Список сокращений:

НИВЛ — неинвазивная искусственная вентиляция легких

СВГЩ — синдром верхнеглазничной щели

СВО — синдром вершины орбиты

Пандемия новой коронавирусной инфекции (COVID-19) продолжает оставаться актуальной проблемой во всем мире. Общепризнано, что системное применение глюкокортикостероидов снижает смертность от COVID-19 при среднетяжелом и тяжелом течении заболевания. Однако широкое применение этой группы препаратов вместе с антибиотиками повышает риск развития вторичных бактериальных и грибковых инфекций у пациентов, перенесших COVID-19 [1, 2]. На фоне уже известных вторичных легочных поражений грибами рода Candida и Aspergillus [3] отмечается беспрецедентный рост случаев COVID-19-ассоциированного мукормикоза во всем мире, особенно в Индии, которая и раньше была эндемичной территорией для данного вида микоза [4, 5]. Растет число публикаций, описывающих как единичные случаи синоорбитоцеребрального мукормикоза [6—8], так и более многочисленные наблюдения [5, 9, 10].

Мукормикоз относится к инвазивным грибковым инфекциям. При первичном поражении полости носа и околоносовых пазух отмечается быстрое распространение процесса в орбиту и полость черепа с прогрессивно ухудшающимся прогнозом заболевания и высокой летальностью [11].

В нашей стране мукормикоз встречается крайне редко, в основном у онкогематологических больных в виде поражения легких [12], при этом наблюдения мукормикоза околоносовых пазух и риноцеребрального мукормикоза единичны [13—15]. В статье мы описываем 13 случаев COVID-19-ассоциированного мукормикоза полости носа и околоносовых пазух.

Цель исследования — проанализировать динамику развития симптомов у больных с COVID-19-ассоциированным синоорбитальным мукормикозом.

Материал и методы

Мы наблюдали 13 больных (4 мужчин и 9 женщин) в возрасте от 43 до 80 лет, проходивших лечение в ковидном моногоспитале на базе ГБУ РО «РОКБ» по поводу COVID-19 с августа по октябрь 2021 г. Диагноз был подтвержден обнаружением генетических последовательностей вируса SARS-CoV-2 методом полимеразной цепной реакции. У всех больных заболевание имело тяжелое течение и требовало респираторной поддержки: на начальном этапе — неинвазивной искусственной вентиляции легких (НИВЛ), при ухудшении состояния 6 пациентов были переведены на ИВЛ. 12 (92,3%) больных страдали сахарным диабетом в течение нескольких лет.

Все больные получали дексаметазон (в дозе от 16 мг до 20 мг в сутки), антикоагулянты, противодиабетическую терапию, антагонисты рецептора ИЛ-6, блокаторы ИЛ-6 или ИЛ-1 для купирования цитокинового шторма (5 пациентов), селективный обратимый ингибитор янус-киназ 1 и 2 (2 пациента), антибиотикотерапию при присоединении бактериальной пневмонии согласно методическим рекомендациям Минздрава России [16]. При появлении орбитальных симптомов больным проводили эндоскопическое исследование полости носа с одновременным забором материала из среднего носового хода для бактериологического и микологического исследования, спиральную компьютерную томографию (СКТ) околоносовых пазух и при необходимости магнитно-резонансную томографию (МРТ) для определения распространенности процесса (полость носа, околоносовые пазухи, орбита, внутричерепное распространение).

Результаты

Заболеваемость мукормикозом в ковидном моногоспитале ГБУ РО «РОКБ» за период с августа по октябрь 2021 г. составила 0,42% (13 случаев на 3133 пролеченных пациента). Симптомы грибкового поражения носа и околоносовых пазух появлялись в разные сроки: в конце первой недели пребывания в стационаре (на 7-й день) — у 2 больных, в течение второй недели (с 8-го по 14-й день) — у 8 больных, на четвертой неделе (с 22-го по 25-й день) — у 3 больных.

Основными симптомами грибкового поражения полости носа и околоносовых пазух были заложенность носа, лицевая и головная боль.

Наиболее типичные находки при осмотре полости носа жестким эндоскопом: наличие кровянистых корок, бесструктурных серо-черных масс, некротические изменения слизистой оболочки, определяемые как изменение цвета слизистой оболочки от выраженной бледности до серо-черного цвета, истончение костных структур латеральной стенки полости носа, приводящее к уменьшению их объемов (рис. 1).

Рис. 1. Эндоскопическая картина правого среднего носового хода больного с синоорбитальным мукормикозом.

up — крючковидный отросток; be — решетчатый пузырь; mt — средняя носовая раковина; ns — перегородка носа. Отмечается выраженное некротическое поражение слизистой оболочки и костных структур, что визуально определяется в виде изменения цвета и объема тканей.

При фарингоскопии нередко выявляются участки некроза слизистой оболочки и костной ткани в области твердого нёба.

