Новые возможности, определяющие успех лечения неоваскулярной возрастной макулярной дегенерации

Возрастная макулярная дегенерация (ВМД) является одной из основных причин нарушения зрения и при отсутствии лечения — необратимой слепоты [1]. Доказана роль сосудистого эндотелиального фактора роста (vascular endothelial growth factor, VEGF) как модератора и триггера патофизиологических процессов, лежащих в основе развития болезни [2]. Современные фармакотерапевтические стратегии, направленные на подавление активности этого цитокина, произвели революцию в лечении VEGF-ассоциированных заболеваний и в настоящее время позволяют добиться сохранения или улучшения зрительных функций, что доказано результатами рандомизированных клинических исследований (РКИ). Назначение анти-VEGF-препаратов у пациентов с влажной формой неоваскулярной ВМД (нВМД) (а также с диабетическим макулярным отеком (ДМО) и диабетической ретинопатией (ДР)) стало «золотым стандартом» в реальной клинической практике. При этом в качестве потенциальной причины субоптимальных терапевтических результатов по сравнению с оптимистичными и обнадеживающими соответствующими показателями в ходе РКИ чаще всего рассматривается недостаточное лечение. Способствующими этому факторами являются потребность в большом количестве инъекций и частых контрольных визитах, отсутствие возможностей адекватного финансирования из системы государственного здравоохранения, скептические настроения в офтальмологическом сообществе ввиду трудной достижимости устойчивого и длительного контроля активности заболевания (АЗ). Все перечисленное определяет актуальность проблемы недостаточного лечения, связанного с несоблюдением лечебного режима в долгосрочном периоде и приводящего к развитию грубых необратимых изменений нейросенсорной сетчатки, а в конечном счете — к дискредитации возможностей антиангиогенной терапии.

Хорошо и надежно зарекомендовала себя концепция «устойчивого контроля заболевания», основанная на трех основных постулатах: поддержании достигнутого улучшения зрительных функций, быстро достигаемом и устойчивом контроле объема интраретинальной/субретинальной жидкости (ИРЖ/СРЖ) без клинически значимых его колебаний и увеличении интервалов лечения. Взаимосвязь между этими факторами особенно очевидна при нВМД, когда систематическая и полная резорбция ИРЖ/СРЖ поддерживает значимое улучшение (повышение остроты) зрения и позволяет последовательно сокращать интервалы лечения с постепенным достижением возможности завершения терапии без риска реактивации заболевания.

Афлиберцепт в дозе 2 мг, ставший эталоном для сравнения эффективности и безопасности новых выводимых на фармацевтический рынок терапевтических молекул, на протяжении 10-летнего периода успешного применения занимает лидирующие позиции по объемам назначения в структуре антиангиогенной терапии во всем мире [3]. Несмотря на доказанные эффективность и безопасность назначения афлиберцепта 2 мг, возможность улучшения и поддержания зрительных функций, а также значимое снижение инъекционной нагрузки при реализации проактивного режима «treat and extend» (T&E, «лечи и продлевай») [4], бремя лечения может оставаться высоким. Так, согласно результатам исследований ALTAIR и ARIES, 33—38% пациентов получали инъекции афлиберцепта 2 мг с интервалом ≤8 нед и лишь у 42—46% больных удалось добиться увеличения МИ до 16 нед к концу 2-го года терапии [5].

Поиск новых способов повышения эффективности антиангиогенных препаратов, основанных на увеличении их концентрации, показал возможность улучшения анатомических результатов и удлинения межинъекционных интервалов (МИ) (для ранибизумаба в дозе 2 мг относительно дозы 0,5 и для афлиберцепта 4 мг в сравнении с 2 мг) [6, 7].

Цель данного анализа — обзор имеющихся результатов РКИ по изучению эффективности и безопасности препарата афлиберцепт в дозе 8 мг при нВМД.

