Среди многих нерешенных проблем ведения пациентов с заболеванием первичного закрытия угла (ЗПЗУ) передней камеры глаза одной из наиболее важных является определение необходимости лечения на ранних стадиях. По данным литературы, прогрессирование от подозрения на первичное закрытие угла (ППЗУ) до первичной закрытоугольной глаукомы (ПЗУГ) происходит у каждого пятого [1], а согласно некоторым публикациям [2], — у каждого третьего пациента с ППЗУ. Тем не менее в исследовании ZAP (The Zhongshan Angle Closure Prevention Trial) показано, что, хотя проведение профилактической периферической лазерной иридотомии (ПЛИТ) в 2 раза снижает показатель риска прогрессирования ППЗУ, в целом в популяции этот риск невысок. Поэтому авторы рекомендовали отказаться от широкого использования ПЛИТ при ППЗУ [3]. Противоположные результаты получены в 5-летнем сингапурском исследовательском протоколе ANA-LIS, где прогрессирование на глазах без лазерного вмешательства отмечалось в большем числе случаев [4], что согласуется с данными других работ [5]. Таким образом, на сегодняшний день результаты исследований относительно прогрессирования ППЗУ неоднозначны [6]. В ряде публикаций рекомендуется уже на стадии ППЗУ применять более радикальную тактику и выполнять ленсэктомию (ЛЭ) с имплантацией интраокулярной линзы (ИОЛ) [7]. Однако убедительных свидетельств целесообразности подобного подхода до настоящего времени не получено. Вопрос о том, необходимо ли лечить этих пациентов или можно ограничиться наблюдением, остается открытым [8].
С широким внедрением в клиническую практику оптической когерентной томографии (ОКТ) переднего отрезка глаза (anterior segment OCT, AS-OCT) становится актуальной оценка множественных топографических параметров в ходе диагностики и лечения пациентов с ранними стадиями ЗПЗУ [9—10]. Применение методов машинного обучения, специально предназначенных для анализа сложных многопараметрических данных, позволяет учитывать все параметры и сложные корреляции между ними как до, так и после лечебного воздействия [11—12].
Цель исследования — обосновать необходимость пристального мониторинга глаз с ППЗУ путем сравнения их клинико-анатомических параметров с таковыми в норме и при первичном закрытии угла (ПЗУ) до и после ЛЭ или ПЛИТ.
Материал и методы
В протокол включены 165 пациентов европеоидной расы в возрасте от 41 до 80 лет, обследованных с января 2019 по декабрь 2021 г. Исследование выполнено на базе ООО «Глазная клиника доктора Беликовой» в соответствии с этическими принципами, заложенными Хельсинкской Декларацией, включая письменное согласие участников.
Критерии включения: пациенты с ПЗУ при внутриглазном давлении (ВГД) <30 мм рт. ст.; пациенты с ППЗУ; условно здоровые со значениями сфероэквивалента (СЭ) <6,0 дптр, астигматизмом <2,0 дптр, отсутствием сопутствующей патологии органа зрения. В исследование включались лица с прозрачным хрусталиком либо с начальными его помутнениями (согласно классификации LOCS III, Lens Opacities Classification System) в ядре до NC2 (Nuclear Color/Opalescence) и/или в кортексе до C2 (Cortical) и/или вдоль задней капсулы до P2 (Posterior Subcapsular) на основании данных биомикроскопии [13].
ППЗУ констатировали в случае закрытого УПК (если при гониоскопии задняя пигментированная часть трабекулярной сети не просматривалась по меньшей мере на 180° при взгляде пациента прямо) без глаукомной оптической нейропатии (ГОН), повышенного уровня ВГД и/или периферических передних гониосинехий [14]. Диагноз ПЗУ устанавливали на основании иридотрабекулярного контакта (ИТК) >180° без признаков ГОН, но в сочетании с повышенным уровнем ВГД и/или периферическими передними гониосинехиями.
Критерии исключения: недостаточная прозрачность оптических сред глаза; отсутствие устойчивой фиксации; медикаментозный миоз; хирургические операции (включая лазерные) на органе зрения в анамнезе; наличие нейродегенеративных, системных аутоиммунных заболеваний, сахарного диабета. В исследование не включали пациентов с диаметром зрачка <3,0 мм в мезопических условиях по данным оптической биометрии (аппарат AL-Scan, NIDEK, Япония), а также лиц, использовавших миотики.
