Синдром Марфана (СМ) — орфанное, связанное с мутацией в гене FBN1 наследственное заболевание соединительной ткани, патологические проявления которого характеризуются полисистемной распространенностью. Помимо основных изменений сердечно-сосудистой системы (аневризма или расслоение аорты), одним из главных диагностических критериев заболевания является эктопия хрусталика. К другим глазным проявлениям СМ относят миопический сдвиг рефракции и астигматизм, увеличение переднезадней оси (ПЗО) глаза, изменения размера и формы роговицы, реже дренажной зоны угла передней камеры, гипоплазию радужки.

Белок фибриллин-1, нарушение строения которого имеет место при СМ, является неотъемлемым компонентом тканей глаза человека и был обнаружен в цинновой связке и различных отделах фиброзной оболочки (склера и периферические отделы роговицы между эпителием и боуменовой мембраной) [1]. В связи с этим состояние перечисленных выше структур при СМ может претерпевать определенные изменения.

По данным литературы, к основным структурно-функциональным особенностям фиброзной оболочки глаза при СМ относят увеличение ПЗО, изменения формы роговицы.

Многочисленные наблюдения свидетельствуют о тенденции к увеличению радиуса кривизны и соответствующему уменьшению рефракции в центральной зоне роговицы [2—8]. Ранее (1996 г.) указанные изменения роговицы наряду с увеличением ПЗО были отнесены к так называемым второстепенным (малым) офтальмологическим проявлениям СМ. Однако в новой редакции «Гентской нозологии» (2010 г.) к системным критериям вовлечения соединительной ткани (второстепенные офтальмологические критерии при этом не выделяли) была отнесена только миопия >3 дптр [3, 9].

К основным компонентам индуцированной миопии можно отнести усиление рефракции эктопированного хрусталика и увеличение ПЗО. При этом отмеченные выше изменения роговицы могут в определенной степени нивелировать миопический сдвиг [10]. Таким образом, изменения фиброзной оболочки при СМ, в частности уплощение роговицы и увеличение размеров глаза, оказывают взаимно противоположное влияние на клиническую рефракцию — ослабление и усиление соответственно [11].

Результаты исследования толщины роговицы при СМ достаточно разноречивы: в некоторых работах выявлены снижение центральной толщины роговицы и корреляция этих изменений при наличии эктопии хрусталика [4], в то время как в других наблюдениях каких-либо изменений толщины роговицы выявлено не было [2, 11].

Цель настоящего проспективного сравнительного исследования — оценка потенциальных структурно-функциональных изменений фиброзной оболочки глаза при СМ.

Материал и методы

Решение поставленной в работе задачи предполагало выполнение двух последовательных этапов. На первом этапе для проведения сравнительных исследований были сформированы две группы: в основную были включены 19 пациентов (38 глаз) с верифицированным диагнозом СМ, а в контрольную — 24 пациента (48 глаз) с миопией различной степени. СМ у пациентов основной группы был подтвержден как данными генетического обследования или семейного анамнеза, так и наличием характерных для этого заболевания общих нарушений (аневризма или расслоение аорты, эктопия хрусталика). Сформированные группы, с одной стороны, были стандартизированы по возрасту пациентов (средние показатели — 21,0 [12,5; 35,75] и 26,0 [22,25; 27,50] года соответственно), а с другой — по значениям ПЗО (25,24±1,90 и 25,68±1,82 мм соответственно). Поскольку основная задача исследования была связана с оценкой влияния именно СМ на состояние фиброзной оболочки, выбранные критерии формирования групп, на наш взгляд, могли нивелировать потенциальное влияние на результаты сравнения факторов, связанных с возрастными изменениями фиброзной оболочки и непосредственным увеличением ПЗО при миопии.

На втором этапе результаты, полученные при СМ, были проанализированы в двух подгруппах в зависимости от отсутствия или наличия признаков эктопии хрусталика — визуализации края хрусталика по данным биомикроскопического исследования в условиях мидриаза (22 и 16 глаз, средняя величина ПЗО 25,82±1,61 и 24,71±2,02 мм, подгруппы 1 и 2 соответственно; см. рисунок). При проведении сравнительной оценки состояния фиброзной оболочки в указанных подгруппах исходили из предположения, что наличие эктопии хрусталика можно считать условным показателем выраженности глазных проявлений СМ. В ранее проведенных исследованиях именно эктопию хрусталика предлагали рассматривать в качестве критерия стадии «продвинутости» (англ. advanced stage) глазных проявлений СМ [11].

Биомикроскопический признак эктопии хрусталика при СМ: в условиях мидриаза визуализирован экватор хрусталика (отмечен стрелками).