Афлиберцепт 8 мг — новая формула препарата (с более высокой концентрацией и улучшенной стабильностью молекулы), позволяющая доставлять в стекловидное тело в 4 раза бόльшую молярную дозу действующего вещества по сравнению с формой афлиберцепта в дозе 2 мг. С учетом высокой аффинности препарата к VEGF и значительного интравитреального периода полувыведения прогнозировалось, что увеличение молярной дозы позволит проводить лечение пациентов с МИ до 16 нед сразу после загрузочной фазы лечения. Эффективность афлиберцепта 8 мг впервые оценена при нВМД во II фазе исследования CANDELA у 106 пациентов. Уже на 16-й неделе бόльшая доля глаз (51 против 34%) в группе афлиберцепта 8 мг не содержала жидкости в центральном подполе по сравнению с группой афлиберцепта 2 мг; при этом профили безопасности независимо от дозы были сопоставимы [8]. Основными РКИ, подтвердившими эти данные и продемонстрировавшими преимущества использования афлиберцепта 8 мг, стали PULSAR при нВМД, PHOTON при ДМО и QUASAR — при макулярном отеке вследствие ретинальной венозной окклюзии. Далее приведены результаты РКИ.

PULSAR (NCT04423718) — рандомизированное двойное слепое активно контролируемое трехгрупповое 96-недельное исследование III фазы, оценивавшее эффективность и безопасность афлиберцепта в дозе 8 мг в сравнении с афлиберцептом 2 мг у пациентов с нВМД, ранее не получавших лечения. Исследование проводилось в 223 клинических центрах 27 стран (в том числе в 4 исследовательских центрах Российской Федерации) в соответствии с Хельсинкской декларацией Всемирной медицинской ассоциации, рекомендациями Международного совета по гармонизации технических требований к регистрации лекарственных препаратов для медицинского применения (ISH -International Council on Harmonisation), Руководства ISH по надлежащей клинической практики и местным законодательством [9].

Показаниями к включению в протокол стали активная субфовеолярная хориоидальная неоваскуляризация (ХНВ) (включая юкстафовеолярные поражения с вовлечением фовеа), значение максимальной корригированной остроты зрения (МКОЗ) 24−78 букв (что соответствует эквиваленту индекса Снеллена ~20/320‒20/32 и общепринятому в РФ показателю 0,06‒0,63), величина общей площади ХНВ более 50% от общей площади поражения. Пациенты не включались в исследование при общем размере поражения >12 диаметров диска зрительного нерва (ДЗН) (30,5 мм²), полный список критериев включения и исключения доступен на сайте clinicaltrials.com.

Всего в исследовании было 1011 участников в возрасте старше 50 лет, у каждого из которых был определен один исследуемый глаз. Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1:1 в одну из трех параллельных групп лечения: интравитреальное введение афлиберцепта 2 мг каждые 8 нед (2q8), афлиберцепта 8 мг каждые 12 нед (8q12) или афлиберцепта 8 мг каждые 16 нед (8q16) после трех начальных ежемесячных загрузочных инъекций. Количество пациентов в каждой группе составило 337, 336 и 338 соответственно. Дозы 2 мг и 8 мг вводились из стерильных одноразовых флаконов с содержанием препарата 40 и 114,3 мг/мл в объеме 0,05 и 0,07 мл соответственно. Следует обратить внимание на частоту скрининговых визитов, определявших объективные характеристики контроля активности ХНВ. В течение первого года запланированные визиты выполнялись пациентами каждые 4 нед независимо от группы исследования. Пациенты, рандомизированные в группу афлиберцепта 2 мг, после трех ежемесячных инъекций получали введение препарата каждые 8 нед до 48-й нед. В группах, получавших афлиберцепт 8 мг (8q12 и 8q16), начиная с 16-й недели оценивали критерии АЗ. Последние были определены при участии экспертного совета, состоявшего из внешних независимых специалистов, и разрабатывались с целью обнаружения наиболее ранних сигналов связанного с недостаточной супрессией VEGF ухудшения зрения. Показанием для сокращения МИ было снижение МКОЗ на >5 букв, сопровождавшееся увеличением толщины центральной зоны сетчатки (ТЦЗС) на >25 мкм и/или появлением новых признаков неоваскуляризации или кровоизлияния. Таким образом, на протяжении первого года терапии у участников из групп афлиберцепта 8 мг было четыре возможности для адаптации МИ. В случае принятия решения о его сокращении на 16-й или 20-й неделе пациенты получали препарат в дозе 8 мг каждые 8 нед. Пациентам группы 8q16, которые не соответствовали критериям АЗ на 16-й или 20-й неделе, при появлении признаков АЗ на 24-й неделе сокращали МИ до 12 нед. После 24-й недели возможность модифицирования и гибкого пересмотра продолжительности МИ зависела от критериев АЗ и предшествующего интервала (интервал 12 нед сокращали до 8 нед, а интервал 16 нед до 12 нед). Минимальный МИ для всех участников составлял 8 нед и не мог быть увеличен в первый год лечения. У пациентов групп 8q12 и 8q16 на 2-м году протокола имелась возможность удлинения МИ до 24 нед при отсутствии признаков АЗ. Одним из важнейших составляющих исследования был контроль внутриглазного давления (ВГД), которое измерялось при каждом визите по одной и той же методике (тонометрия по Гольдману, тонометр iCare или Tonopen) в обоих глазах до введения препарата и через 30—60 мин после введения.