Протокол обследования подробно описан нами ранее [11]. Пациентов с ПЗУ рандомизировали на две группы — для проведения ЛЭ и ПЛИТ. Обследование выполняли до лечения и через 4 нед после него. ПЛИТ осуществляли с использованием YAG‐лазера Optimis II (Quantel Medical, Франция) по стандартной методике с использованием линзы Абрахама (Ocular Instruments, США) [3]. ЛЭ с имплантацией одно- либо мультифокальной ИОЛ производили в соответствии с рефракцией цели для достижения оптимального анатомо-реконструктивного эффекта. В группах ППЗУ и контроля исследовали только один глаз. В случаях, когда оба глаза подходили для исследования, включали только правый.
Методы статистической обработки и машинного обучения
В работе использовали стандартные статистические тесты. Независимые группы сравнивали при помощи рангового анализа вариаций по Краскелу‒Уоллису с последующим парным сравнением групп в тесте Манна‒Уитни с применением поправки Бонферрони при оценке значения р. Зависимые группы с нормальным распределением сравнивали посредством t-критерия Стьюдента, а с ненормальным распределением —t-критерия Уилкоксона. Статистическую обработку полученных результатов проводили с использованием стандартного пакета программ статистического анализа IBM SPSS Statistics (Statistical Package for the Social Science) for Windows v26.0 (IBM Corp., США). Показатели p<0,05 считали статистически значимыми.
Кроме того, использовали методы машинного обучения, разработанные О.Е. Родионовой и А.Л. Померанцевым и также описанные нами ранее [11,12].
Результаты
Из 165 пациентов 45 были исключены из исследования (19 ввиду невозможности идентификации склеральной шпоры при AS-OCT; у 12 пациентов изображения AS-OCT были экранированы веком; 14 больных не смогли явиться на осмотр в срок 4 нед после лечения). Оставшиеся 120 участников разделены на 4 группы по 30 глаз в каждой: 1-я группа включала пациентов с ПЗУ, которым выполнена ПЛИТ, 2-я — пациентов после ЛЭ, 3-я — группа контроля без офтальмопатологии и 4-я — пациенты с ППЗУ без вмешательств. Сопоставимость обеих групп с ПЗУ до лечения доказана нами ранее [11].
При оценке терапевтической эффективности методом машинного обучения (одноклассовой классификации DD-SIMCA, Data Driven Soft Independent Modelling of Class Analogies) использовался обобщенный показатель FD (Full Distance) [12], характеризующий расстояния между группой контроля и каждым пациентом с одинаковым набором параметров (переменных) из всех рассматриваемых групп: «до-ЛЭ», «до-ПЛИТ», «после-ЛЭ», «после-ПЛИТ» и «ППЗУ». Набор состоял из 35 клинико-анатомических параметров [11] для каждого пациента: возраст; пол; прозрачность хрусталика; некорригированная острота зрения (НКОЗ) вдаль; максимально корригированная острота зрения (МКОЗ) вдаль; значение СЭ; глубина передней камеры (ГПК); ВГД; степень открытия УПК по Шафферу в верхнем и нижнем секторах; кривизна (iris curvature, ICurv) и толщина радужки в 750 мкм от склеральной шпоры (IT750) в назальном и темпоральном секторах; дистанция открытия УПК в 500 и 750 мкм от склеральной шпоры (AOD500, AOD750) и площадь иридотрабекулярного пространства на этих же дистанциях (TISA500, TISA750) в верхнем и нижнем секторах; толщина хориоидеи в макуле в 13 точках, включая фовеолу (ТХф). Такие параметры (переменные), как высота свода хрусталика (lens vault, LV), наличие гониосинехий, количество гипотензивных капель, были исключены, поскольку условием совместного многомерного анализа данных служит сравнение одних и тех же переменных. Кроме того, исключена длина переднезадней оси (ПЗО), так как она не изменяется после лечения.
Чем в большей степени результаты пациента приближались к таковым в контрольной группе, тем успешнее оказывался результат лечения. С целью верификации этой закономерности построена модель классификации SIMCA с одной главной компонентой, где в качестве целевого класса использована контрольная группа. На рисунке представлены расстояния (FD) между группой контроля и каждым пациентом с одинаковым набором параметров (переменных) из всех рассматриваемых групп в координатах нормированных расстояний q/q0 (евклидово расстояние) и h/h0 (расстояние Махаланобиса).
