Ревматоидный артрит (РА) - аутоиммунное ревматическое заболевание, поражающее до 2% взрослого населения развитых стран в наиболее трудоспособном возрасте, которое характеризуется хроническим артритом и системным поражением внутренних органов [23]. Являясь тяжелым системным заболеванием, РА имеет прогрессирующее течение, высокую частоту в трудоспособном возрасте, раннее снижение функциональных способностей с потерей профессиональных и социальных навыков и частой инвалидизацией. Заболевание во многих случаях приводит к нарушению привычного стиля поведения, расстройствам сна, астении, тревоге, дисфории и депрессии [32].

Исследования последних десятилетий указывают на возросший интерес к психическим расстройствам при РА. Эпидемиологические данные [4, 10, 16] свидетельствуют о том, что психические расстройства встречаются более чем у 60% больных РА. При этом при РА чаще, чем при многих других хронических соматических заболеваниях, диагностируют расстройства тревожно-депрессивного спектра (РТДС). Соответствующие показатели варьируют от 30 до 64%. R. Frank и соавт. [19] сообщают, что более ⅓ пациентов с РА имеют признаки большой депрессии или дистимии. В работах других авторов [17] частота депрессивных расстройств колеблется от 11 до 65%, тревожных - от 13 до 44,4%. По данным G. Treharne и соавт. [36], среди стационарных больных РА 11% хотя бы раз в жизни имели суицидальные мысли, в случае наличия депрессии суицидальные идеи присутствовали почти у 30% больных. Такие эмоциональные нарушения не могут не оказывать влияния на течение РА и прогноз заболевания.

В последние годы депрессию справедливо называют системным расстройством в связи с вовлеченностью в ее патогенез функциональных отклонений в ряде органов и систем организма [34]. Некоторые звенья патогенеза, затрагивающие, в частности, нейроэндокринную и нейроиммунную системы, являются сходными при депрессивных расстройствах и РА.

Отдельную психопатологическую проблему при РА составляют когнитивные нарушения, которые, по данным некоторых авторов, выявляют почти у 30% больных РА (среди здоровых того же половозрастного состава данные расстройства выявляются лишь в 7,5% случаев [14]). Патогенетические механизмы развития когнитивных расстройств при РА до настоящего времени не установлены, но известно, что в этих случаях они довольно часто сопряжены с тревогой и депрессией при РА, и при адекватной терапии этих нарушений становятся значительно менее выраженными [18, 26]. Установлено [14], что наличие и выраженность когнитивных нарушений не связаны с длительностью РА и применением глюкокортикоидов.

Одним из общих механизмов, объединяющих депрессию, когнитивные нарушения и системные ревматические заболевания, является дисфункция нейроиммунной системы, приводящая к повышению концентрации в крови провоспалительных цитокинов - интерлейкина-1 (ИЛ-1), интерлейкина-6 (ИЛ-6), фактора некроза опухоли-α (ФНО-α). В этой связи в последние годы все большее число исследователей указывают на наличие противоцитокинового эффекта антидепрессивной терапии [27]. Кроме того, показана вовлеченность сигма-1-рецепторов в механизмы развития как депрессии, так и когнитивных нарушений [33].

Наличие депрессии существенно ухудшает качество жизни пациентов с РА, клинические проявления, динамику и прогноз системного заболевания [34]. Вместе с тем когнитивные нарушения и тревожно-депрессивные расстройства могут влиять на соблюдение больными медицинских рекомендаций и, таким образом, на течение и исход РА. Независимо от других факторов риска, наличие депрессии приводит к двукратному увеличению вероятности преждевременной смерти в когорте больных РА, наблюдавшихся в течение 18 лет [13]. Это может быть связано, помимо прочих причин, с нарушением приверженности лечению. Известно, что наличие депрессии у пациентов с хроническим соматическим заболеванием в 3 раза ухудшает соблюдение режима приема лекарственных препаратов [18]. Пациенты подчас забывают или не понимают значимости регулярного приема препаратов, что приводит к снижению эффективности терапии и ухудшению прогноза. Возможно, это обусловлено тем, что когнитивные нарушения при РА приводят к потере надежды на выздоровление, не позволяют осознать пользу и эффективность назначенного лечения, ведут к социальной изоляции и ограничению контактов с врачом. Установлено [30], что больные РА с депрессией чаще чувствуют себя неизлечимо больными при сравнении с больными РА без депрессии даже при незначительной тяжести системного заболевания.

