Механизмы повышения терапевтического потенциала в условиях комплексного применения лечебных физических факторов у пациентов с хроническим полипозным риносинуситом

Парадигма комплексного использования лечебных физических факторов, основанная на общих принципах физиотерапии, нацелена на достижение большей клинической эффективности по сравнению с монофакторным воздействием [1—3]. Согласно данным В.С. Улащик, комплексная физиотерапия представляет собой рациональное комбинирование или сочетание двух или более физических методов, которые используются в один или в разные дни лечебного процесса [4]. Комплексный подход в физиотерапии реализуется в виде рационального комбинированного применения лечебных физических факторов или их сочетанного использования. По мнению ряда исследователей, сочетанное (одновременное, симультанное) воздействие используется реже, однако обладает преимуществами перед комбинированным (последовательным) применением физиофакторов [5, 6]. При различных вариантах реализации комплексного физиотерапевтического лечения общими преимуществами такой стратегии выступают: выраженный синергизм терапевтических потенциалов каждого из факторов, что сокращает сроки лечения; снижение интенсивности, продолжительности и кратности процедур; редкое развитие толерантности к воздействию физиотерапевтически факторов; генерация новых физиологических и лечебных эффектов, обусловленных взаимным влиянием факторов на протекание внутриклеточных процессов и их регуляцию [1, 4]. Синергичный характер действия лечебных физических факторов, сопровождающийся феноменом потенцирования, является наиболее предпочтительным при разработке терапевтических и реабилитационных мероприятий. Большую помощь при этом призваны оказать исследования, нацеленные на изучение внутренних механизмов аддитивного взаимодействия, которые позволяют подойти к решению проблемы повышения клинической эффективности с позиций прогноза и персонализации в выборе наиболее оптимальных видов физиотерапевтического комплексного воздействия [7, 8].

В качестве патологического состояния выбран полипозный риносинусит (ПРС), представляющий собой хроническое воспалительное заболевание слизистой оболочки полости носа и околоносовых пазух (ОНП), основным клинико-морфологическим проявлением которого является образование и рецидивирующий рост полипов [9, 10]. Распространенность полипозного риносинусита, достигающая, по оценкам некоторых специалистов, уровня 11%, выраженная субъективная симптоматика, существенно снижающая качество жизни (КЖ) пациентов, а также зачастую тяжелое, неконтролируемое течение данного заболевания делают проблему поиска эффективных методов лечения ПРС весьма актуальной [11—13].

Принимая во внимание определенное участие автономной нервной системы в патогенезе ПРС, в частности, повышение тонуса ее парасимпатического звена, а также особенности локальной микрогемодинамики слизистой оболочки полости носа и ОНП при ПРС, следует отметить, что перспективными физиотерапевтическими факторами могут быть переменное магнитное поле и импульсная инфракрасная лазеротерапия.

Цель исследования — выполнить анализ наиболее вероятных механизмов повышения терапевтического потенциала комплексного использования лечебных физических факторов в реабилитации пациентов с ПРС.

Исследование выполнено на базе отделения оториноларингологии челюстно-лицевой хирургии ФГБУ «Клиническая больница № 1» Управления делами Президента Российской Федерации с участием 120 пациентов с ПРС; средний возраст больных составил 43,7±0,39 года. Все пациенты дали письменное информированное добровольное согласие на участие в исследовании.

Критерии включения: эндоскопически подтвержденный диагноз ПРС средней и тяжелой степени [14], неконтролируемое течение ПРС [10], возраст старше 18 лет, информированное добровольное согласие на участие в исследовании.

Критери исключения: возраст моложе 18 лет, беременность или период лактации; опухолевые заболевания (в том числе в анамнезе), которые могут повлиять на безопасность пациента или препятствовать проведению исследования; непереносимость воздействия физиотерапевтических факторов (магнитного поля и инфракрасной лазеротерапии); несогласие пациента на участие в исследовании.

Все пациенты, принявшие участие в исследовании, получали базовое лечение препаратом Назонекс по 2 дозы 2 раза в день и ежедневное двукратное промывание слизистой оболочки полости носа с дополнительным подкожным введением препарата дупилумаб в дозе 300 мкг 1 раз в 2 недели. Методом простой фиксированной рандомизации всех пациентов разделили на 4 группы. Пациенты 1-й группы (контрольная, 30 пациентов) получала базовую терапию и дупилумаб. Пациентам 2-й группы (группа сравнения 1, 30 пациентов) дополнительно проводили воздействие переменным магнитным полем (ПМП). Процедуру осуществляли с помощью аппарата МАГНИТ Мед ТеКо (рег. уд. № ФСР 2011/11884 от 05.05.2021, ООО «Мед ТеКо», Россия) в импульсном режиме, с индукцией 20 мТл и продолжительностью 24 мин. Курс лечения составлял 10 процедур.

