Компьютерно-томографические и лабораторные предикторы исходов системной тромболитической терапии у пациентов с ишемическим инсультом

В настоящее время системная (внутривенная) тромболитическая терапия (ТЛТ), проводимая с помощью рекомбинантного тканевого активатора плазминогена (rt-PA, алтеплаза), является наиболее эффективным методом лечения ишемического инсульта (ИИ) [1, 2]. Несмотря на эффективность и доказанную в ряде клинических испытаний безопасность системного тромболизиса, при его проведении существует значительный риск геморрагических осложнений, наиболее частыми из которых являются внутричерепные кровоизлияния.

По данным крупных рандомизированных плацебо-контролируемых исследований, при проведении фибринолитической терапии частота развития геморрагической трансформации (ГТ) очага поражения головного мозга может достигать 24-27%, при этом у 2,4-11% больных наблюдается ГТ, которая сопровождается неврологическим ухудшением (так называемая симптомная ГТ) [3-8]. Однако достоверно более частое, по сравнению с плацебо, развитие геморрагических осложнений на фоне тромболизиса не сопровождается увеличением показателя летальности, более того, отмечена тенденция к ее снижению у больных, которым была проведена ТЛТ (7,7-17% в группе ТЛТ против 8,4-21% в группе плацебо) [3-8].

В многочисленных исследованиях была выявлена связь развития симптомной ГТ с наличием у пациентов таких факторов, как большой объем очага поражения головного мозга, клиническая картина тяжелого инсульта, пожилой возраст, время, прошедшее от начала заболевания, сахарный диабет [7, 9, 10].

Целью настоящего исследования явилось выявление компьютерно-томографических и лабораторных предикторов исходов системной ТЛТ у пациентов с ишемическим инсультом.

Обследовали 116 пациентов с полушарным ИИ, поступивших в клинику в пределах 3 ч от начала развития заболевания. Системная ТЛТ проведена 82 больным (основная группа). Группу сравнения, сформированную ретроспективно по принципу «случай-контроль» (это были больные, пролеченные в клинике до разрешения на применение метода ТЛТ в Российской Федерации в 2005 г.), составили 34 человека. Пациентам основной группы проводили системный тромболизис при помощи rt-PA в дозе 0,9 мг/кг массы тела (10% дозы вводили внутривенно в виде болюса, оставшуюся часть - в виде инфузии в течение 1 ч) в соответствии с инструкцией к применению препарата и рекомендациями Американской Ассоциации по проблеме инсульта [10].

Степень выраженности неврологической симптоматики оценивали по шкале инсульта NIH [11] согласно протоколу проведения ТЛТ в течение 1-х суток заболевания, а затем на 3-и, 7-е, 14-е, 21-е и 90-е сутки. Функциональный исход заболевания определяли по модифицированной шкале Рэнкина [12] и индексу Бартел [13] на 90-е сутки заболевания.

Всем пациентам при поступлении в стационар выполняли компьютерную томографию (КТ) головного мозга. При исследовании супратенториальных структур толщина среза составляла 10 мм, при сканировании структур задней черепной ямки толщина срезов была 5 мм. На всех срезах оценивали наличие или отсутствие таких ранних КТ-признаков ишемического повреждения головного мозга, как утрата контраста между серым и белым веществом в области головки хвостатого ядра и в области лентикулярного ядра, утрата ребристой структуры островка, утрата контраста конвекситальной коры, сдавление корковых борозд, гиподенсивность вещества головного мозга, симптом «точки» и гиперденсивность ствола средней мозговой артерии (СМА). При выявлении признаков внутричерепного кровоизлияния пациента исключали из исследования.

Количественную оценку распространенности ишемического повреждения головного мозга при первом КТ-исследовании проводили по шкале ASPECTS (Alberta Stroke Programme Early CT Scale) [14], согласно которой область сосудистого бассейна СМА условно делится на 10 областей: лентикулярное ядро, хвостатое ядро, внутренняя капсула, кора островка, 6 зон коры бассейна СМА - М1, М2, М3, М4, М5, М6. Каждая из 10 зон соответствовала 1 баллу (суммарно 10 баллов) и оценивалась по наличию таких признаков, как локальный объемный эффект или гиподенсивность. Отсутствие видимых на КТ изменений в бассейне васкуляризации СМА соответствовало 10 баллам, тотальное поражение всего бассейна СМА - 0 баллов.