Динамика совокупностей клинических показателей после лечения у пациентов с первичным закрытием угла относительно пациентов с подозрением на первичное закрытие угла без лечения и лиц контрольной группы.
На графике представлены метки, обозначающие пациентов с набором из 35 клинико-анатомических параметров; переменная ПЗО исключена из рассмотрения. Точки, соответствующие глазам с подозрением на первичное закрытие угла, выделены коричневым цветом и обведены овалом. ППЗУ — первичное закрытие угла передней камеры, ЛЭ — ленсэктомия, ПЗУ — первичное закрытие угла, ПЛИТ — периферическая лазерная иридотомия, q — квадрат Евклидова расстояния, h — квадрат расстояния Махаланобиса.
Для контрольной группы представлена критическая область между осями координат и 99% уровнем отсечения [12]. Все обследуемые с набором параметров, значения которых лежат внутри этой области, классифицируются как пациенты, принадлежащие к группе контроля с вероятностью 99%. Из рисунка видно, что группа «после ЛЭ» расположена близко к контрольной и частично с ней перекрывается. Значение специфичности для группы «после ЛЭ» 0,67 означает, что 33% (10 из 30) пациентов из нее по своим клинико-топографическим характеристикам попадают в зону контрольной группы. Группа «после ПЛИТ» расположена значительно ближе к контрольной, чем до лечения («до ПЛИТ»). Однако специфичность для группы «после ПЛИТ» равна 1, т. е. ни один пациент по совокупности параметров, достигнутых в результате операции, не соответствует таковым в группе контроля с вероятностью попадания в нее всего 0,01 [12].
На рисунке видно, что группа «ППЗУ» по показателям занимает промежуточное положение между группой контроля и группой ПЗУ («до ПЛИТ»), однако после лечения пул пациентов с ППЗУ дистанцировался от послеоперационных с ПЗУ. От группы «после ЛЭ» группа «ППЗУ» отличалась следующими параметрами: более низкой НКОЗ, бόльшим СЭ, мелкой передней камерой, узкими УПК по Шафферу вверху и внизу, крутой радужкой, меньшими значениями AOD500/750 и TISA500/750 в верхнем и нижнем секторах, а от группы «после ПЛИТ» — более низким ВГД, узкими УПК по Шафферу только в верхнем секторе, крутой радужкой, меньшими значениями СЭ и LV, а также AOD500/750, TISA500/750 в верхнем секторе и AOD500 в нижнем секторе (см. таблицу).
Сравнительная характеристика клинико-анатомических параметров пациентов в исследуемых группах
| Параметр | Группа | Значение p** p value* | Значение p** p value** | |||
| «после ПЛИТ» (n=30) | «после ЛЭ» (n=30) | Контроль (n=30) | «ППЗУ» (n=30) | |||
| 1-я | 2-я | 3-я | 4-я | |||
| НКОЗ вдаль | 0,31±0,23 | 0,95±0,08 | 0,68±0,28 | 0,50±0,24 | 0,000 | p1—2=0,000; p1—3=0,000 p1—4=0,245; p2—3=0,005 p2—4=0,000; p3—4=0,116 |
| СЭ, дптр | 1,63±1,10 | −0,07±0,16 | −0,05±0,80 | 0,66±1,09 | 0,000 | p1—2=0,000; p1—3=0,000 p1—4=0,016; p2—3=1,000 p2—4=0,000; p3—4=0,086 |
| МКОЗ вдаль | 0,92±0,13 | 0,98±0,05 | 0,99±0,04 | 0,93±0,11 | 0,018 | p1—2=0,156; p1—3=0,075 p1—4=1,000; p2—3=1,000 p2—4=0,297; p3—4=0,154 |
| ГПК, мм | 2,36±0,280 | 3,630±0,199 | 3,14±0,18 | 2,60±0,13 | 0,000 | p1—2=0,000; p1—3=0,000 p1—4=0,704; p2—3=0,011 p2—4=0,000; p3—4=0,000 |
