Дифференцированный подход к терапии депрессии, развивающейся в рамках рекуррентной депрессии (РД) и биполярного аффективного расстройства (БАР), остается одной из важных задач для клиницистов. Ее решение связано прежде всего с диагностикой этих расстройств. Еще Е. Bleuler [1] отмечал, что «чем больше удается проследить жизнь больного, тем реже удается составить правильные серии из одних однородных приступов». БАР чаще начинается с депрессии [37], соответственно ставится диагноз «депрессивный эпизод». Если повторные депрессивные приступы попадают в поле зрения врача, то состояние оценивается как рекуррентное депрессивное расстройство. Однако со временем довольно часто приходится корректировать диагноз, так как могут появляться маниакальные и гипоманиакальные эпизоды, по поводу которых больные редко обращаются к психиатру. Больные с гипертимным преморбидом гипоманиакальные состояния считают «обычными», «нормальными», до тех пор, пока окружающие не заметят неадекватность их настроения и поведения. Причем до 40% пациентов, которым первоначально был поставлен диагноз РД, впоследствии оказываются больными БАР («дрейф»). Достоверными признаками более вероятного диагноза БАР являются: чрезмерно быстрый эффект антидепрессантов с инверсией фазы, короткие и частые депрессивные фазы [15, 33, 34].

В DSM-IV-TR к БАР I типа относят случаи однократного маниакального эпизода, типичные сочетания мании (гипомании) и депрессии (в любом порядке), смешанные эпизоды. К БАР II типа относятся гипоманиакальные состояния, следующие за депрессией. Циклотимию рассматривают как отдельную категорию.

БАР с учетом всего спектра болезненных состояний, по разным данным, охватывает около 3,7-5% популяции [6, 15, 35]. БАР I типа одинаково часто встречается как среди женщин, так и среди мужчин, тогда как результаты ряда исследований свидетельствуют о том, что БАР II типа чаще диагностируется у женщин [4-6]. У мужчин БАР начинается раньше, чем у женщин [16], при этом первой фазой у них чаще бывает маниакальная, а у женщин - депрессивная [36, 43]. В течение болезни эта зависимость сохраняется: доля маниакальных эпизодов у мужчин больше, чем у женщин [41]. Все пациенты с БАР нуждаются в длительном, возможно, пожизненном лечении. ВОЗ признало БАР 6-й из 10 основных причин инвалидности в мире [49]. Несмотря на то, что наличие гипоманиакальных/маниакальных эпизодов является ключевым феноменом в клинике БАР, бо'льшую часть времени эти больные проводят именно в депрессивном состоянии [33, 34], что в свою очередь является причиной социальной и семейной дезадаптации и инвалидизации.

Если в случае РД необходимость использования антидепрессантов не подвергается сомнению, то необходимость и безопасность применения антидепрессантов у больных БАР является одним из наиболее дискутируемых вопросов [8, 9, 25, 26].

Существует несколько типичных подходов к лечению биполярной депрессии. Так, в рекомендациях Британской ассоциации психофармакологов говорится о необходимости комбинации препаратов из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) и противоманиакальных препаратов (литий, вальпроаты, атипичные нейролептики) при любой тяжести депрессии с самого начала терапии [27]. При этом эксперты Американской ассоциации психиатров считают препаратами первой линии для непсихотических биполярных депрессий литий и ламотриджин. Дополнительное назначение антидепрессантов рекомендовано только в случаях очень тяжелой депрессии [23, 24]. В канадских рекомендациях (CANMAT guidelines) [18] по лечению биполярной депрессии при БАР I типа имеются сходные с первыми двумя подходы. Препаратом первой линии при депрессии в рамках БАР II типа считается кветиапин, эффективность и хорошая переносимость которого подтверждена многими исследованиями. Комбинированная терапия нормотимиками и антидепрессантами рекомендуется при его неэффективности. Монотерапия антидепрессантами рассматривается [18, 22] как возможный вариант лечения для особой группы пациентов: с редкими гипоманиями, как правило, не приводящими к возникновению у них социальных или медицинских проблем.

