Диабетический макулярный отек (ДМО) является осложнением диабетической ретинопатии, вызывающим потенциально обратимое снижение зрения при этом заболевании. ДМО характеризуется аккумуляцией интраретинальной (ИРЖ) и субретинальной жидкости (СРЖ) в макуле, источником которой служат собственные сосуды сетчатки или патологические сосудистые образования, такие как микроаневризмы. Аккумуляция жидкости связана с увеличением толщины сетчатки, изменением ее нормальной архитектуры и оптических свойств, а также с нарушением нормального функционирования нейронов сетчатки. В случае распространения в область фовеа отек ведет к снижению остроты зрения, что отрицательно сказывается на качестве жизни пациента с сахарным диабетом [1].

Степень снижения остроты зрения при ДМО пропорциональна толщине сетчатки в центре фовеа, определяемой с помощью оптической когерентной томографии (ОКТ). В соответствии с этим показатели центральной толщины сетчатки (ЦТС) и макулярного объема (МО) считаются важными биомаркерами тяжести ДМО. Другая важная причина широкого использования этих параметров в оценке тяжести ДМО заключается в их объективности и высокой воспроизводимости. Поэтому сегодня показатели ЦТС и МО являются стандартными в диагностике ДМО, без их оценки мониторинг этой патологии не может считаться адекватным [2].

Ингибиторы ангиогенеза являются первой линией лечения ДМО и позволяют получить прибавку остроты зрения, а также повысить качество жизни пациентов [3]. Антиангиогенная терапия включает фазу загрузочных инъекций, за которыми следует поддерживающая терапия с частотой инъекций 1 раз в 8 нед в течение первого года лечения. Ключевыми проблемами антиангиогенной терапии, препятствующими полному функциональному восстановлению на фоне регресса ДМО, являются аномалии витреоретинального интерфейса [4], ретинальная ишемия [5], нейродегенерация [6, 7] и отложения твердого экссудата в центре макулы [8]. Кроме того, течение ДМО зависит от степени компенсации сахарного диабета и комплаентности пациента в ходе антиангиогенной терапии. Последний фактор имеет существенное значение, с одной стороны, из-за коморбидности этих пациентов, а с другой — из-за необходимости частых регулярных визитов в клинику для выполнения инъекций [9].

Одним из путей преодоления проблем некомплаентности и повышения эффективности антиангиогенной терапии является внедрение препаратов с большей продолжительностью действия. Эта тенденция отчетливо прослеживается в ходе эволюции антиангиогенных препаратов. При внедрении в клиническую практику препарата бролуцизумаб частота инъекций у существенной доли пациентов с ДМО может быть сокращена до 1 раза в 12 нед. Эффективность и безопасность бролуцизумаба известна из исследований KITE и KESTREL [10], однако данные по применению бролуцизумаба в реальной клинической практике при терапии ДМО отсутствуют, так как препарат был одобрен для использования по этому показанию только в феврале 2022 г.

В данной работе мы приводим собственный опыт лечения бролуцизумабом пациентов с ДМО, накопленный за период 6 мес после начала клинического применения препарата на территории Российской Федерации.

Материал и методы

Это проспективное интервенционное исследование было проведено на базе клиники кафедры офтальмологии им. профессора В.В. Волкова Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова МО РФ. В его рамках проанализированы данные мультимодальной визуализации, в том числе ОКТ, и медицинские записи пациентов с ДМО, получавших интравитреальные инъекции препарата «Бролуцизумаб» в период с апреля по ноябрь 2022 г. Критерием их включения в исследование был диагноз ДМО, вовлекающий центр макулы, определенный как наличие ИРЖ, независимо от показателя ЦТС. В когорту исследуемых вошли только последовательные пациенты с ДМО, ранее не получавшие лечения ингибиторами ангиогенеза. Критериями исключения являлись наличие иной сопутствующей ретинальной патологии (включая окклюзии вен сетчатки), снижение прозрачности оптических сред, способное повлиять на результаты ОКТ, а также внутриглазное воспаление в анамнезе, лазерное лечение в течение 3 мес до начала антиангиогенной терапии либо проведение лазерного лечения в период исследования.