Отказ от лечения является одним из нередких в ревматологической практике проявлений суицидального поведения, свойственного больным, страдающим депрессией. Кроме негативных последствий, непосредственно связанных с соматическим состоянием, депрессия способствует снижению работоспособности, потере работы и увеличению стоимости лечения пациентов с РА [31].

Цель исследования - выявление, психопатологическая и клинико-психологическая оценка когнитивных нарушений и РТДС у больных РА в аспекте их связи с основными характеристиками системного ревматического заболевания.

Исследование проводилось на базе лаборатории системных ревматических заболеваний Отдела сосудистой патологии Научно-исследовательского института ревматологии РАМН в рамках выполнения межинститутской научной программы «Стрессовые факторы и психические расстройства при ревматических заболеваниях».

Проведение исследования было одобрено этическим комитетом Научно-исследовательского института ревматологии РАМН. Кроме того, при включении в исследование все пациенты давали письменное информированное согласие на участие в нем.

Наблюдали 125 пациентов, удовлетворявших классификационным критериям Американской коллегии ревматологов для РА (1987) [15]. Общая характеристика пациентов представлена в табл. 1.

Большинство пациентов (87%) - женщины, их средний возраст был 47,4±1,01 года, средняя длительность болезни - 138,4±10,1 мес. Средний индекс активности РА (DAS28) составил 5,2±0,17 балла. Преобладали пациенты с высокой (DAS28>5,1 балла) - 52% и умеренной (DAS28=3,2-5,1 балла) - 35% степенью активности болезни [20], позитивные по ревматоидному фактору (РФ) - 75% и антителам к циклическому цитруллинированному пептиду (АЦЦП) - 73%; 46% пациентов на момент включения в исследование имели внесуставные (системные) проявления РА. Признаков поражения ЦНС не отмечалось ни у одного пациента. Средний индекс тяжести РА [5] составил 5,9±0,19 балла; качество жизни, в целом, было низким - средний индекс НAQ [21] - 1,4±0,07 балла, EQ-5D - 0,39±0,04 балла, общая оценка состояния здоровья больных с помощью визуальной аналоговой шкалы (ВАШ) - 51,1±1,95 мм.

Глюкокортикоиды получали 67% больных, вошедших в исследование. Средняя суточная доза глюкокортикоидов в пересчете на преднизолон составила 8,6±1,4 мг, длительность приема глюкокортикоидов - 38,8±4,9 мес, кумулятивная доза - 9,6±1,4 г. Базисные противовоспалительные препараты (БПВП) на момент включения в исследование получали 79% больных: 57% - метотрексат, 26% - лефлуномид, 7% - сульфасалазин, 4% - плаквенил, 3% - хлорбутин, 2% - препараты золота и 1% больных - циклоспорин А.

Все пациенты, включенные в исследование, были обследованы психологом и психиатром. В процессе этого обследования применялись следующие психометрические шкалы и методики: госпитальная шкала тревоги и депрессии (Hospital Anxiety and Depression Scale - HADS) [37], шкала тревоги Гамильтона (Hamilton Anxiety Rating Scale - HAM-A) [22], шкала депрессии Монтгомери-Асберг (Montgomery-Asberg Depression Rating Scale - MADRS) [29], а также методики оценки памяти (механической и ассоциативной), концентрации внимания и логического мышления: опосредованного запоминания при помощи пиктограмм [3, 8, 12]; «Неоконченные предложения» [6]; «Исключение предметов» [2]; «Пятый лишний» [11]; «Простые аналогии» [10]; «Сложные аналогии» [11]; а также методика «Классификация предметов» [35]. Батарея проективных методик применялась для диагностики КН, а также для выявления тревожного, тоскливого или апатического типа аффективности [1].

Психические расстройства диагностировались в соответствии с МКБ-10 с применением полуструктурированного интервью.

Кроме того, все включенные в исследование пациенты были обследованы кардиологом для верификации сердечно-сосудистых заболеваний - артериальной гипертензии (АГ), атеросклероза, ишемической болезни сердца (ИБС) и выявления традиционных факторов риска развития таких заболеваний.

Для диагностики атеросклероза пациентам проводилось ультразвуковое сканирование сонных артерий с использованием линейного датчика с частотой излучения 7,5 МHz на аппарате «Voluson 730 Expert» (Австрия). Субклинические проявления атеросклероза оценивались по утолщению комплекса интима-медия (КИМ) от 0,9 до 1,2 мм и наличию атеросклеротических бляшек (локальное увеличение КИМ более 1,2 мм) [24]. ИБС устанавливалась по наличию в анамнезе инфаркта миокарда (ИМ) или на основании типичной картины стенокардии напряжения и/или положительных результатов нагрузочных тестов (тредмил-тест) [25].

