Группы лекарственных препаратов, применяющихся при фармакотерапии аллергического ринита

Выбор медикаментозной терапии для пациентов с аллергическим ринитом направлен на обеспечение контроля симптомов заболевания. Данный выбор обусловливают следующие обстоятельства:

— возможности пациента, его предпочтения и возраст;

— наиболее выраженные симптомы, степень их тяжести и сопутствующие заболевания;

— эффективность и безопасность лечения;

— скорость начала действия лечения;

— текущее лечение;

— ретроспективные данные об ответе на лечение;

— влияние на сон и производительность труда;

— стратегия самостоятельного лечения;

— использование ресурсов [1—3].

Фармакотерапия аллергического ринита основана на различных категориях препаратов, используемых либо в монотерапии, либо (у некоторых пациентов) в комбинированных схемах в соответствии с действующими в настоящее время консенсусными рекомендациями. Применяются следующие группы лекарственных средств: глюкокортикостероиды (ГКС) (интраназально и перорально); антагонисты гистаминовых рецепторов 2-го поколения (интраназально и перорально); антилейкотриеновые препараты; α-симпатомиметики (интраназально и перорально); физиологические растворы (интраназально); кромоны (интраназально). Сравнительное влияние этих групп лекарственных препаратов на симптомы аллергического ринита представлено в табл. 1.

Таблица 1. Влияние различных групп фармакологических препаратов на симптомы аллергического ринита

Опубликованные отечественные клинические рекомендации предполагают ступенчатый подход к проведению фармакотерапии при аллергическом рините, который предполагает применение на первой ступени одного из препаратов следующих групп: антигистаминные средства системного действия без седативного эффекта (последнего поколения нсН₁-АГ), интраназальные антигистаминные препараты, кромоглициевая кислота (назальный препарат), антагонисты лейкотриеновых рецепторов. Применение интраназальных ГКС рассматривается в качестве предпочтительной фармакотерапии на второй ступени. На третьей ступени рекомендуется применение интраназальных ГКС в комбинации с одним из препаратов: антигистаминные средства системного действия; интраназальные антигистаминные препараты; антагонисты лейкотриеновых рецепторов [4, 5]. Недостаточный контроль симптомов аллергического ринита при назначении терапии первой линии является частой проблемой [6].

ГКС в форме назального спрея являются наиболее эффективной монотерапией для контроля симптомов аллергического ринита. Эта группа отличается наибольшей эффективностью в отношении заложенности носа.

Для пациентов с персистирующими или среднетяжелыми симптомами рекомендованы ГКС в форме назального спрея в качестве терапии первой линии (класс 1А). При недостаточной эффективности ГКС в форме назального спрея рекомендуется добавить антигистаминный назальный спрей (например, азеластин или олопатадин). Целесообразным является использование интраназального комбинированного препарата, содержащего ГКС и азеластин. Азеластин — селективный блокатор Н₁-гистамновых рецепторов длительного действия с противоаллергическим и мембраностабилизирующим действием. Быстрое начало местного действия, отсутствие седативного эффекта обеспечивают его преимущество перед другими антигистаминными препаратами.

Комбинация антигистаминных и противоотечных средств для перорального приема не рекомендуется для регулярного использования.

ГКС в форме назального спрея являются препаратами первой линии для пожилых людей с аллергическим ринитом. Замедление процессов метаболизма, вызванное возрастом, предрасполагает к повышению частоты возникновения нежелательных явлений, а также к необходимости коррекции дозы антигистаминных препаратов [7].

Интегрированная схема лечения (ARIA)-GRADE

Система разработки клинических рекомендаций учитывает доказательную базу, полученную в результате двойных слепых рандомизированных клинических исследований и метаанализов, и не всегда учитывает результаты, полученные в реальной клинической практике. Специальные шкалы (TNSS, Total Nasal Symptom Score — Общая шкала назальных симптомов; TNNSS, Total NonNasal Symptom Score — Общая шкала неназальных симптомов), используемые в клинических исследованиях для оценки эффективности, не подходят для контроля симптомов в практической медицине.