Первичной конечной точкой было изменение МКОЗ от исходного уровня на 48-й нед, измеренное по буквенному эквиваленту ETDRS (Early Treatment of Diabetic Retinopathy Study, исследовательская группа по изучению раннего лечения диабетической ретинопатии), а ключевой вторичной конечной точкой эффективности — число глаз пациентов с отсутствием жидкости, определяемым как отсутствие ИРЖ/СРЖ в центральном подполе на 16-й нед. Дополнительными вторичными конечными точками для определения эффективности афлиберцепта в дозе 8 мг (по сравнению с 2 мг) при оценке динамики функциональных и анатомических показателей были: 1) доля пациентов, у которых МКОЗ увеличилась от исходного уровня к 48-й неделе на ≥15 букв по шкале ETDRS; 2) доля пациентов, достигших величины МКОЗ ≥69 букв по этой шкале на 96-й неделе; 3) изменение площади ХНВ от исходного уровня к 48-й неделе; 4) изменение общей площади поражения от исходного уровня к 48-й неделе; 5) доля пациентов без ИРЖ/СРЖ в центральном подполе к 48-й неделе; 6) изменение ТЦЗС от исходного уровня к 48-й неделе.

Дополнительными исследовательскими конечными точками протокола стали: 1) доля пациентов, получавших афлиберцепт в дозе 8 мг, у которых поддерживались 12- или 16-недельные МИ до 96-й недели, и 2) частота нежелательных явлений (офтальмологических и неофтальмологических), возникших при лечении на протяжении до 96-й недели.

Статистическая значимость устанавливалась на уровне p<0,025 (односторонний тест) для оценки первичной и ключевых вторичных конечных точек. Статистический анализ проводился с использованием программного обеспечения SAS версии 9.4 или выше.

Функциональные результаты. Во всех группах исследования достигнуто повышение МКОЗ. На 48-й нед ее прирост составил 6,7 буквы в группе 8q12, 7,2 буквы в группе 8q16 и 7,6 буквы — в группе 2q8 (p=0,001). На 96-й неделе положительная динамика сохранялась; МКОЗ повысилась на 5,6 буквы в группе 8q12, на 5,5 буквы в группе 8q16 и на 6,6 буквы — в группе 2q8 (p=0,001). Динамика МКОЗ представлена на рис. 1.

Рис. 1. Динамика максимально корригированной остроты зрения PULSAR (NCT04423718)..