Пациентам 3-й группы (группа сравнения 2, 30 пациентов) к объему лечения пациентов контрольной группы добавляли курс низкоинтенсивного лазерноо излучения (НИЛИ) красного спектра (633 нм) с помощью аппарата АЗОР-2К-02 (рег. уд. № ФСР 2009/0839 от 13.10.2009, ООО «Азор», Россия) со световодной насадкой, позволяющей направлять лазерное излучение в полость носа. Эндоназальную лазеротерапию проводили в импульсном режиме мощностью 10 мВт и длительностью 10 мин. Курс НИЛИ включал 10 процедур, проводимых через 2 часа после магнитотерапии. Пациенты 4-й группы (основная группа, 30 пациентов) получали комплексное физиотерапевтическое воздействие в виде курса процедур ПМП и НИЛИ, дополняющих схему терапии пациентов контрольной группы. Курс НИЛИ включал 10 процедур, которые проводили через 2 часа после магнитотерапии.

Клиническую эффективность в группах оценивали по динамике выраженности ПРС, для чего использовали данные компьютерной томографии (шкала Лунда—Маккея), результаты эндоскопической оценки полипов полости носа (шкала Мельтцера), среднесуточной оценки заложенности носа (NCS), а также опросника по оценке качества жизни пациентов с ПРС (SNOT-22) [14—17]. У всех пациентов анализировали состояние иммунокомпетентной системы по следующим показателям: содержание интерлейкинов (IL-4, IL-5, IL-13), а также иммуноглобулинов классов A, M, G, E. Кроме того, в крови определяли содержание лейкоцитов, лимфоцитов, эозинофилов и эозинофильного катионного белка (ЭКБ). Дополнительно оценивали параметры микроциркуляторно-тканевой системы (МТС) слизистой оболочки полости носа с помощью диагностического лазерного комплекса ЛАЗМА-МЦ (НПП «ЛАЗМА», Россия). Оценку клинического состояния пациентов проводили дважды — до и после лечения.

Статистическую обработку первичных данных выполнили с помощью параметрических и непараметрических методов оценки достоверности статистических различий с помощью пакета прикладных программ Statistica 12.6.

Полученные результаты показали, что применение генно-инженерно-биологической терапии (ГИБТ) с помощью дупилумаба (контрольная группа) к концу терапии проявилось достоверным снижением заложенности носа по шкале NCS на 0,7 балла на фоне положительной динамики параметров полипоза, зафиксированной по шкалам Meltzer и LM на 0,8 и 1,2 баллов соответственно. Суммарное значение SNOT-22 снизилось на 18,9 баллов (p>0,05), что свидетельствует о выраженном улучшении КЖ пациентов. Дупилумаб представляет собой человеческое моноклональное антитело подкласса IgG4, которое, связываясь с альфа-цепью рецептора IL-4 (IL-4Ra), ингибирует передачу сигналов, индуцирующих продукцию IL-4 и IL‐13, что приводит к подавлению воспаления 2-го типа [17]. В результате предотвращается активация тучных клеток, эозинофилов, лимфоцитов и снижается уровень IgE, хемокинов и уровень фракционного выдыхаемого оксида азота [18].

Дополнительное курсовое использование лечебных физических факторов — ПМП и НИЛИ (2-я и 3-я группы) — способствовало усилению регресса основных клинических проявлений ПРС. Это выразилось в большем по отношению к контролю снижении по шкалам Лунда—Маккея и Мельтцера на 0,3—0,6 балла. Оценка КЖ, согласно значениям опросника SNOT-22, возросла на 1,8—2,2 балла. Максимальная корригирующая активность отмечена в группе с комплексным использованием лечебных физических факторов (ПМП и НИЛИ) на фоне ГИБТ (4-я группа). В частности, анализируемые параметры клинического состояния пациентов с ПРС улучшились на 18—34 %, превышая значения во всех остальных группах (табл. 1).

Таблица 1. Влияние курсового воздействия переменного магнитного поля, импульсной инфракрасной лазеротерапии и их комбинации на клинико-функциональные и лабораторные показатели пациентов с полипозным риносинуситом

Примечание. * — статистическая значимость различий с соответствующим показателем «до» лечения p<0,05; # — статистически значимое отличие от соответствующего показателя контрольной группы.

Здесь и в табл. 2: ПМ — показатель микроциркуляции; ПМ_нутр — показатель нутритивного кровотока ; ПШ — показатель шунтирования; МТ — величина миогенного тонуса;СПК — скорость потребления кислорода; ПОМ — показатель окислительного метаболизма; ЭКБ — эозинофильный катионный белок.