В 2015 г. опубликованы результаты исследования под названием MACVIA-ARIA Sentinel NetworK for allergic rhinitis (MASK-rhinitis): The new generation guideline implementation [8], в котором использовалось приложение для мобильного телефона MACVIA-ARIA, что позволило пациентам легко отслеживать ряд параметров визуально-аналоговой шкалы (ВАШ), включая общее самочувствие, носовые симптомы, конъюнктивальные симптомы, симптомы астмы и влияние симптомов на производительность труда [9, 10].

По данным ВОЗ, мобильное приложение Mobile Health (mHealth) может трансформировать систему оказания медицинской помощи во всем мире. В руководствах нового поколения (ARIA) для подтверждения или уточнения действующих рекомендаций, основанных на подходе GRADE, следует учитывать данные, которые получены путем информации от пациентов с помощью инструментов mHealth [11, 12].

Результатом объективной оценки всех составляющих стала разработка интегрированных схем лечения (ICP), ориентированных на пациента с ринитом и бронхиальной астмой, «Аллергический ринит и его влияние на бронхиальную астму (ARIA)-GRADE» [13, 14].

Современный алгоритм лечения аллергического ринита, в том числе сезонного, предложенный в руководстве MACVIA-ARIA для ранее не леченных пациентов в возрасте 12 лет и старше, рекомендует в качестве первой линии один из следующих вариантов: антигистаминный препарат перорально или интраназально, ГКС интраназально, монтелукаст, комбинированная терапия: интраназальный ГКС + азеластин.

У пациентов с симптомами аллергического ринита с оценкой по ВАШ менее 5 баллов рекомендуется выбрать один препарат из перечисленных выше вариантов (без указания, какой именно). Для пациентов с более тяжелыми симптомами (с оценкой по ВАШ 5 баллов и более) рекомендуемая терапия — интраназальные ГКС или интраназальные ГКС + азеластин.

Дальнейшая терапия зависит от ответа пациента на лечение. Рекомендуется проводить ежесуточную оценку симптомов по ВАШ и при необходимости модифицировать медикаментозную терапию через 72 ч.

У пациентов с аллергическим ринитом, ранее получавших один из четырех доступных терапевтических вариантов: антигистаминный препарат перорально или интраназально, ГКС интраназально, комбинированную терапию интраназальный ГКС + азеластин, при оценке по ВАШ менее 5 баллов рекомендуется сократить (поэтапный подход) или прекратить терапию. В случае наличия оценки по ВАШ 5 баллов и более рекомендуется продолжать лечение или интенсифицировать терапию (пошаговый подход). Дальнейшая тактика зависит от ответа пациента на начальное лечение (суточная оценка по ВАШ и при необходимости модификация ведения через 72 ч). У пациентов с текущим показателем по ВАШ 5 баллов и более независимо от типа аллергического ринита лечение следует активизировать путем добавления интраназального ГКС или комбинации интраназального ГКС с азеластином. Дальнейшая тактика зависит от ответа пациента на начальное лечение (ежедневная оценка по ВАШ). При необходимости модификация ведения проводится через 7 дней [15, 16].

В предлагаемых алгоритмах учтены этапы лечения и возможные предпочтения пациента. Интегрированные схемы лечения (ICP), ориентированные на пациента с аллергическим ринитом и бронхиальной астмой, «Аллергический ринит и его влияние на бронхиальную астму (ARIA)-GRADE» предполагают в качестве первой линии терапии использование интраназальных ГКС в том числе у пациентов с интермиттирующим ринитом, не получавших ранее лечения, при оценке состояния по ВАШ более 5 баллов, у пациентов, получавших ранее лечение, при оценке состояния по ВАШ менее 5 баллов [16].

Согласно данным в системе поддержки принятия медицинских решений и непрерывного медицинского образования UpToDate, ГКС в форме назального спрея являются наиболее эффективной терапией аллергического ринита. Для детей старшего возраста и взрослых с легкими и/или прерывистыми симптомами рекомендуются ГКС в форме назального спрея, которые можно использовать регулярно или только по мере необходимости (класс 2А). Для пациентов с персистирующими или среднетяжелыми симптомами рекомендуются ГКС в форме назального спрея в качестве терапии первой линии (класс 1А) [17, 18].

