней в амбулаторных условиях) пациентов с ИИ позволяет в значительной степени улучшить долгосрочный прогноз и степень функционального восстановления. Динамика степени социальной дезадаптации показана на рис. 7 и 8.

Лечение препаратом кавинтон оказалось эффективным по мнению как врачей, так и пациентов. Так, врачи оценили эффективность кавинтона как «отличную» у 44,7% пациентов, как «хорошую» - у 48,3%, как «удовлетворительную» - у 6,9%, не отметили эффекта от терапии у 0,3%. Вместе с тем они отметили эффективность общепринятых схем лечения пациентов, перенесших ИИ, как «отличную» у 13,0% пациентов, как «хорошую» - у 42,1%, как «удовлетворительную» - у 44,5%, не отметили эффекта от терапии у 0,4%. Пациенты, получавшие кавинтон, оценили эффективность препарата как «отличную» в 46,9% случаев, как «хорошую» - в 46,6%, как «удовлетворительную» - в 6,0%, не отметили эффекта в 0,6%. Пациенты группы сравнения оценили эффективность терапии как «отличную» в 13,1% случаев, как «хорошую» - в 39,4%, как «удовлетворительную» - в 43,1%, не отметили эффекта в 4,4%. Наряду с эффективностью кавинтон характеризуется высокой безопасностью. Нежелательные явления (табл. 11) были отмечены у 6,5% пациентов основной группы и 2,3% пациентов группы сравнения.

Таким образом, проведенное исследование показало, что использование препарата кавинтон наряду с общепринятыми схемами лечения пациентов, перенесших ИИ, позволяет уменьшить выраженность неврологического дефицита, в первую очередь речевых, двигательных и когнитивных нарушений, а также степень социальной дезадаптации и увеличить функциональную независимость пациентов. Использование препарата кавинтон также потенцирует эффективность базовой терапии ИИ, в том числе эффект гипотензивных средств. Опыт использования кавинтона в рамках данного исследования свидетельствует об эффективности длительной комбинированной терапии - курса инфузий в остром периоде ИИ, а затем долговременного приема таблетированной формы. Наряду с эффективностью кавинтон обладает хорошей переносимостью и высокой безопасностью, в том числе и кардиальной, что позволяет широко использовать препарат у пациентов пожилого возраста, в том числе и с сопутствующей соматической патологией.