С целью изучения динамики очага поражения, а также для исключения развития ГТ КТ головного мозга выполняли через 24 ч после ТЛТ, либо в более ранние сроки при ухудшении состояния больного. В соответствии с классификацией исследовательской группы ECASS, выделяли следующие типы ГТ [15]: 1) геморрагический инфаркт (ГИ) 1-го типа - небольшие петехии в области ишемии; 2) ГИ 2-го типа - сливающиеся петехиальные кровоизлияния в зоне ишемического поражения; 3) паренхиматозные гематомы (ПГ) 1-го типа - гематомы, занимающие менее 30% от объема очага поражения с незначительным масс-эффектом; 4) ПГ 2-го типа - гематомы более 30% от объема ишемии с выраженным масс-эффектом; 5) ПГ на удалении от очага ишемического повреждения 1-го типа; 6) ПГ на удалении 2-го типа. ГТ оценивали как асимптомную или симптомную (сопровождавшуюся ухудшением в виде нарастания суммарного балла по шкале инсульта NIH на 4 балла и более) в соответствии с классификацией M. Fiorelly и соавт. [15].

На основании данных клинической картины, результатов КТ, ультразвуковых методов исследования устанавливали патогенетический вариант инсульта в соответствии с критериями TOAST [16].

С целью выявления лабораторных предикторов исходов ТЛТ перед ее проведением и через сутки после осуществляли забор крови для общего клинического анализа, коагулограммы (концентрация фибриногена, активированное частичное тромбопластиновое время, растворимые фибринмономерные комплексы, международное нормализованное отношение, XIIa-зависимый фибринолиз, агрегационная активность тромбоцитов по Борну), а также для определения концентрации матриксной металлопротеиназы 9 (ММП-9), активности ингибитора активатора плазминогена 1-го типа (ИАП-1) и активности лейкоцитарной эластазы (ЛЭ). Венозную кровь для определения концентрации ММП-9, ИАП-1 и ЛЭ собирали в вакутайнеры с напыленным ЭДТА (N,N’-1,2-этандиилбис(N-карбоксиметил)-глицин), используя клапан для минимизации стресса от прокола. Пробирки дважды аккуратно переворачивали для обеспечения смешивания, помещали в лед и центрифугировали в течение 15 мин при 3000 об/мин. В целях хранения до исследования надосадочную плазму немедленно замораживали при температуре –80° С. Определение плазменных концентраций ММП-9, ИАП-1 и ЛЭ проводили методом ELISA (R&D Systems). Венозную кровь для коагулогического исследования забирали в моноветы с 3,8% трехзамещенным цитратом натрия в соотношении 9:1. Пробирки несколько раз аккуратно переворачивали для обеспечения смешивания, центрифугировали в течение 15 мин при 3000 об/мин.

Статистическую обработку полученных данных проводили с использованием программного обеспечения SPSS 8.0. Категориальные переменные сравнивали с помощью теста χ² и знакового критерия Уилкоксона, а для непрерывных переменных использовали t-тест или критерий суммы рангов Уилкоксона (Манна-Уитни) в зависимости от нормальности распределения. Ассоциацию между непрерывными переменными оценивали с помощью коэффициента корреляции Спирмена. Анализ с построением рабочих характеристических кривых проводили для определения способности различных пороговых значений количественных переменных разделять изучаемые группы. Пороговыми значениями принимались медианы построения кривых пропорциональных рисков Кокса, в которых осложнения использовались в качестве критериев разделения кривых. Значение вероятности p<0,05 (двусторонняя проверка значимости) демонстрировало статистическую значимость.

Исследуемые группы были сопоставимы по полу, возрасту, степени выраженности неврологического дефицита по шкале инсульта NIH при поступлении, патогенетическим вариантам инсульта, сопутствующей патологии и факторам риска (табл. 1).

ГТ очага ишемического поражения наблюдалась у 46 (56,1%) пациентов, которым проводился тромболизис. Достоверных различий по частоте развития ГТ между сравниваемыми группами выявлено не было, однако симптомная ГТ чаще развивалась у пациентов основной группы (см. табл. 2). Во всех случаях симптомная ГТ ассоциировалась с развитием ПГ 1-го типа. У 26 (31,7%) пациентов, которым проводился тромболизис, развилась ГТ по типу ГИ 1-го типа, у 12 (14,6%) - по типу ГИ 2-го типа, у 8 (9,8%) больных наблюдалось формирование ГТ по типу ПГ 1-го типа, которая в 6 случаях явилась симптомной.