Проведение терапии, направленной на коррекцию выявленных микрогемодинамических нарушений, обусловило различную динамику оцениваемых параметров. Выраженность корригирующего эффекта в контрольной группе была невысокой и проявилась в снижении миогенного тонуса сосудов и, как следствие, в ограничении шунтового кровотока с ростом нутритивного объема микроциркуляции. Наиболее вероятным механизмом влияния дупилумаба на параметры лазерной допплеровской флоуметрии, на наш взгляд, является потенциальная способность препарата снижать выраженность эндотелиальной дисфункции при устранении хронического Th-2 воспаления за счет снижения уровня провоспалительных цитокинов (IL-4, IL-5 и IL-13). При этом параметры кислородного обмена практически не изменились. Дополнительное применение ПМП и НИЛИ (2-я и 3-я группы) способствовало усилению эффектов контрольной группы в отношении тканевой перфузии на фоне достоверного роста скорости потребления O₂ и окислительного метаболизма в целом. При этом вазоактивные эффекты НИЛИ на 508% были более выражены, чем эффекты ПМП. Максимальная корригирующая активность выявлена у пациентов 4-й группы, после проведенной терапии параметры МТС практически приблизились к референсным значениям. В основе выявленных микроциркуляторных эффектов у пациентов группы с комплексным применением физиотерапевтических факторов лежит способность ПМП и НИЛИ устранять механизмы патологической регуляции на уровне локальной гемодинамики. Речь идет об устранении хронической гиперактивации симпатического звена вегетативной нервной системы, иннервирующего слизистую оболочку носа и ОНП за счет саногенетического влияния на вегетативные центры регуляции системы кровообращения [19, 20].

Оценка иммунокорригирующего потенциала ПМП и НИЛИ позволила установить два важных факта.

Во-первых, решающий вклад в благоприятные изменения практически всех показателей внес противовоспалительный препарат Дупилумаб, который блокирует передачу сигналов IL-4 и IL-13 путем специфического связывания с IL-4Rα-субъединицей, общей для рецепторных комплексов IL-4 и IL-13. Применение дупилумаба сопровождалось статистически значимыми изменениями всех показателей со средней динамикой 29,0%. Комплексирование этого препарата с физиотерапевтическими методиками несколько улучшило эту динамику: добавление ПМП способствовало увеличению до 32,6%, тогда как дополнение к этой методике лечения НИЛИ — до 39,4%.

Во-вторых, примененные физиотерапевтические технологии практически не дополнили лечебные эффекты контроля в плане регресса лейкоцитоза, изменения содержания в крови лимфоцитов и эозинофилов, а также параметров гуморального иммунитета, вместе с тем отчетливо проявилось их потенцирующее действие на снижение концентрации в крови ЭКБ, одного из объективных маркеров аллергического воспаления, и IL-13.

Для количественной оценки взаимодействия физических факторов использован коэффициент синергизма, рассчитываемый по формуле [4]:

Кс=Эффект сочетанного воздействия/ Сумма раздельных эффектов факторов

Результаты К_с по каждой переменной клинико-функционального и лабораторного статуса представлены в табл. 2. Значения К_с>1,0, свидетельствующие о проявлении супрааддитивного синергизма (потенцирования), зарегистрировано для 8 параметров. При К_с=1,0 речь идет об аддитивном взаимодействии, когда результат равен сумме эффектов каждого из физиотерапевтических факторов. О субаддитивном взаимодействии идет речь, когда К_с<1,0.

Таблица 2. Расчет коэффициентов синергизма комплексного использования переменного магнитного поля и импульсной инфракрасной лазеротерапии у пациентов с полипозным риносинуситом

Таким образом, динамика всех оцениваемых параметров, характеризующих состояние различных функциональных систем организма в условиях комплексного применения физиотерапевтических факторов, свидетельствует об их взаимопотенцирующем действии. Ниже представлен анализ наиболее важных внутренних механизмов сочетанного воздействия физических факторов с учетом их взаимного влияния друг на друга.

Рассмотрение механизмов синергического взаимодействия факторов, а также построение математического алгоритма наблюдаемых эффектов подробно изложено в ряде научных публикаций [21—24]. В частности, на примере комбинированного воздействия радиационного и термического факторов с помощью метода математического моделирования дается объяснение возникающего синергического усиления и его количественного выражения [23—26]. Авторам удалось описать и спрогнозировать эффект синергизма, а также определить максимальное значение и условия его достижения. Ниже приведена основная характеристика концептуальных теорий математического моделирования, учитывающих комплексное воздействие двух физических факторов.