Сравнительная характеристика интраназальных ГКС

Интраназальные ГКС различаются между собой по фармакокинетическим характеристикам: величине системной абсорбции, липофильности, быстроте инактивации, длительности периода полувыведения. Длительность действия ингаляционных ГКС — от 3 до 12 ч; начало действия — через 8 ч после приема. Клинический эффект от применения препарата проявляется на 2—3-й день лечения. Через 20—30 мин после итраназального введения 96% препарата с помощью ресничек слизистой оболочки поступает в глотку, затем в желудочно-кишечный тракт и подвергается абсорбции [19]. Величина системной биодоступности является мерой безопасности применения и лежит в основе разделения препаратов на два поколения. ГКС для местного применения первого поколения (беклометазон, будесонид, флунизолид, триамцинолон) имеют биодоступность от 10 до 50%; второго поколения (циклесонид, флутиказона фуроат, флутиказона пропионат, мометазона фуроат) — менее 2% (табл. 2). Минимальной биодоступностью <0,1% обладают мометазона фуроат и циклесонид. Низкая биодоступность дает возможность предположить у данных препаратов более благоприятный профиль безопасности при длительном применении.

Таблица 2. Клинико-фармакологические характеристики глюкокортикостероидов для интраназального применения

Примечание. МНН — международное непатентованное название.

Важным параметром фармакокинетики является липофильность, обеспечивающая увеличение аффинности и длительности связывания препарата с глюкокортикоидным рецептором. Липофильность определяет длительность присутствия препарата в ткани при местном ингаляционном применении, минимизирует системные эффекты и обеспечивает местное действие в воспаленной ткани.

Рекомендуется начинать терапию с максимальной для возраста дозы. Как только симптомы адекватно контролируются, доза может быть понижена с интервалом в одну неделю до самой низкой эффективной дозы. Некоторые пациенты могут постепенно снижать частоту использования интраназального ГКС и адекватно контролировать симптомы введением препарата через день или по мере необходимости [6].

Препараты с режимом дозирования один раз в день более удобны и повышают комплаентность пациентов. ГКС в форме назального спрея с низкой биодоступностью и приемом один раз в день (все, кроме флунизолида, который обычно не используется) могут иметь преимущество при применении у детей. Мометазона фуроат и флутиказона фуроат одобрены FDA и разрешены к медицинскому применению на территории РФ у детей в возрасте 2 лет и старше; флутиказона пропионат — в возрасте 4 лет и старше [6, 20].

Одним из критериев выбора препарата могут быть органолептические свойства: сухие аэрозольные составы или водные спреи с эффектами различных вкусов. Исследование оценки предпочтений пациентов с помощью анкет в двойных слепых перекрестных клинических исследованиях показало, что значительно большее число пациентов с симптомами аллергического ринита предпочитали мометазона фуроат. В качестве преимуществ препарата пациенты отмечали отсутствие запаха, а также слабый вкус и послевкусие [21].

Ряд интраназальных ГКС (например, мометазона фуроат и флутиказона фуроат) оказывают небольшое, но статистически значимое влияние на аллергические глазные симптомы, что дает им преимущества при выборе фармакотерапии в определенной клинической ситуации [22].

Согласно результатам проведенных клинических исследований и метаанализов, ГКС в форме назального спрея более эффективны, чем антигистаминные препараты для перорального приема и антигистаминные назальные спреи, для облегчения симптомов выделения из носа, чихания, зуда в носу и особенно заложенности носа, которая наиболее сложно поддается терапии [1, 23].

Таким образом, к преимуществам мометазона фуроата можно отнести низкую системную биодоступность (<0,1%), высокую липофильность, возможность однократного применения, отсутствие вкуса и запаха.

Вопросы безопасности применения интраназальных ГКС

Основными проблемами длительного применения ГКС являются подавление функции надпочечников, замедление роста у детей, снижение минеральной плотности костной ткани, глаукома и образование катаракты. При использовании назальных спреев риск системных нежелательных явлений практически отсутствует [1, 4]. Однако имеют место такие специфические для применения интраназальных ГКС нежелательные явления, как кровотечения и перфорация носовой перегородки.