С введением в клиническую практику антидепрессантов было замечено, что назначение трициклических антидепрессантов может быть опасным в плане развития мании или перехода заболевания к быстроциклическому варианту течения [30]. По данным T. Wehr и соавт. [48], вероятность причинной связи между развитием быстрых циклов при БАР и назначением трициклических антидепрессантов составляет 20%. Более безопасна и вместе с тем достаточно эффективна при депрессии как в рамках БАР I типа, так и БАР II типа краткосрочная комбинированная терапия (нормотимиком в сочетании с антидепрессантом). Представляют интерес работы G. Parker и соавт. [45] и V. Agosti и J. Stewart [7], в которых исследовалась возможность применения антидепрессантов в качестве стабилизаторов настроения при БАР II типа. В этих исследованиях было показано, что монотерапия СИОЗС заметно эффективней плацебо и не более опасна в плане развития расстройства противоположного полюса. Сходные данные были получены другими авторами для монотерапии венлафаксином и бупропионом [5, 14]. Сравнения в этих исследованиях проводились с нормотимиками и комбинированной терапией. Было установлено, что прием антидепрессантов в течение 12-16 нед не вызывает инверсии фазы чаще, чем можно было наблюдать в группах сравнения. Ряд работ J. Amsterdam и соавт. [10-14] специально посвящен использованию антидепрессантов при БАР II и монополярной депрессии. Показано, что у пациентов с депрессий в рамках БАР II типа антидепрессанты так же эффективны, как и у больных монополярной депрессией. В одном из исследований прослежены эффекты приема флуоксетина в течение 62 нед поддерживающей терапии. Авторам не удалось обнаружить доказательств профилактического действия флуоксетина, но было показано, что инверсия фазы не достигает уровня мании и развивается весьма редко: в 3,6% случаев в течение года приема препарата. Это согласуется с данными, полученными L. Altshuler и соавт. [8, 9], показавшими существенные различия в частоте инверсии фазы для разных типов больных БАР. Это позволяет говорить о необходимости дифференцированного подхода к терапии БАР, учитывающего особенности течения болезни у каждого отдельного пациента.

J. Mendlewicz [40] считает, что нарушениями в моноаминергической системе нельзя полностью объяснить все наблюдаемые клинические феномены расстройств настроения и эффективность разных по механизму действия препаратов, применяемых для их лечения. Нарушение биологических ритмов при депрессии всегда привлекало внимание исследователей [39, 40]. Теоретически нарушение биологических ритмов, в частности циркадианных, может быть центральным звеном в этиопатогенезе разных вариантов депрессии [32, 43, 46, 47]. В связи с этим, особые надежды возлагаются исследователями на новый антидепрессант - вальдоксан (агомелатин), который отличается от других препаратов этого класса по механизму действия.

Вальдоксан является агонистом мелатонинергических рецепторов МТ1 и МТ2 и антагонистом серотониновых рецепторов 5НТ2С. Механизм его действия объединяют нейроэндокринные и моноаминергические взаимодействия. За счет антагонизма к 5НТ_2C-рецепторам он повышает уровень норадреналина и дофамина в префронтальной коре, а стимуляция мелатониновой системы усиливает антидепрессивный эффект, так как восстанавливает нарушенные циркадианные ритмы, повышает стрессоустойчивость и регулирует сон. Вальдоксан не повышает внеклеточный уровень серотонина, в связи с чем не вызывает побочных эффектов, свойственных СИОЗС (тошнота, диарея, половые дисфункции, диссомния). Кроме того, вальдоксан не обладает аффинитетом к гистаминергическим Н1-, α1-адренергическим и мускариновым рецепторам, поэтому не имеет побочных эффектов, характерных для трициклических антидепрессантов [2-4, 21, 42]. Его эффективность при депрессиях монополярного течения показана в ряде крупных исследований [28, 38, 50]. Опыт применения вальдоксана при БАР крайне ограничен [2-4, 17, 20]. Учитывая малое количество наблюдений, необходимо дальнейшее уточнение места препарата в клинической практике, а также его эффективности и безопасности при разных депрессивных состояниях.

Цель настоящего исследования - сравнение эффективности и переносимости вальдоксана у пациентов с РД и БАР разной степени тяжести.