Анатомические результаты. Афлиберцепт в дозе 8 мг продемонстрировал преимущество сокращения временнόго периода до полного отсутствия жидкости (ИРЖ/СРЖ) в центральном подполе — до 4 нед для групп 8q12 и 8q16 — перед афлиберцептом 2 мг (8 нед в группе 2q8). Аналогичным образом на 16-й нед количество глаз с отсутствием какого-либо вида жидкости в центральном подполе составило 422 (63%) из 667 в группах афлиберцепта 8 мг против 173 (52%) из 335 в группах афлиберцепта 2 мг соответственно (95% ДИ: 5—18; p=0,0002) [10].

Количественное распределение (в процентах) пациентов с отсутствием ИРЖ/СРЖ представлено на рис. 2. Сравнительный анализ динамики ТЦЗС показал аналогичное превосходство афлиберцепта в дозе 8 мг над афлиберцептом 2 мг. Изменение ТЦЗС от исходного уровня на 48-й неделе составило −147 мкм в группах 8q12 и 8q16 и −136 мкм — в группе 2q8, а на 96-й неделе −152, ‒149 и −147 мкмв группах 8q12, 8q16 и 2q8 соответственно [11]. Динамика показателя ТЦЗС представлена на рис. 3.

Рис. 2. Количественное распределение пациентов (в %) с отсутствием интра- или субретинальной жидкости PULSAR (NCT04423718).

Рис. 3. Динамика толщины центральной зоны сетчатки PULSAR (NCT04423718).

Преимущества в достижении функциональных и анатомических результатов закономерно сопровождались удлинением МИ. На 96-й неделе 88% пациентов, получавших афлиберцепт 8 мг, достигли величины МИ ≥12 нед, 71% пациентов — ≥16 нед и 47% — ≥20 нед; при этом в группе 8q16 у 53% пациентов это значение составило ≥20 нед и у 31% — 24 нед. На протяжении периода до 96-й нед терапии участники группы 8q16 суммарно получили ~8 инъекций препарата против ~13 в группе 2q8 [12, 13]. Динамика распределения пациентов, рандомизированных в группу 8q16, представлена на рис. 4.

Рис. 4. Динамика распределения пациентов, рандомизированных в группу 8q16 PULSAR (NCT04423718).

За 2 года лечения афлиберцептом 8 мг пациенты получили менее 10 инъекций: 9,7 в группе 8q12 и 8,2 — в группе 8q16 по сравнению с 12,8 инъекциями в группе 2q8.

В рамках исследования PULSAR проведен субанализ результатов терапии афлиберцептом 2 мг и 8 мг у больных (n=141) с полипоидной хориоидальной васкулопатией (ПХВ). Участники достигли сопоставимого и несколько большего по сравнению с общей популяцией пациентов данного исследования улучшения МКОЗ к 48-й неделе: +9,3 буквы в группе 8q12, +8,5 буквы в группе 8q16 и +9,5 буквы— в группе 2q8. Среднее изменение ТЦЗС к 48-й неделе составило −171 мкм для группы 8q12, −146 мкм для группы 8q16 и −148 мкм — для группы 2q8 (p=0,001), причем у 86% пациентов (по сравнению с 83% в общей популяции) поддерживался МИ ≥12 нед. Эти результаты демонстрируют схожесть показателей эффективности афлиберцепта 8 мг у страдающих различными подтипами нВМД [14].

Достижение в исследовании PULSAR основной конечной точки продемонстрировало, что у пациентов, получавших интравитреальную терапию афлиберцептом 8 мг, достигнуто улучшения МКОЗ и поддержание ее до 96-й недели при клинически значимом увеличении МИ по сравнению с больными, которым назначался афлиберцепт в дозе 2 мг. При этом ~80% рандомизированных в группы афлиберцепта 8 мг участников сохранили установленные 12- и 16-недельные МИ. Кроме того, афлиберцепт 8 мг к 16-й неделе исследования показал значимые преимущества перед дозой 2 мг по доле пациентов с отсутствием ИРЖ/СРЖ и сохранением этого показателя до 96-й недели лечения. Следует подчеркнуть, что в ходе исследования не выявлено никаких новых сигналов по безопасности по сравнению с афлиберцептом 2 мг, несмотря на 4-кратное повышение вводимой дозы активного вещества. В совокупности эти данные свидетельствуют о том, что при назначении афлиберцепта 8 мг с увеличенными МИ достигнуты функциональные и анатомические результаты, аналогичные таковым при использовании дозы 2 мг, на фоне сопоставимого профиля безопасности.