В исследование было включено 14 пациентов с ДМО (21 глаз), 7 мужчин и 7 женщин, средний возраст которых составил 65,1±8,0 лет. Все они прошли стандартное офтальмологическое обследование, в том числе определение остроты зрения по системе ETDRS и мультимодальную диагностику. В рамках мультимодальной визуализации пациентам провели сканирующую лазерную офтальмоскопию (F-10 Nidek, Япония) и ОКТ (RTVue-XR, Optovue, США) в момент начала терапии бролуцизумабом, а в дальнейшем — при каждом контрольном осмотре. В ходе офтальмологического обследования обращали внимание на выявление признаков внутриглазного воспаления в виде цитоза во влаге передней камеры, витреита и ретиноваскулита. Дополнительно статус цитоза во влаге передней камеры оценивали с помощью ОКТ переднего сегмента (RTVue-XR) протоколом сканирования 3D-Cornea на площади 16 мм² [11].

ОКТ включала получение макулярной карты с оценкой показателей ЦТС и МО. Кроме того, путем просмотра всех структурных сканов макулярной карты выявляли наличие СРЖ или ИРЖ в центре макулы. ИРЖ определяли как наличие гипорефлективных округлых полостей в нейросенсорной сетчатке по крайней мере на одном кросс-секционном скане, проходящем через центр макулы. СРЖ определяли как гипорефлективное пространство между нейросенсорной сетчаткой и пигментным эпителием как минимум на одном кросс-секционном скане [12].

Также всем пациентам выполняли ОКТ-ангиографию с помощью скана Angio Retina 6 мм, который включает два объединенных трехмерных скана, каждый из которых состоит из 400 повторных B-сканов. На результирующем ангиографическом изображении оценивали изменение ретинальной перфузии с целью дополнительного контроля возможных вазоокклюзивных осложнений.

Интравитреальное введение бролуцизумаба выполняли по стандартной методике с интервалом между загрузочными инъекциями 6 нед, а затем с интервалом 8 или 12 нед в зависимости от признаков активности заболевания.

Для статистической обработки данных использовали программный пакет MedCalc 18.4.1 (MedCalc Software, Бельгия). Данные представлены как среднее ± стандартное отклонение. Согласно тесту Колмогорова−Смирнова распределение данных носило нормальный характер. Однофакторный дисперсионный анализ с повторениями использовали для оценки статистической значимости различий остроты зрения до лечения и после выполнения 4 инъекций. Только один глаз каждого пациента был включен в анализ изменений. Статистическую значимость изменения частоты обнаружения ИРЖ и СРЖ оценивали с помощью теста Мак—Немара. Разницу считали статистически значимой при p<0,05.

Результаты

Из 21 пациента у 4 отмечалась пролиферативная диабетическая ретинопатия (ПДР) после завершенной панретинальной лазерной коагуляции и у 10 пациентов — непролиферативная диабетическая ретинопатия (НПДР) различной тяжести. Всего за период исследования было выполнено 73 инъекции. Фазу загрузки завершили 3 пациента (4 глаза). Только пациенты, которые получили 4 или более инъекций (10 пациентов), были включены в статистический анализ динамики МКОЗ, ЦТС и МО (исследовалось по 1 глазу от каждого пациента). Из 21 глаза в 2 наблюдался фиброз внутренней пограничной мембраны и в 2 — витреомакулярная тракция/адгезия (рис. 1). Кроме того, в 2 глазах были обнаружены центральные отложения твердого экссудата.

Рис. 1. Репрезентативный пример анатомических изменений у пациентки Н. 70 лет.