Достоверных различий между сравниваемыми группами по частоте летальных исходов выявлено не было, однако отмечалась тенденция к снижению данного показателя у пациентов после ТЛТ по сравнению с больными группы сравнения (см. табл. 2).

Положительная динамика в неврологическом статусе, сопровождавшаяся уменьшением суммарного балла по шкале NIH к концу 1-х суток от начала тромболизиса, наблюдалась у 66 (80,5%) пациентов (см.табл. 2). Значительное клиническое улучшение на фоне проводимой ТЛТ (уменьшение суммарного балла на 4 и более к концу 1-х суток) наблюдалось у 34 (41,5%) больных, в 16 (19,5%) случаях динамики не отмечалось; у 12 (14,6%) пациентов после успешно проведенного тромболизиса отмечалось развитие реокклюзии с увеличением общего балла по NIH до исходного. Из 34 пациентов со значительным улучшением на фоне ТЛТ к концу 1-х суток в 18 (52,9%) случаях наблюдалось формирование асимптомной ГТ: ГИ 1-го типа - у 14 (41,2%), ГИ 2-го типа - у 4 (11,8%) больных. У 2 (5,9%) больных со значительным улучшением через 24 ч от начала тромболизиса отмечалась симптомная ГТ по типу ПГ 1-го типа.

Из 82 пациентов основной группы у 64 (78,0%) человек при КТ-сканировании головного мозга в первые 3 ч от начала развития заболевания выявлялись ранние КТ-признаки ишемического повреждения головного мозга. Наличие симптома утраты контраста между серым и белым веществом в области лентикулярного ядра ассоциировалось с клиникой тяжелого инсульта (r=0,3; p=0,02) и у 24 пациентов - с положительной динамикой на фоне ТЛТ (r=0,3; p=0,04) (табл. 3).

Симптом утраты контраста конвекситальной коры наблюдался у 42 (53,7%) пациентов основной группы. Данный симптом ассоциировался с формированием ГТ как после ТЛТ, так и на фоне базисной терапии (r=0,3; p=0,02; чувствительность - 72,3%; специфичность - 63,16% и r=0,4; p=0,03 соответственно). У больных группы сравнения наличие данного симптома было связано с неудовлетворительными функциональными исходами заболевания к концу 90-х суток (r=0,5; p=0,003), однако подобной связи в основной группе выявлено не было. Таким образом, наличие данного симптома, несмотря на достоверное увеличение частоты развития ГТ на фоне ТЛТ, не оказывало влияния на увеличение частоты неблагоприятных функциональных исходов (см. табл. 3).

Выявлена связь между наличием симптома утраты ребристой структуры островка височной доли и развитием ГТ у пациентов основной и контрольной групп (r=0,3; p=0,02 и r=0,5; р=0,002 соответственно), а также с неудовлетворительными клиническими исходами заболевания к 90 суткам (r=0,5; p=0,001 и r=0,4; р=0,02 соответственно) (см. табл. 3).

Наличие симптома сдавления корковых борозд, охватывающего менее ¹/₃ бассейна васкуляризации СМА, ассоциировалось с клиническим улучшением на фоне системного тромболизиса (r=0,4; p=0,007) и хорошим функциональным восстановлением нарушенных неврологических функций к 90 суткам (r=0,4; p=0,001). Подобной связи у пациентов группы сравнения выявлено не было. Симптом сдавления корковых борозд, охватывающий более ¹/₃ бассейна васкуляризации СМА, был связан с развитием ГТ, независимо от проведения тромболизиса (основная группа: r=0,4; p=0,02; контрольная группа: r=0,6; p=0,0001) (см. табл. 3).

При наличии симптома гиподенсивных изменений, охватывавших менее ¹/₃ бассейна васкуляризации СМА, достоверно чаще наблюдалось формирование ГТ, чем ее отсутствие, причем только у больных, которым проводился тромболизис (r=0,3; p=0,03; чувствительность - 100%; специфичность - 50%). Не было выявлено связи между симптомами «точки» и линейной гиперденсивности СМА с развитием ГТ в обеих группах. Ни один из вышеперечисленных симптомов раннего ишемического повреждения головного мозга не был связан с развитием симптомной ГТ (см. табл. 3).

Достоверно чаще (94,4% случаев) наблюдалось формирование ГТ у пациентов с общим баллом по шкале ASPECTS≤7 (р=0,0001). Однако формирование симптомной ГТ не было связано с суммарным баллом по ASPECTS.