Помимо определения базисных офтальмологических показателей (вид и степень клинической рефракции, длина ПЗО, максимальная корригированная острота зрения — МКОЗ), для структурно-функциональной оценки состояния фиброзной оболочки в исследовании использовали данные следующих методов:

1) топографической кератометрии — определение рефракции и радиуса кривизны в центральной зоне роговицы и одного из индексов кератоконуса (англ. keratoconus index, KI) с помощью прибора Pentacam («Oculus», Германия);

2) оптической когерентной томографии переднего сегмента глаза — определение толщины роговицы в центральной зоне и склеры в 2,0 мм от лимба с помощью спектрального оптического когерентного томографа Revo NX («Optopol Tecnology», Польша);

3) двунаправленная пневмоаппланция роговицы: определение фактора резистентности роговицы и корнеального гистерезиса с помощью прибора Ocular Response Analyzer (ORA; «Reichart», США).

Выбор указанных показателей (в том числе KI) продиктован полученными ранее и приведенными выше данными о структурной значимости фибриллина-1 и потенциальных изменениях роговицы и склеры при СМ.

Накопление, систематизацию и статистический анализ полученных результатов осуществляли с использованием программы IBM SPSS Statistics v. 26 («IBM Corporation», США). При нормальном распределении выборок для оценки количественных параметров вычисляли среднее и стандартное отклонение (M±SD), при сравнении независимых групп использовали T-критерий Стьюдента. При распределении, отличном от нормального, показатели описывали через медиану и 1—3-й квартили (Me [25-й; 75-й перцентили]), а для анализа независимых групп применяли непараметрический критерий Манна—Уитни. Различия показателей считали статистически значимыми при p<0,05.

Результаты и обсуждение

В табл. 1 приведены средние базисные офтальмологические показатели, полученные в контрольной и основной группах, в табл. 2 — результаты оценки структурно-функциональных показателей фиброзной оболочки в указанных группах, а также в подгруппах 1 и 2 при отсутствии и наличии признаков эктопии хрусталика на фоне СМ.

Таблица 1. Средние величины базисных офтальмологических показателей

Примечание. Данные представлены в виде M±SD или Me [25-го; 75-го перцентилей] (здесь и в табл. 2). * — различия статистически значимы (p<0,05), критерий Манна—Уитни.

Таблица 2. Средние структурно-функциональные показатели фиброзной оболочки

Примечание. * — различия статистически значимы (p<0,05), T-критерий Стьюдента.

На фоне отсутствия существенных различий в величине ПЗО и сферического компонента рефракции в основной и контрольной группах отмечены достоверное превалирование астигматического компонента и уменьшение МКОЗ в основной группе, т.е. при СМ (см. табл. 1). Кроме этого, обращает на себя внимание разница в показателях общего (клинического) и роговичного астигматизма: в контрольной группе имело место превалирование второго показателя, а в основной — наоборот, первого. Возможно, в первом случае выявленные различия обусловлены известным фактом частичной компенсации роговичного астигматизма хрусталиковым [12], а во втором — они косвенно свидетельствуют о наличии хрусталикового компонента в общем астигматизме при СМ. Не исключено, что основная причина снижения МКОЗ при СМ могла быть связана именно с частично хрусталиковой природой астигматизма.

При анализе результатов топографической кератометрии ни в одном случае ожидаемо не было отмечено изменений уровня KI, характерных для кератоконуса. При СМ отмечено статистически значимое увеличение радиуса кривизны и уменьшение рефракции роговицы в центральной зоне по сравнению аналогичными показателями в контрольной группе (в среднем на 0,46 мм и 2,40 дптр соответственно), что в целом свидетельствовало о тенденции к уплощению роговицы. Какой-либо зависимости выявленной тенденции уплощения роговицы при СМ от наличия или отсутствия эктопии хрусталика выявлено не было.

Эти результаты в целом совпадают с данными ранее проведенных исследований, в которых авторы при формировании основной и контрольной групп учитывали только сферический компонент рефракции, что при решении поставленной задачи, на наш взгляд, является не совсем корректным [4, 8]. Сопоставимость показателей ПЗО в основной и контрольной группах в настоящем исследовании снижала возможное влияние размеров фиброзной оболочки на форму роговицы.

Данные об изменениях толщины роговицы носят разноречивый характер: при СМ отмечено как достоверное уменьшение этого показателя [4, 13], так и отсутствие такой тенденции [2, 11]. При этом в доступной литературе сведений о потенциальных изменениях толщины склеры при СМ нет, однако описаны случаи спонтанного разрыва склеры при СМ на фоне увеличения ПЗО [2, 14—16].