| ВГД, мм рт. ст. | 19,7±0,8 | 17,2±1,19 | 15,4±1,7 | 16,9±2,0 | 0,000 | p1—2=0,000; p1—3=0,000 p1—4=0,000; p2—3=0,022 p2—4=1,000; p3—4=0,072 |
| УПК по Шафферу_90° | 1,93±0,25 | 2,93±0,25 | 3,03±0,31 | 0,83±0,53 | 0,000 | p1—2=0,000; p1—3=0,000 p1—4=0,006; p2—3=1,000 p2—4=0,000; p3—4=0,000 |
| УПК по Шафферу_270° | 2,07±0,25 | 3,00±0,37 | 3,10±0,30 | 2,07±0,25 | 0,000 | p1—2=0,000; p1—3=0,000 p1—4=1,000; p2—3=1,000 p2—4=0,000; p3—4=0,000 |
| LV, мм | 0,843±0,110 | ‒ | 0,477±0,078 | 0,579±0,070 | 0,000 | p1—3=0,000; p1—4=0,000; p3—4=0,025 |
| ICurv_N, мм | 0,224±0,044 | 0,162±0,407 | 0,222±0,062 | 0,280±0,067 | 0,000 | p1—2=0,001; p1—3=1,000 p1—4=0,031; p2—3=0,001 p2—4=0,000; p3—4=0,042 |
| ICurv_T, мм | 0,224±0,044 | 0,163±0,035 | 0,223±0,061 | 0,279±0,066 | 0,000 | p1—2=0,000; p1—3=1,000 p1—4=0,036; p2—3=0,000 p2—4=0,000; p3—4=0,059 |
| IT750_N, мм | 0,403±0,047 | 0,400±0,050 | 0,388±0,020 | 0,391±0,027 | 0,622 | ‒ |
| IT750_T, мм | 0,404±0,047 | 0,399±0,052 | 0,387±0,021 | 0,390±0,028 | 0,664 | ‒ |
| AOD500_90°, мм | 0,179±0,019 | 0,338±0,063 | 0,369±0,031 | 0,078±0,023 | 0,000 | p1—2=0,000; p1—3=0,000 p1—4=0,002; p2—3=1,000 p2—4=0,000; p3—4=0,000 |
| AOD750_90° мм | 0,236±0,036 | 0,338±0,063 | 0,480±0,082 | 0,122±0,034 | 0,000 | p1—2=0,000; p1—3=0,000 p1—4=0,003; p2—3=1,000 p2—4=0,000; p3—4=0,000 |
| TISA500_90°, мм2 | 0,058±0,006 | 0,120±0,021 | 0,136±0,017 | 0,029±0,009 | 0,000 | p1—2=0,000; p1—3=0,000 p1—4=0,003; p2—3=0,605 p2—4=0,000; p3—4=0,000 |
| TISA750_90°, мм2 | 0,112±0,013 | 0,120±0,021 | 0,242±0,024 | 0,052±0,016 | 0,000 | p1—2=0,000; p1—3=0,000 p1—4=0,003; p2—3=1,000 p2—4=0,000; p3—4=0,000 |
| AOD500_270°, мм | 0,201±0,117 | 0,224±0,037 | 0,372±0,030 | 0,161±0,026 | 0,000 | p1—2=0,000; p1—3=0,000 p1—4=0,033; p2—3=1,000 p2—4=0,000; p3—4=0,000 |
| AOD750_270°, мм | 0,284±0,021 | 0,364±0,069 | 0,479±0,085 | 0,240±0,037 | 0,000 | p1—2=0,000; p1—3=0,000 p1—4=0,073; p2—3=1,000 p2—4=0,000; p3—4=0,000 |
| TISA500_270°, мм2 | 0,064±0,005 | 0,540±0,094 | 0,137±0,016 | 0,058±0,010 | 0,000 | p1—2=0,000; p1—3=0,000 p1—4=0,905; p2—3=1,000 p2—4=0,000; p3—4=0,000 |
| TISA750_270°, мм2 | 0,124±0,009 | 0,131±0,025 | 0,241±0,029 | 0,109±0,018 | 0,000 | p1—2=0,000; p1—3=0,000 p1—4=0,433; p2—3=1,000 p2—4=0,000; p3—4=0,000 |
| ТХф, мкм | 341±60 | 345±57 | 257±37 | 340±51 | 0,000 | p1—2=1,000; p1—3=0,000 p1—4=1,000; p2—3=0,000 p2—4=1,000; p3—4=0,000 |
Примечание: приведены средние значения (x) и стандартное отклонение (SD); * — p между всеми группами по Краскелу‒Уоллису; ** — p между всеми группами по ранговому анализу вариаций Краскела‒Уоллиса с последующим парным сравнением групп в тесте Манна‒Уитни с применением поправки Бонферрони; значения p<0,05 выделены жирным шрифтом. n — число пациентов, НКОЗ — корригированная острота зрения, МКОЗ — максимально корригированная острота зрения, ГПК — глубина передней камеры, УПК — угол передней камеры, СЭ — сфероэквивалент, ВГД — внутриглазное давление, остальные обозначения в тексте.