Анализ содержания нейтрофилов в популяции лейкоцитов до проведения ТЛТ показал у пациентов с ГТ и летальным исходом достоверное увеличение сегментоядерных нейтрофилов до 78% без достоверного различия по концентрации лейкоцитов. Также выявлялась прямая корреляционная связь между содержанием сегментоядерных нейтрофилов и симптомом сдавления корковых борозд, охватывающим более ¹/₃ бассейна васкуляризации СМА в обеих группах (r=0,84; p=0,036). У больных с наличием данного признака на КТ определялось достоверно более высокое содержание сегментоядерных нейтрофилов по сравнению с теми лицами, у которых данный признак отсутствовал (80,5±12,02% против 64,5±1,7%; р=0,04).

Корреляционный анализ показал важное значение исследования активности ЛЭ не только до проведения ТЛТ, но и через сутки после введения тромболитика: ассоциация исходных значений ЛЭ до ТЛТ с ГТ составила +0,127 (р=0,666), через сутки наблюдалось ее достоверное усиление до +0,742 (р=0,004) при достоверном различии указанных коэффициентов корреляции (р=0,012). Ассоциация исходных значений ЛЭ до ТЛТ с реокклюзией составила +0,375 (р=0,069), через сутки наблюдения отмечена смена направленности корреляционной связи до –0,295 (р=0,523) при недостоверном различии коэффициентов корреляции (р=0,412). Анализ характеристических кривых активности ЛЭ в прогнозе реокклюзии и ГТ показал невысокую информативность исходных значений показателя в прогнозе реокклюзии (площадь под кривой информативности S²=0,758; р=0,083) и высокую информативность значений ЛЭ через 1 сутки после проведения ТЛТ в прогнозе ГТ (площадь под кривой информативности S²=0,929, р<0,001). Результатом сравнения кривых кумулятивного пропорционального риска по активности ЛЭ через сутки после ТЛТ в прогнозе ГТ стало определение пороговых значений: до 35,9 МЕ/мл - зона отсутствия риска или слабого риска, от 35,9 до 54,6 МЕ/мл - зона умеренного риска, более 54,6 МЕ/мл - зона высокого риска, точка усредненного риска - 46,0 МЕ/мл (рис. 1).

Анализ кривых пропорционального риска по исходной активности ИАП-1 в прогнозе развития реокклюзии после успешно проведенного тромболизиса позволил выявить пороговые значения исследуемого показателя: менее 5,94 МЕ/л - зона отсутствия риска или слабого риска, от 5,94 до 11,65 МЕ/л - зона умеренного риска, более 11,65 МЕ/л - зона высокого риска, точка усредненного риска - 6,37 МЕ/л (рис. 2).

Сравнение исходных концентраций фибриногена по видам осложнений после ТЛТ (рис. 3)

Суммарный балл по шкале ASPECTS коррелировал с уровнем концентрации фибриногена (r=–0,4; p=0,008), у больных с баллом ≤7 выявлялся достоверно более высокий уровень концентрации фибриногена по сравнению с пациентами с баллом >7 (533,37±178,97 мг/дл против 380,4±122,3 мг/дл; p=0,002). Данная связь также отражает зависимость между гиперфибриногенемией и выраженностью ишемических изменений в головном мозге.

Впервые была проведена оценка прогностического значения отдельных ранних КТ-признаков ишемического повреждения головного мозга в отношении исходов заболевания при проведении системного тромболизиса. Наличие таких ранних признаков, как утрата контраста конвекситальной коры и ребристой структуры островка височной доли, сдавление корковых борозд более ¹/₃ бассейна васкуляризации СМА и гиподенсивные изменения вещества головного мозга, охватывающие менее ¹/₃ бассейна СМА, было связано с развитием ГТ после ТЛТ. При выявлении утраты контраста между серым и белым веществом в области головки хвостатого ядра, утраты контраста конвекситальной коры, при сдавлении корковых борозд более ¹/₃ бассейна васкуляризации СМА отмечались неблагоприятные функциональные исходы заболевания. Такие симптомы, как утрата контраста между серым и белым веществом в области лентикулярного ядра, сдавление корковых борозд менее ¹/₃ бассейна васкуляризации СМА ассоциировались с положительной клинической динамикой при проведении ТЛТ и хорошей степенью функционального восстановления к 90 суткам инсульта. В отличие от ряда зарубежных работ, в данном исследовании не было выявлено связи между наличием симптомов «точки» и линейной гиперденсивности СМА с формированием ГТ [17, 18].