Интравитреальная анти-VEGF-терапия — признанный, эффективный и безопасный метод лечения для пациентов с нВМД, однако сложность достижения оптимальных показателей в обычной клинической практике определяется высокой инъекционной нагрузкой и несоблюдением пациентами режима терапии (т. е. низкой комплаентностью). В целях решения этой проблемы разработаны индивидуализированные режимы введения препаратов, направленные на снижение бремени лечения при сохранении функциональных и анатомических результатов. Согласно рекомендациям относительно интервалов дозирования афлиберцепта 2 мг в режиме T&E, острота зрения и анатомические результаты должны оцениваться при всех визитах после трех начальных ежемесячных (загрузочных) инъекций для оценки продолжительности следующего МИ. В соответствии с этими рекомендациями для получения оптимальных терапевтических результатов у каждого пациента, а также во избежание искусственно смоделированной недолеченности в исследовании PULSAR интервалы дозирования у пациентов групп афлиберцепта 8 мг могли быть сокращены четырежды на протяжении первого года терапии при наличии критериев АЗ. Необходимо отметить, что 523 (83%) из 628 пациентов, получавших афлиберцепт 8 мг, поддерживали установленную на 16-й неделе длительность МИ до конца первого года, несмотря на регулярный мониторинг критериев активности АЗ и потенциальные возможности сокращения этого интервала. При этом к концу 2-го года 71% пациентов сохранили МИ ≥16 нед, а 28% глаз получали лечение с МИ 24 нед, что демонстрирует возможность снижения бремени терапии афлиберцептом 8 мг, а также клинически значимого долговременного поддержания и увеличения МИ без компромиссов по клиническим исходам.

Возможность не только достижения, но и поддержания длительности МИ при сохранении функциональных и анатомических результатов стала наиболее важным параметром при изучении эффективности новых терапевтических молекул. Изучение длительности эффекта препаратов в исследованиях III фазы HAWK/HARRIER показало возможность достижения МИ в 12 нед у 77% пациентов после загрузочных инъекций бролуцизумаба 6 мг. Однако к концу 2-го года этих протоколов 12-недельный интервал между инъекциями поддерживался менее чем у половины пациентов — у 45 и 39% соответственно [15]. Исследовательские протоколы TENAYA и LUCERNE оценивали эффективность фарицимаба в дозе 6 мг в сравнении с афлиберцептом 2 мг при фиксированном 8-недельном режиме введения. После 4 ежемесячных загрузочных инъекций АЗ оценивалась на 20-й и 24-й неделе; 45% пациентов достигли 16-недельного МИ к 48-й неделе, однако на первом году проведения данных исследований не было возможности сокращать интервалы при появлении активности заболевания [16]. Тем не менее сравнения этих протоколов с исследованиями эффективности афлиберцепта 8 мг не могут быть корректными с учетом исходно принятых различий в критериях, используемых для изменения режима, и временны́х точках оценки АЗ.

Дизайн исследования PULSAR предполагал рандомизацию пациентов для достижения увеличенных МИ в 12 или 16 нед непосредственно после трех начальных ежемесячных доз с возможностью более частого ведения препарата на основе критериев АЗ, оцениваемых на 16-й, 20-й неделе и в ходе всех последующих визитов. Такой дизайн определил потенциал преимуществ удлинения МИ и существенного снижения бремени лечения сразу после третьей инъекции с возможностью выполнения всего 5 инъекций за 1 год терапии и 8 — за 2 года. Кроме того, в исследование PULSAR были включены пациенты с клиническими ситуациями, наиболее приближенными к рутинной практике, т.е. со значительным общим размером поражения (до 12 диаметров ДЗН) в отличие от исследований эффективности фарицимаба TENAYA и LUCERNE, в которых этот размер составлял до 9 диаметров ДЗН.