Системные эффекты. Ни одно из исследований, проводимых с интраназальными ГКС второго поколения (флутиказона пропионат, мометазона фуроат, циклесонид и флутиказона фуроат) не показало негативного влияния на гипоталамо-гипофизарную ось у детей при применении в рекомендуемых дозах [24].

Однако ряд исследований показали небольшое влияние на рост у детей интраназальных ГКС как первого, так и второго поколения. Снижение скорости роста на 0,27 см/год (95% ДИ от –0,48 до –0,06 см/год) продемонстрировано в одном крупном исследовании с участием 474 детей препубертатного возраста при применении флутиказона фуроата в течение 52 нед непрерывно в дозе 110 мкг один раз в день для лечения аллергического ринита, длительность анамнеза которого превышала 1 год. Применялась максимально рекомендуемая доза для данной возрастной группы, которая, согласно утвержденному протоколу исследования, не снижалась после того, как достигался контроль симптомов, что является нежелательным подходом к терапии [25].

Многонациональное 4-месячное двойное слепое рандомизированное клиническое исследование направлено на оценку безопасности применения мометазона фуроата у детей. В исследование включены 127 человек: 46 человек в возрасте 6—11 лет и 81 человек в возрасте 12—17 лет. Пациенты с двусторонними полипами носа получали мометазона фуроат 100 мкг 1—2 раза в день, участники группы контроля получали плацебо. В качестве параметров безопасности контролировали изменение 24-часового свободного кортизола в моче (первичная точка), изменение суточного свободного кортизола в моче с поправкой на креатинин (ключевая вторичная точка) и побочные эффекты. В исследуемой популяции не наблюдалось значительных различий в изменении по сравнению с исходным уровнем свободного кортизола в суточной моче между лицами, получавшими плацебо или мометазона фуроат 100 мкг/200 мкг в день. Изменение уровня свободного кортизола в моче по сравнению с исходным уровнем у исследуемых также существенно не различалось. Изменение уровня свободного кортизола в суточной моче с поправкой на креатинин существенно не различалось между группами пациентов, получавших мометазона фуроат и плацебо. Никаких клинически значимых изменений лабораторных параметров, показателей жизнедеятельности или физикальных обследований не наблюдалось ни в одной группе [26].

В небольшом числе наблюдений изучено влияние ГКС в форме назального спрея на минеральную плотность костной ткани, уровень внутриглазного давления или образование катаракты. Метаанализ 10 рандомизированных исследований, включающих 2226 взрослых и подростков с аллергическим ринитом, не выявил значительного риска повышения уровня внутриглазного давления или развития задней субкапсулярной катаракты после лечения в течение одного года ГКС в форме назального спрея [27].

Местное раздражение. От 2 до 10% пациентов, применяющих интраназальные ГКС, указывают на местное раздражение слизистой оболочки носа, включая сухость и жжение, а также дискомфорт от стекания в горло жидкого лекарственного средства [28]. Препараты, содержащие спирт или пропиленгликоль, вызывают большее раздражение, чем водные препараты. Эти нежелательные эффекты можно существенно уменьшить, используя правильную технику введения и постепенно снижая дозу, как только симптомы станут контролируемыми.

Раздражение слизистой оболочки может привести к появлению следов крови в слизи. Значительное носовое кровотечение наблюдается как при применении ГКС в форме назального спрея, так и при применении плацебо в клинических исследованиях, следовательно, оно может быть частично вызвано механической травмой при распылении. Однако при применении интраназальных ГКС кровотечения встречаются чаще на 2—12% по сравнению с плацебо.

Отдельно проанализирована безопасность интраназальных ГКС у беременных. Не обнаружено связи развития врожденных пороков органов с интраназальным применением беклометазона, будесонида, флутиказона пропионата, флутиказона фуроата или мометазона фуроата. Установлено, что интраназальный прием триамцинолона имеет значительную связь с дефектами дыхательных путей. Данных о безопасности интраназального применения циклесонида при беременности нет [28].