Исследование проводилось в амбулаторных и стационарных условиях в психиатрической клинике им. С.С. Корсакова Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова с 2009 по 2012 г.

Критериями включения в исследование являлись: наличие текущего депрессивного эпизода в рамках БАР или рекуррентного депрессивного расстройства; возраст больных старше 18 лет; добровольное информированное согласие пациента на участие в исследовании. Критерии исключения были следующими: наличие шизофрении; наличие выраженных органических психических изменений или расстройств личности, препятствующих обследованию пациентов; наличие суицидальных тенденций; возраст пациентов моложе 18 лет; декомпенсированные соматические заболевания; беременность или использование ненадежных средств контрацепции (для женщин); отказ от участия в исследовании.

Конечная выборка для оценки эффективности вальдоксана составила 45 наблюдений. Из них 23 - больные БАР и 22 - РД или первым депрессивным эпизодом. Соотношение мужчин и женщин в обеих группах достоверно не различалось (39,1 и 36,4% женщин), средний возраст на момент включения в исследование также не отличался (41,3±13,7 и 42,7±12,5 года). Средний возраст начала заболевания был достоверно ниже в группе пациентов с БАР: 27,3±10,8 года против 36,9±13,9 года.

В амбулаторных условиях терапию получали 58,3% пациентов с БАР и 73,9% пациентов с РД. Это объясняется большей долей пациентов с тяжелым приступом в группе больных БАР: 43,5% против 18,2%. Тяжелые депрессии в группе БАР чаще наблюдались у пациентов с гипертимным преморбидом, а при РД - с тревожным. Доля пациентов с гипертимными чертами в группе БАР достигала 69,5%, а в группе РД - только 13,6%. Также достоверны были различия по тревожному типу личности: 4,3% - для БАР, 63,6% - для РД. Депрессия средней степени тяжести отмечалась в 47,8% случаев в группе БАР и в 68,2% - в группе РД, депрессии легкой степени тяжести - в 8,7 и 18,2% случаев соответственно. Общая характеристика выборки представлена в таблице.

В группу пациентов с БАР были включены пациенты с текущим депрессивным эпизодом в рамках БАР I типа - 30,4% и БАР II типа - 52,2%, а также циклотимией - 17,4%. Из них 1 (4,3%) пациент с циклотимией соответствовал критериям быстроциклического варианта заболевания.

По клиническим формам депрессии пациенты распределились следующим образом: тревожная депрессия - 43,5%, меланхолическая депрессия - 43,5%, апатическая - 13,0%. По длительности заболевания выборка была гетерогенна: от 1 года существования клинически значимых симптомов до 36 лет болезни.

В группу больных РД были включены пациенты с текущим повторным депрессивным эпизодом в рамках рекуррентного депрессивного расстройства (63,6%) и первым эпизодом депрессии (36,4%). Среднее число эпизодов составило 4,5±1,3. По клиническим признакам преобладали пациенты с тревожной депрессией - 54,4%, меланхолическая и апатическая была представлена одинаково - по 22,8%. По длительности заболевания также наблюдалась выраженная гетерогенность выборки: от 1 мес до 24 лет.

Таким образом, обе выборки достоверно различались по возрасту начала заболевания, соотношениям разных типов личности и вариантам депрессивных синдромов, но не имели достоверных различий по основным социодемографическим характеристикам, в том числе по среднему возрасту включения в исследование.

Лечение вальдоксаном проводилось в течение 8 нед. Он назначался в стартовой дозе 25 мг в сутки при депрессиях легкой и умеренной тяжести.

При циклотимических депрессиях и депрессиях в рамках БАР II типа, когда анамнестически выявлялись повторные депрессивные эпизоды без признаков дезадаптирующих аффективных расстройств противоположного полюса в анамнезе, вальдоксан назначался в режиме монотерапии без сопутствующей терапии (дополнительно эпизодически использовались только транквилизаторы). При БАР I типа, из-за особенно высокого риска инверсии фазы, вальдоксан назначался дополнительно к ранее назначенным вальпроатам или ламотриджину при неполном ответе на них. Вальдоксан в стартовой дозе 50 мг в сутки был назначен 9 (39,1%) пациентам с тяжелой депрессией. Остальные больные получали 25 мг в сутки вальдоксана, 2 (8,7%) из них потребовалось увеличение дозы до 50 мг в сутки к концу 2-й недели.