Интра- и постоперационных осложнений в группах «после ЛЭ» и «после ПЛИТ» не наблюдалось.
Обсуждение
В настоящей работе впервые с помощью машинного обучения графически продемонстрировано, в какой степени пациенты с ППЗУ по всей совокупности клинико-топографических параметров отличаются от больных с ПЗУ после ЛЭ и ПЛИТ и, соответственно, от здоровых лиц. Это подтверждено как стандартными методами статистического сравнения отдельных клинико-топографических показателей, так и многомерным анализом их совокупности в динамике. Проведенный анализ сделал наглядным тот факт, что маркеры совокупностей параметров пациентов с ППЗУ занимают по значениям промежуточное положение между контролем и параметрами группы ПЗУ до лечения («до ЛЭ», «до ПЛИТ») (см. рисунок). Однако после лечения пул пациентов с ППЗУ дистанцировался от послеоперационных с ПЗУ за счет узкого профиля УПК, крутой радужки при обоих методах лечения, а также высоких (по сравнению с группой «после ЛЭ») и низких (по сравнению с группой «после ПЛИТ») значений СЭ, мелкой передней камеры и низкой НКОЗ относительно результатов после ЛЭ (см. рисунок и таблицу). Таким образом, пациенты с ППЗУ без лечения оставались вне «зоны безопасности» в сравнении с нормой.
Представленная динамика совокупности параметров пациентов с ППЗУ (обозначение маркерами коричневого цвета на рисунке) относительно нормы предполагает необходимость лечения данной категории больных, хотя мнения по этому вопросу расходятся. Результаты исследования ZAP показали, что для предотвращения прогрессирования ППЗУ только 1 из 44 пациентов нуждается в проведении ПЛИТ, что делает это вмешательство нецелесообразным из-за низкой экономической эффективности [3]. Через 6 лет риск прогрессирования ППЗУ после ПЛИТ относительно парных глаз составил 0,52 (95% ДИ=0,30—0,91), а спустя 14 лет — 0,31 (95% ДИ=0,21—0,46) [15]. Авторы пришли к выводу, что ПЛИТ на ⅔ снижает такой риск в долгосрочной перспективе, однако распространенность прогрессирования ППЗУ в популяции в среднем невысока, а его скорость относительно низкая. Следует, однако, подчеркнуть, что среди методов контроля конечного результата в исследовании ZAP отсутствовала ОКТ заднего отрезка, а применялись только офтальмоскопия и фоторегистрация глазного дна. Следовательно, оценка слоя нервных волокон и внутренних слоев сетчатки, содержащих ганглиозные клетки, для исключения ГОН не выполнялись, что могло повлиять на результаты. Кроме того, в других работах показано прогрессирование ППЗУ без лазерного вмешательства [4].
Скептическая настроенность по отношению к ПЛИТ обусловлена сохранением ИТК в постоперационном периоде. Так в исследовании M. Baskaran и соавторов у пациентов с ППЗУ по данным гониоскопии через 1 год после ПЛИТ в 80% случаев УПК оставался закрытым, а предикторами сохраняющегося послеоперационного ИТК стали высокое значение ВГД и увеличенный исходный объем радужной оболочки [16]. Недостаточный эффект ПЛИТ при ППЗУ отмечен и другими авторами, в работах которых ИТК сохранялся в 20% случаев после лечения [17]. Весомым аргументом в пользу ЛЭ при наличии ППЗУ служит факт отсутствия ИТК спустя 2 года после вмешательства в отличие от постоперационного результата ПЛИТ [18].
По нашему мнению, остаточное закрытие угла связано с несколькими механизмами блокады УПК, а не только со зрачковым блоком, на устранение которого направлена ПЛИТ [19]. Утолщенная и плоская радужка является причиной недостаточного эффекта ПЛИТ.