Кинетическая модель комбинированного действия физических факторов. Данная модель основана на анализе скорости наступления эффекта, а итоговая эффективность представляет собой сумму эффектов каждого из факторов и добавочного эффекта (обусловленного энергией внутренней активации), рассчитываемого эмпирически [27, 28].

Кибернетическая модель возникла в результате совершенствования кинетического подхода, и представляет собой систему дифференциальных уравнений, описывающих состояние объекта после воздействия [29, 30]. На основании полученных математических уравнений авторам удалось обосновать и предложить новый метод лучевой терапии рака.

Однако данные модели имели очень узкую область применения и не позволяли сделать общие выводы.

Молекулярная модель относится к числу наиболее убедительных математических моделей синергического взаимодействия физических факторов [31, 32]. Основу данных моделей составляет конкретный молекулярный механизм реализации синергического эффекта посредством сигнального пути в виде передачи информации от внешнего (по отношению к клетке) сигнала через рецепторный аппарат на внутриклеточные структуры. Наряду со своей точностью, данные модели весьма специфичны и далеки от универсальных подходов в описании синергических эффектов, включая условия их максимального проявления.

Формализованная модель, построенная на формально-логическом переходе от описания существенных признаков синергического взаимодействия факторов к построению информационных моделей на основе формального языка кодирования (математических функций). Примером такой модели служит представленный E. Dikomey и соавт. математический алгоритм подавления гипертермией восстановления клеток от сублетальных повреждений при фракционном воздействии ионизирующего излучения [33]. К сожалению, такие модели способны наглядно демонстрировать взаимодействие двух конкретных факторов и не обладают способностью описывать и объяснять любые другие варианты взаимодействия.

Модель дополнительных эффективных повреждений, предложенная Г.П. Жураковской и В.Г. Петиным, наиболее полно описывает общие проявления синергизма факторов окружающей среды на примере воздействия ионизирующего излучения в сочетании с гипертермией, ультрафиолетом или ультразвуком [21—24, 34, 35]. В основу данной модели положен постулат о том, что синергизм комбинированного действия двух факторов обусловлен образованием дополнительных эффективных повреждений за счет взаимодействия субповреждений, формируемых каждым из используемых в комбинации фактором, не являющихся эффективными при раздельном действии факторов.

Используя метод прямой аналогии, В.С. Улащик считает, что в основе потенцированного взаимодействия физиотерапевтических факторов лежит генерация дополнительной эффективности как результат взаимодействия субэффективных сдвигов оцениваемых параметров, индуцированных каждым из факторов [4]. Скорее всего, такой подход способен объяснить происхождение эффектов однократного воздействия без формирования структурного следа долговременной адаптации. В условиях курсового комплексного применения лечебных физических факторов результатом синергизма выступает феномен функциональной кумуляции — формирование накопительного эффекта. В основе наблюдаемого дополнительного прироста клинической эффективности лежат механизмы долговременной адаптации, связанные с процессами эпигенетического регулирования и геномной экспрессией [35, 36]. Именно совокупность геномных изменений, не связанная с модификацией структуры ДНК, позволяет реализовать программу адаптивного ответа на действие средовых факторов [37]. Основными биохимическими механизмами эпигенетических влияний являются метилирование ДНК, модификация гистонов и экспрессия генов регуляторных РНК, меняющих статус транскрипции [35, 37].

Необходимо также отметить, что важнейшей характеристикой функциональной кумуляции лечебных эффектов физиотерапевтических факторов является длительность последействия, когда положительная клиническая динамика, достигнутая во время комплексного использования факторов, отмечается и после прекращения комплексного воздействия [38, 39].

В целом исследование позволило установить, что синергическое действие комплексного применения переменного магнитного поля и низкоинтенсивной лазеротерапии в терапии пациентов с полипозным риносинуситом реализуется на основе потенцирования эффектов, характеризующих регресс клинических проявлений заболевания, а также выраженность тканевой перфузии и проявления иммунопатологического воспалительного процесса в слизистой оболочке полости носа. Наиболее адекватной моделью, раскрывающей внутренние механизмы супрааддитивного взаимодействия физиотерапевтических факторов, является модель эпигенетической регуляции геномной экспрессии, направленной на нормализацию структурно-функциональных параметров околоносовых пазух.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Нагорнев С.Н.

Сбор и обработка данных — Пелишенко Т.Г.

Статистический анализ данных — Корчажкина Н.Б., Фролков В.К.

Написание текста — Пелишенко Т.Г.

Редактирование — Корчажкина Н.Б., Пелишенко Т.Г.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.