Клинико-фармакологические подходы к выбору фармакотерапии аллергического ринита

Недостаточный контроль симптомов аллергического ринита при назначении терапии первой линии, согласно действующим клиническим рекомендациям, является частой проблемой. Известно, что многие пациенты с аллергическим ринитом прибегают к лечению по необходимости, когда контроль симптомов неоптимальный. Когда симптомы не поддаются контролю, пациенты ежедневно меняют лекарственные препараты в попытке достижения контроля. Поскольку все больше лекарств становятся доступными без рецепта, пациенты могут активно заниматься самолечением. При этом нежелательные явления, такие как чрезмерное седативное и антихолинергическое действие, вызванные антигистаминными препаратами первого поколения, могут быть значительными. В целом пациенты, которые занимаются самолечением, как правило, недостаточно используют ГКС в форме назального спрея и чрезмерно используют пероральные антигистаминные препараты [6].

Пациенты, принимающие H₁-антигистаминные препараты внутрь, имеют более низкий уровень контроля симптомов аллергического ринита, чем пациенты, применяющие монотерапию интраназальными ГКС [24, 25].

H₁-антигистаминные препараты для интраназального применения менее эффективны, чем интраназальные ГКС, однако эффект от их применения развивается в течение нескольких минут, в то время как эффект от применения интраназальных ГКС развивается в период времени от нескольких часов до нескольких дней. Комбинация интраназальных ГКС и H₁-антигистаминных препаратов для интраназального применения более эффективна по сравнению с интраназальными ГКС и начинает действовать в течение нескольких минут. Антагонисты лейкотриеновых рецепторов менее эффективны, чем интраназальные ГКС.

Монтелукаст — антагонист лейкотриеновых рецепторов, который обладает эффективностью при аллергическом рините. При экспериментальном аллергическом рините заложенность носа лучше всего коррелирует с уровнем лейкотриена С4 (LTC4), тогда как чихание и зуд в носу коррелируют с уровнем гистамина. При симптомах аллергического ринита монтелукаст по эффективности сопоставим с пероральными антигистаминными препаратами, но менее эффективен, чем ГКС в форме назального спрея [26—28].

Монтелукаст может являться препаратом выбора в случае, если пациент не переносит интраназальные спреи или отказывается от них. В настоящее время опасения по поводу соотношения риска применения монтелукаста и пользы от него усиливаются. Имеются сообщения о нарушении сна, бессоннице, тревоге, депрессии при применении монтелукаста [20].

Местные сосудосуживающие средства (фенилэфрин, оксиметазолин, ксилометазолин и нафазолин) эффективны при заложенности носа, но они не рекомендуются в качестве монотерапии при лечении аллергического ринита, поскольку могут вызвать медикаментозный ринит. Комбинация местного назального противоотечного средства и местного интраназального ГКС может эффективно купировать симптомы аллергического ринита.

Практические рекомендации по риниту UpToDate [1, 6, 17] определяют следующие базовые подходы к фармакотерапии аллергического ринита, которые предусматривают более широкое применение интраназальных ГКС в качестве препаратов первой линии:

— в плановом порядке назначать монотерапию интраназальными ГКС, а не комбинацию интраназального ГКС и H₁-антигистаминного препарата для приема внутрь или

— применять интраназальные ГКС вместо антагонистов лейкотриеновых рецепторов (для лиц 15 лет и старше).

При симптомах средней и тяжелой степени тяжести клиницисты могут рекомендовать комбинацию: интраназальные ГКС и интраназальные антигистаминные препараты.

Исходя из представленных рекомендаций, можно сделать вывод о том, что ингаляционные ГКС рассматриваются в качестве препаратов первой линии фармакотерапии аллергического ринита.

По фармакодинамической эффективности интраназальные ГКС сопоставимы между собой. Можно рассматривать следующие критерии выбора:

— величину системной абсорбции как предиктор безопасности при длительном применении;

— липофильность как показатель потенциального противовоспалительного эффекта в месте введения препарата;

— время начала действия, кратность введения, органолептические свойства как параметры, влияющие на комплаентность пациента;

— возможность влияния на неназальные симптомы в качестве дополнительной опции фармакотерапии.

Применение спреев, содержащих как ГКС, так и антигистаминный препарат (мометазона фуроат / азеластина гидрохлорид), открывает дополнительные фармакотерапевтические возможности в лечении аллергического ринита и способствует повышению приверженности пациентов к терапии, что при лечении хронических заболеваний является важным фактором для достижения желаемой эффективности лечения.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.