В группе больных РД в 1 случае тяжелой депрессии вальдоксан был назначен в стартовой дозе 50 мг в сутки, еще в 2 случаях доза была повышена с 25 до 50 мг в сутки к концу 2-й недели терапии.

При выраженной тревоге на всем протяжении исследования допускалось использование транквилизаторов и нормотимиков (производные вальпроевой кислоты или ламотриджин), если они были назначены ранее для профилактики инверсии фазы и/или при отсутствии полного терапевтического ответа на них.

Оценка эффективности и переносимости терапии проводилась клинико-психопатологическим методом с использованием психометрических инструментов - 17-пунктовой шкалы депрессии Гамильтона (HAM-D-17), шкалы оценки общего клинического впечатления для оценки тяжести заболевания (CGI-S) и улучшения (CGI-I). Для оценки эффективности учитывались следующие параметры: доля пациентов с редукцией на 50% и более суммарного балла по HAM-D-17 (доля респондеров), динамика среднего балла по HAM-D-17, динамика тяжести состояния и его улучшения в начале и конце исследования по шкалам CGI-S, CGI-I. Отдельно исследовалось влияние вальдоксана на засыпание, качество сна, пробуждение, дневную активность. Для этого использовались визуальные аналоговые шкалы (ВАШ), на которых пациентам предлагалось оценить на бумажной ленте с делениями от 0 до 100 их субъективное впечатление о засыпании, качестве ночного сна, состоянии при утреннем пробуждении, субъективную удовлетворенность дневной активностью. В течение всего периода исследования фиксировалось также возникновение нежелательных побочных явлений.

Статистическая обработка результатов проводилась с использованием программы Microsoft Office Exсel 2003.

Клиническая оценка тяжести состояния на момент включения в исследование в целом соответствовала оценке по психометрическим шкалам в обеих группах. Динамика улучшения состояния больных представлена на рис. 1.

Респондеры (редукция баллов по HAM-D-17 на 50% и более) в обеих группах появляются уже на 2-й неделе терапии (рис. 2), но их было достоверно больше в группе БАР (34,8% против 9,1%).

Доля респондеров после 2-й недели неуклонно возрастала в дальнейшем на всем протяжении исследования, достигая к концу терапии 90,9% в группе РД и 91,3% в группе БАР.

Высокие показатели эффективности вальдоксана в обеих группах подтверждаются динамикой клинических проявлений и показателей по шкалам CGI-S и CGI-I (рис. 3, 4).

Клинически динамика состояния характеризовалась неравномерной редукцией отдельных симптомов депрессии. На 1-й неделе терапии улучшались показатели сна в ночное время, повышалась активность и исчезала сонливость в дневные часы. Начиная со 2-й недели наблюдалось заметное повышение настроения, появлялся интерес к жизни, к общению с окружающими, уменьшались все проявления тревожных расстройств. На 3-й неделе повышалась самооценка и постепенно исчезало чувство вины, восстанавливались влечения, появлялись чувства удовлетворения и удовольствия. Состояние обычно улучшалось сначала в вечерние часы, затем хорошее самочувствие постепенно распространялось на дневное время. В последнюю очередь уходила утренняя депрессия с чувством тоски, тревоги, заторможенностью, отсутствием интересов и желаний. С 3-й недели у ряда больных происходил «сбой» суточных ритмов: настроение начинало колебаться в течение дня, становилось «волнообразным», при этом с самого утра, после пробуждения, могло быть хорошее настроение, потом оно неоднократно снижалось и повышалось через каждые 3-4 ч. На 4-й неделе появлялись «светлые дни», когда пациенты в течение всего дня чувствовали себя хорошо. Если на протяжении трех дней подряд отмечалось хорошее настроение, то это, как правило, свидетельствовало о выходе из депрессии.