Наличие грибов Mucor подтверждено у всех больных исследованием биоптатов из зон поражения методом флуоресцентной микроскопии (рис. 2).

Рис. 2. Исследование патологического отделяемого из среднего носового хода больного с синоорбитальным мукормикозом.

Флуоресцентная микроскопия в окраске калькофлюором белым. Определяется несептированный мицелий, ветвящийся под прямым углом, характерный для грибов рода Mucor. ×400.

При компьютерно-томографическом исследовании околоносовых пазух отмечена разная степень поражения мягких тканей отбиты и лица, включая подвисочную и крылонебную ямки (от инфильтрации до эмфиземы) (рис. 3).

Рис. 3. СКТ больных с COVID-19-ассоциированным мукормикозом околоносовых пазух.

а, б — синдром верхнеглазничной щели. Утолщение слизистой оболочки околоносовых пазух справа с преимущественными изменениями в области решетчатой и клиновидной пазух, утолщение мышц правого глаза с инфильтрацией ретробульбарной клетчатки и формированием очага большой рентгенплотности в нижнелатеральном отделе правой орбиты, правосторонний экзофтальм; в — синдром вершины орбиты. Инфильтрация ретробульбарной клетчатки (рентгенплотность значительно выше, чем на противоположной стороне) с более плотным участком в области вершины правой орбиты. Эмфизема подвисочной ямки. Костная деструкция не определяется; г — деструкция костной ткани в области турецкого седла, интракраниальное распространение процесса; д, е — деструкция альвеолярного отростка верхней челюсти справа при сохранении кортикального слоя кости. В губчатой кости определяется разряжение с участками воздуха. Эмфизема тканей подвисочной и крылонебной ямки.

Клинические и рентгенологические проявления позволили нам разделить наблюдаемых пациентов на три группы.

В 1-ю группу включена 1 больная с синоназальным мукормикозом (преимущественное поражение верхнечелюстных пазух с деструкцией альвеолярного отростка и образованием дефекта твердого нёба). Признаков орбитальных осложнений у этой пациентки не было.

Во 2-ю группу включены 12 больных с синоорбитальным мукормикозом. Характерно, что при двустороннем поражении пазух орбитальные осложнения у всех больных были односторонними, на стороне более тяжелого поражения. По клиническим признакам 2-я группа была разделена на две подгруппы: в подгруппу 2а включены 2 больных с синдромом верхнеглазничной щели (СВГЩ): птозом, экзофтальмом, офтальмоплегией, болью в глазном яблоке, парестезиями в соответствующей половине лица; в подгруппу 2б включены 10 больных с синдромом вершины орбиты (СВО), у больных подгруппы 2б также присутствовали птоз, экзофтальм, офтальмоплегия, боль в глазном яблоке и парестезии в области половины лица, а основным отличительным признаком СВО было снижение зрения вплоть до слепоты в результате поражения зрительного нерва [18]; следует отметить, что у 4 больных подгруппы 2б одновременно со снижением зрения появился хемоз, у 2 больных этот симптом присоединился через несколько дней, у 4 больных — отсутствовал.

3-я группа — риносиноцеребральный мукормикоз. В эту группу в процессе наблюдения переведены 2 больных из подгруппы 2б в связи с интракраниальным распространением процесса и присоединением очаговой неврологической симптоматики: пареза лицевого нерва на стороне орбитального поражения и гемипареза на противоположной стороне.

Деструкция твердого нёба с образованием видимого дефекта слизистой оболочки отмечена у 5 больных (у 1 больного из 1-й группы и 4 больных из подгруппы 2б), образование перфорации перегородки носа — у 1 больного.

Еще у 2 больных микотическое поражение пазух сочеталось с мукормикозом легких (оба больных умерли, один — в результате легочного кровотечения).

При подтвержденном мукормикозе носа и околоносовых пазух больным назначали противогрибковую терапию согласно методическим рекомендациям Минздрава России, этот пункт был добавлен в редакцию от 21.09.21 [17]: амфотерицин B в дозе 1 мг/кг/сут для достижения суммарной дозы 4 г с последующим переходом на пероральный прием позаконазола в дозе 400 мг 2 раза в сутки (2 пациента).

Хирургическое вмешательство в зависимости от распространенности процесса произведено 4 больным: широкое вскрытие околоносовых пазух с некрэктомией и декомпрессией орбиты — 2 больным, вскрытие флегмоны лица — 2 больным.

Исходы заболевания: 6 из 13 больных выписаны в удовлетворительном состоянии, 7 (53,84%) пациентов умерли. Средний койко-день в группе умерших — 18,4, в группе выписанных пребывание в стационаре составило от 16 до 42 дней.

Обсуждение

Мукормикоз — это инвазивная форма оппортунистической инфекции, вызываемая комменсалами слизистой оболочки полости носа и развивающаяся у иммунокомпрометированных больных [19]. Частыми предрасполагающими факторами мукормикоза являются диабет, нейтропения, кетоацидоз, злокачественные опухоли, онкогематологические заболевания, высокодозная кортикостероидная терапия, состояния после трансплантации органов и костного мозга.