Концентрацию С-реактивного белка (СРБ) и IgM в сыворотке крови определяли в лаборатории иммунологии и молекулярной биологии института высокочувствительным иммунонефелометрическим методом с помощью автоматического анализатора BN-100 фирмы «Dade Behring» (Германия), концентрацию АЦЦП - иммуноферментным методом с помощью коммерческих наборов Axis Shield Diagnostics (Великобритания); концентрации ФНО-α, ИЛ-1β, ИЛ-4, ИЛ-6 и ИЛ-10 - с использованием технологии «xMAP» (27-plex) на анализаторе BioPlex-200 («Bio-Rad», США).

При статистической обработке материала использовались методы параметрической и непараметрической статистики программ Statistica 6.0 и SPSS. Результаты представлены в виде М±m, где М - среднее арифметическое, а m - статистическая погрешность его определения (среднеквадратичное отклонение среднего по группе), а также в виде медианы с интерквартильным размахом (25-75-й процентиль). При сравнении средних по группам использовали дисперсионный анализ, учитывая размеры сравниваемых групп и характер распределения исследуемого показателя. В сомнительных случаях, когда в силу вышеуказанных причин использование методов параметрической статистики могло быть некорректным, проводили сравнения между группами при помощи аналогичных непараметрических методов с использованием критерия Манна-Уитни. Достоверность различия частот определяли при помощи критерия χ² (для таблиц 2×2 - в точном решении Фишера). Корреляционный анализ проводился с использованием коэффициента корреляции Фишера и непараметрического коэффициента корреляции Спирмена. Различия считались достоверными при р<0,05.

РТДС были выявлены у 117 (94%) пациентов. Оценивались структура, выраженность, а также продолжительность расстройств (табл. 2).

По результатам клинико-психопатологического обследования были выделены варианты РТДС, объединенные в апатический, тревожный и тоскливый диапазоны РТДС (табл. 3).

Психопатологический и клинико-психологический анализ когнитивных нарушений был проведен у всех 125 больных РА, вошедших в исследование.

У большинства (83, 66%) пациентов были выявлены когнитивные нарушения. Среди них доминировали нарушения памяти и логического мышления (рис. 1).

Для уточнения степени влияния на когнитивные нарушения возраста пациентов, воспалительной активности РА, сопутствующих РТДС, ССЗ и проводимой терапии РА все больные условно были разделены на 2 подгруппы в зависимости от наличия когнитивных расстройств (табл. 4).

Пациенты с РА и когнитивными расстройствами существенно не отличались от больных без таковых по возрасту, полу, длительности и основным клиническим проявлениям активности РА - длительности утренней скованности, числу припухших суставов, числу болезненных суставов, индексу Ричи, среднему уровню активности РА по данным индекса DAS28, среднему уровню индекса тяжести РА, серопозитивности по РФ и АЦЦП. Однако пациенты с когнитивными нарушениями заболевали РА в более зрелом возрасте (37,7±1,3 года против 32,2±2,3 года, р=0,028). Несмотря на отсутствие различий по средним значениям индекса DAS28, среди пациентов с когнитивными нарушениями было достоверно больше больных с высокой и умеренной (по DAS28) степенью активности РА (92% против 76%, р=0,022), чаще встречались внесуставные проявления (52% против 33%, р=0,037), преимущественно - ревматоидные узелки (32% против 12%, p=0,009), повышение уровня провоспалительных цитокинов - ИЛ-1β (3,18 (0,2; 6,4)пг/мл против 0,01 (0,01; 4,8) пг/мл, р=0,033); ФНО-α (69,7 (24,5; 1011,7) пг/мл против 0,01 (0,01; 419) пг/мл, р=0,06) и ИЛ-6 (10 (4,1; 169,3) пг/мл против 2,4 (1,3; 85,3) пг/мл, р=0,29) и снижение уровня противовоспалительных цитокинов - ИЛ-4 (6,8 (3,6; 21,2) пг/мл против 27,8 (22,1; 43,2) пг/мл, р=0,06) и ИЛ-10 (42,7 (5,8; 76,7) пг/мл против 141,1 (1,6; 282,8) пг/мл, р=0,08). Пациенты с когнитивными нарушениями и без таковых не отличались по степени функциональных нарушений, уровню качества жизни (индексам HAQ и EQ-5D), характеру проводимой терапии РА и кумулятивным дозам принимаемых глюкокортикоидов и БПВП.