Динамика оценок по ВАШ показала быстрое и практически одинаковое улучшение субъективной удовлетворенности засыпанием в первые недели терапии в обеих группах. Максимальное значение этого показателя достигалось на 4-й неделе и сохранялось с незначительными изменениями до конца исследования, причем достоверных различий по данному показателю между группами не отмечалось ни в начале, ни в конце исследования (рис. 6).

По остальным параметрам ВАШ (качество ночного сна, состояние при пробуждении и дневная активность) обнаруживались достоверные различия между группами. Субъективная оценка качества ночного сна была достоверно выше у пациентов с БАР в первые 2 нед исследования. Пациенты с тревожной РД чаще жаловались на ночные пробуждения, тревожные сны и в целом недостаточно глубокий ночной сон в начале исследования. Соответственно этому они выставляли более низкие оценки по этой шкале (рис. 7). Уже на 2-й неделе этот показатель в группе РД увеличился в среднем в 2,5 раза. Практически максимальное значение было достигнуто на 4-й неделе и сравнялось с таковым в группе БАР.

Динамика удовлетворенности утренним состоянием носила во многом обратный характер: пациенты с БАР почти в 2 раза ниже оценивали ее в начале исследования. У них чаще встречались жалобы на «утреннее залеживание в постели» с тоской, тягостными мыслями, тревогой или безразличием к окружающему. Уже в первые недели терапии многие начали отмечать укорочение этого периода, с меньшим внутренним напряжением выполняли утренние гигиенические процедуры, легче переносили «наступление нового дня». На 4-й неделе исследования достоверных различий по этому показателю между группами уже не было. На 8-й неделе наблюдался прирост этого показателя не более чем на 12% для обеих групп по сравнению с 4-й неделей (рис. 8).

Как видно из рис. 9, субъективная оценка дневной активности плавно увеличивалась в обеих группах на протяжении всего исследования, оставаясь заметно выше в группе больных РД с начала и до конца терапии.

Стоит особо отметить, что пациенты с БАР в ремиссии продолжали выставлять сравнительно невысокие оценки своей дневной активности, часто отмечая, что «хотелось бы быть еще поживее», или «раньше мог справляться с большей работой», или «нет какого-то творческого задора». Эти воспоминания, относившиеся в большинстве случаев к периодам аффективного подъема, отражают общую недостаточную удовлетворенность «ровным» состоянием по сравнению с продуктивной гипоманией. Пациенты с РД к концу исследования в большинстве случаев оценивали свою дневную активность как «практически нормальную», даже если сохранялись отдельные депрессивные симптомы. Соответственно, различия в данном случае характеризуют именно субъективно разное восприятие своей активности пациентами двух групп, а не само действие препарата.

Только 2 пациента отмечали дневную сонливость на 1-й неделе приема препарата, но не рассматривали ее как субъективно неприятную. Отсутствие жалоб на нежелательные побочные явления в течение всех 8 нед наблюдения говорит о хорошей переносимости агомелатина. У 1 (4,3%) пациента с циклотимическим вариантом БАР, никогда не получавшего терапии нормотимиками, было отмечено возникновение транзиторной гипомании. Всего вальдоксан без дополнительной терапии нормотимиками, направленной на профилактику расстройств настроения противоположного полюса, получали 69,5% пациентов с БАР. Отсутствие инверсии фазы на всем протяжении исследования явно свидетельствует о высокой безопасности препарата в этом отношении.

Полученные в настоящем исследовании результаты свидетельствуют о высокой эффективности вальдоксана при БАР и РД, включая тяжелые формы заболеваний. Быстрый и достаточно выраженный антидепрессивный эффект вальдоксана, проявляющийся с 1-й недели терапии одновременно с нормализацией циркадианных ритмов, по-видимому, обеспечивается синергическим влиянием препарата на моноаминовую и мелатониновую системы. Есть основание считать, что при БАР I типа, в отличие от БАР II типа, более эффективно использование вальдоксана в сочетании с нормотимиками (вальпроаты и ламотриджин) по сравнению с монотерапией. Но это положение требует дополнительных исследований. Препарат безопасен относительно возникновения нежелательных побочных явлений, риска инверсии фазы и/или возникновения транзиторной гипомании, что позволяет его использовать не только для купирующей, но и длительной поддерживающей терапии, в том числе при БАР.