COVID-19 сопровождается иммуносупрессией, обусловленной снижением CD4⁺ и CD8⁺ лимфоцитов, резким повышением уровня провоспалительных цитокинов, применением высоких доз кортикостероидов, что повышает вероятность грибковых заболеваний [2, 22]. Изменения в метаболизме железа, наблюдаемые при COVID-19, также повышают риск развития мукормикоза: высокий уровень ферритина, повышение концентрации внутриклеточного железа и недостаток его в межклеточной среде способствуют повреждению тканей вследствие активации свободнорадикального окисления [21].

Наше исследование совпадает с данными обзорной статьи T.M. John и соавт. [21] и других авторов [5—8] о ведущих факторах, предрасполагающих к развитию мукормикоза: диабет был сопутствующим заболеванием у 92,86% пациентов, все пациенты получали высокие дозы кортикостероидов в связи с тяжелым течением основного заболевания.

Диагностика грибковых поражений околоносовых пазух бывает затруднительной даже в случаях поверхностных микозов [22, 23]. Глубокие микозы ранее встречались на территории нашей страны спорадически, с этой патологией врачи знакомы гораздо хуже.

Некоторые случаи синоорбитального мукормикоза на фоне новой коронавирусной инфекции, вероятно, остаются недиагностированными ввиду того, что симптомы орбитальных осложнений трактуются как проявление сосудистых тромбозов. Следует отметить, что внутрисосудистая инвазия характерна для грибов Mucor, она может способствовать распространению процесса при отсутствии визуализируемых костных разрушений [24] и воспроизводить симптомы ишемических поражений, свойственные тромбозам [25], что также может приводить к диагностическим ошибкам. Помимо сосудистого пути грибы могут распространяться периневрально и периваскулярно [26], и в этих случаях деструктивные изменения в костных стенках околоносовых пазух при СКТ-исследовании также могут отсутствовать.

Номенклатура мукормикоза определяется зоной поражения: для области головы и шеи выделяют синоназальную, синоорбитальную и риноорбитоцеребральную формы мукормикоза [27, 28]. Другими разновидностями заболевания являются легочная, кожная, гастроинтестинальная, смешанная и диссеминированная формы [29].

Следует отметить, что до августа 2021 г. в ковидном моногоспитале ГБУ РО «РОКБ», функционирующем с апреля 2020 г., не было зарегистрировано ни одного случая синоназального мукормикоза, появление которого, предположительно, связано с новым штаммом коронавируса.

Мы отметили, что чаще всего грибковое поражение околоносовых пазух у больных присоединялось на второй неделе заболевания (с 8-го по 14-й день) при тяжелом течении COVID-19.

В нашем исследовании синоназальная форма выявлена у 1 больной, синоорбитальная форма — у 12 больных, из которых у 2 больных в динамике отмечено внутричерепное распространение процесса. Эти клинические формы, по сути, отражают последовательные стадии инвазивного распространения грибов.

Анализируя симптомы заболевания у наших больных, мы проследили возможности клинической диагностики степени инвазии мукормикоза.

1-я стадия — синоназальная (1 из 13 больных), манифестирует образованием кровянистых корок в полости носа, темным цветом слизистой оболочки полости носа и расширением просвета носовых ходов вследствие трофических нарушений, обусловленных внутрисосудистой инвазией грибов, некрозом тканей твердого нёба.

2-я стадия — синоорбитальная (12 из 13 больных), клинически проявляется либо появлением СВГЩ в виде птоза, офтальмоплегии, экзофтальма, боли в глазном яблоке и/или парестезий в соответствующей половине лица, либо появлением СВО, который является отражением более глубокого поражения орбиты и характеризуется присоединением поражения зрительного нерва [18].

Для 3-й стадии — риноорбитоцеребрального мукормикоза (2 из 13 больных) характерно появление очаговой неврологической симптоматики, что требует дифференциальной диагностики с инсультом.

На основании нашего опыта мы пришли к заключению, что каждый пациент, находящийся в острой фазе COVID-19 или в постковидном периоде, у которого появляются птоз, экзофтальм, периорбитальный отек, офтальмоплегия, снижение зрения, головная боль, боль и онемение в области лица, должен рассматриваться как потенциальный больной с синоорбитоцеребральным мукормикозом или другой формой инвазивного микоза.

Заключение

Мы проследили несколько этапов распространения мукормикоза: первичное поражение носа и околоносовых пазух при неблагоприятном течении заболевания сопряжено с вовлечением в процесс орбиты, альвеолярного отростка, основания черепа, головного мозга. Каждый из этих этапов имеет особенности клинических проявлений.

Для улучшения прогноза при мукормикозе требуется высокий уровень настороженности врачей с целью ранней диагностики и активного лечения больных с грибковыми поражениями.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.