Ранее в ряде исследований оценивались гиподенсивные изменения (как наиболее очевидный признак) в бассейне кровоснабжения СМА [4, 5], были получены данные о неблагоприятной прогностической роли развития симптома при охвате более ¹/₃ бассейна СМА в отношении развития симптомной ГТ. Отдельные ранние КТ-признаки описывались качественно и без оценки их влияния на исходы заболевания [19-21].

В настоящее время нет достаточных оснований для оценки какого-либо из ранних КТ-признаков как противопоказания к проведению ТЛТ. В то же время некоторые из них, в частности, указывающие на возможно большой размер раннего ишемического поражения мозга (гиподенсивные изменения более ¹/₃ зоны васкуляризации СМА, раннее развитие положительного объемного эффекта, признаки окклюзии супраклиноидного отдела внутренней сонной артерии или проксимального отдела ствола СМА) коррелируют с более высокой частотой развития ГТ и неблагоприятными исходами заболевания. Но подобные отношения обусловлены величиной зоны поражения и наблюдаются также при лечении ИИ без использования тромболитических препаратов.

Ассоциация умеренно выраженного повышения активности ИАП-1 и агрегационной активности тромбоцитов в прогнозе реокклюзии указывает на высвобождение ИАП-1 в основном из тромбоцитарного депо. Но выраженное повышение активности ИАП-1 в ассоциации с ГТ и последующим летальным исходом свидетельствует, по-видимому, о высокой активности маркеров нарушения взаимодействия эндотелиальных клеток и является защитной реакцией, развивающейся с целью ингибирования не только активаторов плазминогена, но и других типов активаторных белков, способствующих протеолизу межклеточного матрикса сосудистой стенки, что предшествует ГТ. В указанном контексте высвобождение ИАП-1 происходит не только из тромбоцитарного депо, но и, вероятнее всего, по большей части из десквамированных клеток эндотелия, подвергшихся в результате дезинтеграции и апоптозу.

Увеличение риска развития летального исхода и ГТ в проведенном исследовании при исходном содержании сегментоядерных нейтрофилов более 78% предположительно отражает степень дезинтеграции-дисфункции эндотелия как результата нарушения равновесия между циркулирующим и маргинальным (пристеночным) пулами лейкоцитов на ранних этапах ИИ. Прогностически значимое в отношении ГТ повышение активности лейкоцитарной эластазы свыше 46,0 МЕ/л к концу 1-х суток после проведения ТЛТ свидетельствует об активации секреторной дегрануляции нейтрофильных лейкоцитов как последствия ТЛТ и о возможном неблагоприятном влиянии ТЛТ в прогнозе ГТ у больных с исходным нейтрофилезом.

Концентрация фибриногена свыше 450 мг/дл перед проведением ТЛТ повышает риск развития ГТ в целом. Значимость высокой концентрации фибриногена в прогнозе ГТ связана, предположительно, с активацией синтеза фибриногена в качестве острофазного белка воспаления при некрозе тканей и отражает степень распространенности ишемического повреждения головного мозга, с увеличением которой увеличивается риск ГТ, что прогностически сопоставимо с таким ранним КТ-признаком, как очаг гиподенсивных изменений. Во многих исследованиях была показана неблагоприятная прогностическая роль гиперфибриногенемии в отношении как риска развития сосудистых заболеваний, так и исхода заболевания при ИИ [22, 23]. В частности, в недавно проведенном анализе группы плацебо из исследований STAT и ESTAT [24] были получены сходные с нашими данные о высоком риске неблагоприятного функционального исхода при концентрации фибриногена более 450 мг/дл. В исследованиях с использованием метода ТЛТ были получены противоречивые данные как о том, что гиперфибриногенемия не влияет на исход заболевания [25-28], так и том, что увеличивается риск симптомной ГТ [29]. Такие различия в результатах, вероятно, связаны с разными способами оценки исходов заболевания и различной степенью тяжести пациентов, включенных в исследование.

Таким образом, проведенное исследование показало различную прогностическую роль ранних КТ-признаков ишемического повреждения головного мозга в отношении эффективности тромболизиса и исходов заболевания, а также выявило значимость таких лабораторных показателей, как гиперфибриногенемия, высокая активность ИАП-1 и ЛЭ в качестве маркеров развития осложнений после ТЛТ.