Афлиберцепт в дозе 8 мг продемонстрировал превосходство над афлиберцептом 2 мг по доле пациентов без ретинальной жидкости в центральном подполе, наличие которой оценивалось посредством оптической когерентной томографии с использованием спектральных интерферометров (spectral domain optical coherent tomography, SD-OCT) на 16-й неделе. Следовательно, по истечении одинакового периода времени (т.е. через 8 нед после введения третьей начальной ежемесячной дозы во всех трех группах) у значительно бόльшей доли участников в группах афлиберцепта 8 мг не было какого-либо рода жидкости в центральном подполе по сравнению с пациентами группы афлиберцепта 2 мг (63 против 52%). Это предоставило анатомические данные, подтверждающие более длительный период ингибирования VEGF афлиберцептом 8 мг. Приведенные результаты исследования PULSAR согласуются с полученными в исследовании CANDELA, где, как уже указывалось, численно бόльшая доля глаз не имела жидкости (ИРЖ/СРЖ) в центральном подполе при применении афлиберцепта 8 мг по сравнению с 2 мг (51 против 34%), и являются клинически значимыми с учетом потенциального отрицательного влияния присутствия жидкости на функциональный прогноз. Анализ дополнительных данных, таких как изменение площади ХНВ, общей площади поражения и ТЦЗС, выявил числовые различия между группами лечения в пользу режимом назначения афлиберцепта 8q12 и 8q16 в сравнении с режимом 2q8. При значимо меньшем числе выполненных инъекций режимы 8q12 и 8q16 позволили достичь большего снижения ТЦЗС по сравнению с режимом назначения афлиберцепта 2q8.

Хотя временное повышение уровня ВГД является известным риском, ассоциированным с интравитреальными инъекциями, клинически значимых изменений этого параметра не наблюдалось ни в одной группе исследования PULSAR, несмотря на введение афлиберцепта 8 мг в объеме 70 мкл (по сравнению с введением афлиберцепта 2 мг в 50 мкл). В последние годы большое внимание уделяется специфическим проблемам безопасности, таким как развитие внутриглазного воспаления после одобрения для реальной клинической практики новых препаратов, в частности бролуцизумаба [17, 18]. В протоколе PULSAR показатели частоты интраокулярного воспаления при применении афлиберцепта в любых исследованных дозах были низкими, а также отсутствовали случаи ретинального васкулита.

Таким образом, в исследовании PULSAR впервые показаны преимущества 4-кратного увеличения дозы афлиберцепта у больных с нВМД в плане удлинения МИ при благоприятном профиле эффективности и безопасности по сравнению с дозой препарата 2 мг. Полученные результаты внушают серьезную уверенность в том, что афлиберцепт 8 мг обладает потенциалом для достижения стойкого контроля активности ХНВ и снижения бремени лечения нВМД с возможностью введения препарата с интервалом 1 раз в 4 мес непосредственно после загрузочных инъекций, а также изученной возможностью проведения терапии с интервалом 1 раз в 6 мес. Учитывая сопоставимый профиль эффективности в отношении изменения МКОЗ, бόльшую эффективность в отношении резорбции жидкости и сокращения бремени лечения, представляется оптимальной и удобной (вследствие отсутствия необходимости загрузочных инъекций) стратегия широкого перевода пациентов, уже получающих лечение афлиберцептом в дозе 2 мг на любом этапе и с любым МИ, на препарат с более высокой молярной дозой (афлиберцепт 8 мг) в целях максимально быстрого достижения пролонгирования антиангиогенного эффекта и устойчивого контроля АЗ при минимальном количестве инъекций.

Публикация подготовлена при поддержке АО «Байер». Компания «БАЙЕР» осуществляла техническую редакцию статьи и взаимодействие между авторами, не оказывая влияния на ее содержание.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.