Хрусталиковый механизм блокады УПК также ожидаемо не приводит к улучшению его топографии после лазерного вмешательства в отличие от ЛЭ. C. Yan и соавторы показали достоверное углубление передней камеры и снижение высоты свода хрусталика у пациентов с ППЗУ после ЛЭ в отличие от результатов ПЛИТ [7]. Стоит отметить, что оба метода увеличивали профиль УПК, однако после лазерного воздействия в 20% случаев наблюдалось остаточное закрытие УПК на ≥2 квадранта, тогда как ЛЭ приводила к отсутствию ИТК. Авторы заключили, что увеличение профиля УПК в послеоперационном периоде является более значимым фактором, чем углубление передней камеры, а ЛЭ представляет собой основной инструмент реконструкции УПК [7]. Увеличение толщины и высоты свода хрусталика с возрастом приводят к эскалации кривизны радужки, сужению УПК, уменьшению глубины передней камеры, повышению значения ВГД [20] и частоты его флуктуаций с прогрессированием ЗПЗУ вплоть до снижения плотности перипапиллярной капиллярной сети и развития ГОН [21]. В то же время в результате ЛЭ радужка уплощается, УПК увеличивается, а уровень ВГД снижается.
Важно подчеркнуть, что наличие нескольких механизмов блокады УПК диктует необходимость индивидуального подхода к лечению ППЗУ. Необходимо также понимать, кто из пациентов с этим состоянием подвержен большему риску прогрессирования заболевания и нуждается в лечении. B.Y. Xu и соавторы показали, что риск перехода ППЗУ в ПЗУ и ПЗУГ индивидуален. По их мнению, предикторами прогрессирования ППЗУ служат возраст старше 59 лет, величина AOD500 менее 0,042 мм и кривизна радужки менее 0,335 мм в горизонтальном меридиане [22]. J. Bo и соавторы продемонстрировали взаимосвязь пожилого возраста, высокого ВГД с высокой частотой выполнения ЛЭ после ПЛИТ при ЗПЗУ (включая ППЗУ) [23]. Большое значение имеет и определение предикторов эффективности лечебных методов при этой патологии [24].
В настоящее время лечение пациентов с ППЗУ рекомендовано при наличии факторов риска, так называемых «плюс-критериев» (plus criteria) [25]. К ним относятся:
— пациенты с единственно видящим глазом, а также острый приступ первичного закрытия угла на парном глазу в анамнезе;
— пациенты, которые по состоянию здоровья (например, низкие когнитивные функции) не могут сообщить с своих жалобах;
— отягощенная наследственность с точки зрения ПЗУГ, особенно с историей слепоты среди ближайших родственников;
— гиперметропия высокой степени (>6,0 дптр);
— наличие сопутствующих заболеваний сетчатки (диабетическая ретинопатия, дистрофии сетчатки и т.д.), требующих регулярного осмотра глазного дна в условиях мидриаза;
— применение антидепрессантов или лекарственных препаратов с антихолинэргическим действием;
— проживание в отдаленных регионах с отсутствием неотложной офтальмологической помощи (например, военнослужащие, работники нефтяных вышек и т.д.).
Заключение
При обсуждении представленных результатов следует подчеркнуть, что одной из современных особенностей медицинских исследований является применение методов машинного обучения, обеспечивающих анализ сложных многомерных данных со множеством переменных [26].
В настоящее время активно разрабатываются персонализированные методы лечения, основанные на искусственном интеллекте [27]. С этой целью разработана автоматизированная визуализация склеральной шпоры, позволяющая выявлять глаза с закрытием УПК [28]. На этой базе создана так называемая цифровая гониоскопия [29]. Результаты настоящей работы, подчеркивающие роль визуализации переднего и заднего отрезка глаза, также способствуют улучшению ранней диагностики закрытого УПК и обосновывают целесообразность более пристального мониторинга указанной категории пациентов. Применение методов машинного обучения позволит сузить круг имеющих ППЗУ до пациентов, действительно нуждающихся в проведении ПЛИТ/ЛЭ, и тем самым обеспечить индивидуальную тактику их лечения.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования: Курышева Н.И., Родионова О.Е., Померанцев А.Л., Шарова Г.А.
Сбор и обработка материала: Родионова О.Е., Померанцев А.Л., Шарова Г.А.
Написание текста: Курышева Н.И., Родионова О.Е., Померанцев А.Л., Шарова Г.А.
Редактирование: Курышева Н.И., Шарова Г.А.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.