Когнитивные нарушения почти в 2 раза чаще выявлялись среди больных с РТДС (67,5% против 37,5%, ОР=1,84, 95% ДИ 0,41-8,2, р=0,07), преимущественно - у больных с депрессивным эпизодом (единичным и рекуррентным) и дистимией (рис. 2).

Однако при наличии когнитивных нарушений выявлена особая выраженность тревоги. По подшкале тревоги HADS у пациентов с когнитивными нарушениями отмечен достоверно более высокий средний балл по сравнению с пациентами без таких нарушений (9,5±4,0 балла против 7,2±3,6 балла, р=0,01), по результатам шкалы НАМ-А выраженность тревоги также достоверно выше была у пациентов с когнитивными нарушениями (22,8 балла против 18,5 балла, р=0,001).

Полученные данные свидетельствуют о значимой связи когнитивных расстройств с выраженностью тревоги у пациентов с РТДС при РА, при этом выраженность депрессии не имела статистически значимой зависимости от наличия когнитивных нарушений у данной группы обследованных пациентов. Эти нарушения достоверно чаще встречались при тревожно-апатическом (р<0,001) и дисфоро-апатическом (р<0,01) вариантах апатического диапазона РТДС, что свидетельствует о существенном преобладании апатического типа аффективности (82% против 52%, р=0,0006).

Несмотря на наличие когнитивных нарушений, многие пациенты с РА были хорошо социализированы - 55% больных имели высшее образование, 42% продолжали активно работать, причем больше всего было экономистов и бухгалтеров (25%), а также преподавателей средней школы (14%).

При анализе различий пациентов с/без нарушений логического мышления были получены сходные с вышеописанными закономерности, однако именно у пациентов с нарушениями логического мышления был более высокий уровень провоспалительных цитокинов - ФНО-α (359,4 (38,7; 1643,4) пг/мл против 2,05 (0,01; 69,6) пг/мл, p=0,051), ИЛ-1β (4,6 (0,3; 6,9) пг/мл против 0,1(0,01; 4,8) пг/мл, p=0,058) и ИЛ-6 (27,0 (4,8; 253,2) пг/мл против 2,6 (1,3; 85,3) пг/мл, p=0,08). Кроме того, именно у пациентов с нарушениями логического мышления был значимо выше не только уровень тревоги (8,9±0,5 балла против 7,3±0,5 балла, p=0,047), но и уровень депрессии (6,6±0,4 балла против 4,9±0,4 балла, p=0,012), оцененных с помощью шкалы HADS, а доза принимаемых глококортикоидов была значимо ниже (4,4±0,6 мг в сутки против 12,2±2,6 мг в сутки, р=0,007).

Имевшиеся сердечно-сосудистые заболевания на наличие когнитивных нарушений у больных РА не влияли, несмотря на некоторое преобладание таких пациентов (25% против 19%, р=0,29), в том числе с ИБС (24% против 19%, р=0,34) и перенесших инфаркт миокарда (7% против 2%, р=0,25) в группе больных с когнитивными нарушениями, значимых различий получено не было, а острые нарушения мозгового кровообращения в нашем исследовании встречались в анамнезе среди больных с когнитивными расстройствами даже реже, чем у пациентов без таковых (1% против 5%, р=0,26). Также существенно не различались группы с наличием и без когнитивных нарушений по частоте АГ, атеросклероза, умеренного и высокого 10-летнего риска развития ИБС и высокого риска смерти от сердечно-сосудистых осложнений.

Среди нарушений памяти выявлена бо'льшая распространенность нарушений ассоциативной памяти, чем механической. При рассмотрении диапазонов РТДС нарушения ассоциативной памяти имели значимую положительную связь с апатическим диапазоном расстройств (р<0,001).