В настоящем исследовании достоверных различий в значениях центральной толщины роговицы не было: в основной группе этот показатель составил 523,26±33,09 мкм, в контрольной — 530,79±30,66 мкм (p=0,467), в подгруппе 1 — 516,50±28,07 мкм, в подгруппе 2 — 530,41±37,20 мкм (p=0,219). В то же время при СМ отмечено достоверное уменьшение толщины склеры в лимбальной зоне по сравнению с аналогичным показателем в контрольной группе (545,45±56,49 и 620,58±39,71 мкм соответственно; p<0,001).

Отсутствие единой закономерности в изменениях центральной толщины роговицы и склеры, возможно, связано с особенностями распределения фибриллина-1 в отдельных структурах фиброзной оболочки. По данным гистологического исследования, в норме обильное распределение фибриллина имеет место в склере и периферических отделах роговицы (между эпителием и боуменовой мембраной), в то время как в центральной части роговицы обнаружены лишь следы этого белка [17].

Необходимость оценки биомеханических свойств фиброзной оболочки при СМ продиктована структурными изменениями склеры, индуцированными нарушениями строения фибриллина. Возможности прижизненной оценки «биомеханики» фиброзной оболочки связаны с внедрением в клиническую практику диагностического подхода, основанного на принципе двунаправленной пневмоаппланации роговицы и предполагающего определение таких биомеханических показателей, как роговичный гистерезис и фактор резистентности роговицы. В ранее проведенных на основе данного подхода единичных исследованиях были получены неоднородные результаты: при СМ отмечено как снижение указанных показателей [18], так и отсутствие каких-либо изменений [19].

В настоящем исследовании статистически значимых изменений роговичного гистерезиса и фактора резистентности роговицы при СМ отмечено не было, хотя выявленное на основе оптической когерентной томографии переднего сегмента глаза уменьшение толщины склеры в лимбальной зоне можно было рассматривать в качестве предпосылки к снижению этих показателей. Обсуждаемое объяснение может быть связано с тем, что селективная оценка роговицы и склеры при применении двунаправленной пневмоаппланации роговицы в известной мере затруднена из-за анатомической целостности фиброзной оболочки. Более того, локализация «аппланационного ответа» позволяет говорить о превалировании роговичного компонента в его формировании [20]. При этом толщину роговицы, изменения которой в центральной зоне при СМ в настоящем исследовании не выявлены, рассматривают в качестве одного из основополагающих факторов, влияющих на определяемые с помощью данной технологии биомеханические показатели.

Выбор рассмотренных в настоящем исследовании показателей фиброзной оболочки глаза продиктован известным фактом структурной значимости фибриллина и его потенциальными изменениями при СМ. Продукт дефектного гена — белок фибриллин-1 — внеклеточный гликопротеин, который участвует в гомеостазе матрикса соединительной ткани и формировании микрофибриллярной системы и обеспечивает основу эластических волокон, тем самым влияя на их функционирование [21, 22]. Нарушение структуры микрофибрилл волокон соединительной ткани служит причиной их повышенной способности к растяжению и снижения прочности. Предполагается, что именно этот механизм является основой клинической симптоматики СМ.

Заключение

Проведение исследований, касающихся анализа глазных проявлений СМ, затруднено в связи с «орфанностью» заболевания и, как следствие, объективными сложностями формирования объемной выборки наблюдений. Вместе с тем достоверность определенных результатов, полученных в настоящем исследовании, на наш взгляд, позволяет сделать следующие основные выводы.

Подтверждены ранее полученные данные о достоверной тенденции к снижению оптической силы (уплощению) роговицы при СМ. На фоне клинически подтвержденного сдвига рефракции в сторону миопии за счет изменения формы хрусталика и, возможно, увеличения длины ПЗО этот симптом можно рассматривать в качестве компенсаторного фактора, влияющего на клиническую рефракцию.

Принципиально новыми являются данные об уменьшении толщины склеры в лимбальной зоне. При этом топографические возможности использованной в настоящем исследовании оптической когерентной томографии переднего сегмента глаза ограничивали возможность измерения этого показателя в других отделах склеры. Тем не менее именно эти изменения фиброзной оболочки, предположительно, являются основной причиной увеличения ПЗО при СМ.

Открытым остается вопрос о выделении симптома смещения хрусталика при СМ в качестве критерия выраженности глазных проявлений заболевания. Каких-либо четких закономерностей зависимости проанализированных в настоящем исследовании изменений фиброзной оболочки от наличия или отсутствия эктопии хрусталика выявлено не было. Более того, тенденция к увеличению размеров ПЗО была более выражена при отсутствии признаков смещения хрусталика. Исходя из этого, изменения хрусталика, возможно, следует расценивать только как один из потенциальных компонентов глазного симптомокомплекса при СМ.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: С.А., К.А.

Сбор и обработка материала: К.А., Е.Ч.,

Статистическая обработка: Е.Ч.,

Написание текста: С.А., К.А., Е.Ч.

Редактирование: С.А.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.