Проведенный корреляционный анализ подтвердил положительную связь когнитивных нарушений в целом с возрастом начала РА (r=0,186, p=0,037), наличием ревматоидных узелков (r=0,223, p=0,012), тревожных реакций (r=0,212, p=0,017), апатическим типом аффекта (r=0,311, р<0,001) и отрицательную корреляционную связь с тревожным типом аффекта (r=-0,239, p=0,007). Нарушения логического мышления положительно коррелировали с возрастом пациентов (r=0,232, p=0,009), их возрастом к периоду начала РА (r=0,270, p=0,002), наличием традиционных факторов риска (r=0,178, p=0,049), приемом нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) (r=0,185, p=0,038), уровнем ИЛ-1β (r=0,253, p=0,004), наличием тревожных реакций (r=0,184, p=0,04), дистимии (r=0,216, p=0,016) и апатического аффекта (r=0,456, р<0,001). Отрицательная корреляционная связь была выявлена между наличием нарушений логического мышления и дозой принимаемых глюкокортикоидов (r=-0,249, p=0,005), наличием генерализованного тревожного расстройства (r=-0,206, p=0,021), тревожного (r=-0,303, p=0,001) и тоскливого (r=-0,288, p=0,001) типов аффектов. Нарушения памяти положительно коррелировали с возрастом пациентов (r=0,206, p=0,021), возрастом начала РА (r=0,260, p=0,003), возрастом начала РТДС (r=0,283, p=0,015), максимальной толщиной КИМ (r=0,217, p=0,045), наличием тревожных реакций (r=0,220, p=0,014) и апатическим аффектом (r=0,352, р<0,001). Отрицательная корреляционная связь была выявлена между наличием нарушений памяти и длительностью приема метотрексата (r=-0,226, p=0,012), кумулятивной дозой плаквенила (r=-0,205, p=0,022), уровнем ИЛ-4 (r=-0,516, p=0,034) и ИЛ-10 (r=-0,528, p=0,043), наличием тревожного (r=-0,248, p=0,005) и тоскливого (r=-0,208, p=0,02) аффекта.

Учитывая многообразие выявленных корреляционных связей и для определения показателей, влияющих на когнитивные нарушения в целом и в частности - на нарушения логического мышления и нарушения памяти, были рассчитаны частные коэффициенты корреляции с поправкой последовательно на все значимые коррелирующие показатели. В результате было выявлено, что когнитивные нарушения в целом ассоциировались с апатическим типом аффекта, тревогой и наличием ревматоидных узелков. Нарушения логического мышления были связаны с апатическим типом аффекта, наличием дистимии, возрастом пациентов, высоким уровнем ИЛ-1β и низкой дозой принимаемых глюкокортикоидов. Нарушения памяти ассоциировались с апатическим аффектом, возрастом пациентов и низким уровнем ИЛ-10.

Среди когнитивных нарушений, выявленных при РА, особую значимость в адаптации больных представляют нарушения логического мышления. Клинико-психологическое обследование пациентов с нарушениями логического мышления выявило нарушения динамического и мотивационного компонентов мышления, а также критичности, проявляющееся в невозможности проверять и исправлять свои действия в соответствии с объективными условиями. Нарушения логического мышления у данных больных проявляются в виде затруднений в установлении логических связей между отдельными явлениями. Таким образом, КН можно рассматривать в феноменологическом аспекте и трактовать их в качестве сужения восприятия [9, 10].

Итак, у большинства (66%) обследованных больных РА выявлены когнитивные расстройства: нарушения памяти, внимания и логического мышления. Их выраженность не достигала степени деменции и соответствовала критериям умеренных когнитивных нарушений по МКБ-10. Когнитивные нарушения при РА ассоциировались с наличием апатической аффективности и РТДС - депрессивных эпизодов, дистимии и повышенным уровнем тревоги. Кроме того, отмечена ассоциация когнитивных нарушений, в большей степени - нарушений логического мышления - с высокой и умеренной воспалительной активностью, в том числе - наличием внесуставных проявлений РА, повышенным уровнем провоспалительных цитокинов и низкой дозой принимаемых глюкокортикоидов. Не отмечено ассоциации когнитивных нарушений с длительностью, характером базисной терапии РА и сопутствующими ССЗ. В большинстве случаев выявлены нарушения ассоциативной памяти и логического мышления, нередко проявляющиеся в виде затруднений в установлении логических взаимосвязей и сужении восприятия.

В терапии РТДС у больных РА несомненным преимуществом обладают антидепрессанты из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС), которые помимо положительного влияния на депрессию и тревогу улучшают когнитивные функции. Этот эффект, в частности, связывают с двумя нейробиологическими механизмами. Прежде всего, с аффинитетом таких антидепрессантов, как флувоксамин и, в меньшей мере, сертралин, к сигма-1-рецепторам, который проявляется как в антидепрессивном, так и в тимо-стабилизирующем и про-когнитивном действии у больных, страдающих депрессией [33]. Вторым предполагаемым механизмом, объясняющим улучшение когнитивных функций при лечении депрессии, является возможный антицитокиновый эффект антидепрессивной терапии [27]. Таким образом, особенности психопатологической структуры аффективных расстройств у больных РА с вовлеченностью когнитивных функций определяют специфику эффективной терапевтической тактики.