а — динамика данных ОКТ в ходе выполнения 4 последовательных инъекций с интервалом 6 нед (острота зрения улучшилась с 5 до 27 знаков ETDRS (с 0,125 до 0,3)); б — кросс-секционный ОКТ-скан, демонстрирующий витреомакулярную адгезию, твердые экссудаты и интраретинальную жидкость до начала лечения; в — кросс-секционный ОКТ-скан, демонстрирующий полный регресс интраретинальной жидкости в фовеа после 4 инъекций.

После 4 инъекций МКОЗ увеличилась статистически значимо с 35,8±13,7 до 41,5±11,9 знаков ETDRS (p=0,03), этому соответствовало увеличение остроты зрения примерно с 0,5 до 0,7 по данным стандартной визометрии. За период наблюдения ЦТС снизилась с 411,5±107,4 до 280,2±64,6 мкм (p=0,014), макулярный объем уменьшился статистически значимо с 7,39±0,92 до 6,16±7,37 мм³ (p=0,0006). ИРЖ в центре фовеа исходно была выявлена у всех пациентов и после 4 инъекций в 5 из 10 глаз (p=0,25) (рис. 2). СРЖ исходно была выявлена в 3 глазах из 10 и после 2 инъекций не была обнаружена ни в одном случае (p=0,06). Динамика анатомо-функциональных показателей во всей когорте (21 глаз исходно и 10 глаз к 24-й нед) за 6 мес исследования представлена в графическом виде (рис. 3).

Рис. 2. Репрезентативный пример анатомических изменений у пациентки Р. 60 лет.

а — динамика данных ОКТ в ходе выполнения 4 последовательных инъекций с интервалом 6 нед (острота зрения улучшилась с 49 до 55 знаков ETDRS (с 0,8 до 1,0)); б — кросс-секционный ОКТ-скан, демонстрирующий витреомакулярную адгезию, твердые экссудаты и интраретинальную жидкость до начала лечения; в − кросс-секционный ОКТ-скан, демонстрирующий полный регресс интраретинальной жидкости в фовеа после 4 инъекций.

Рис. 3. Изменение МКОЗ, ЦТС и макулярного объема в исследуемой когорте за 6 мес исследования.

Средняя прибавка остроты зрения составила 5,7±7,0 знаков, среднее уменьшение ЦТС составило (–)131,3±91,2 мкм, а среднее снижение МО было (–)1,21±0,75 мм³. За период исследования не выявлено каких-либо нежелательных явлений, связанных с внутриглазным воспалением.

Обсуждение

В нашем исследовании было показано выраженное функциональное и анатомическое улучшение у пациентов с ДМО в течение первых 6 мес лечения бролуцизумабом в условиях реальной клинической практики.

ДМО является хорошо известной проблемой современной офтальмологии, несмотря на существенный прогресс в области лечения этого заболевания. Длительное время только лазерная коагуляция в макуле была единственным методом терапии этого состояния, однако преимущественно направленным на стабилизацию остроты зрения и лишь в ограниченной степени — на его улучшение [13]. Витрэктомия на этапе первоначального внедрения из-за своего технического несовершенства применялась только для лечения тяжелых осложнений ДР. Современная витрэктомия способна оказать положительное влияние на течение ДМО, однако ухудшает эффективность антиангиогенной терапии, если таковая будет применяться у пациента в дальнейшем [14]. В целом использование анти-VEGF-препаратов является наиболее простым и эффективным решением в лечении ДМО, ставшим стандартом. Среди слабых сторон этого подхода наибольшее значение имеет высокая частота инъекций, которая не всегда доступна пациентам из-за финансовых или персональных ограничений, что особенно заметно у пациентов с сахарным диабетом за счет коморбидности.

В исследованиях KITE и KESTREL бролуцизумаб при сравнении с афлиберцептом показал сопоставимую эффективность по остроте зрения и превышающую таковую у афлиберцепта в части анатомического улучшения [10]. Кроме того, при переходе на поддерживающий режим лечения значительная часть пациентов была способна выдержать терапию с периодичностью 1 инъекция в 12 или 16 нед при полном подавлении активности заболевания. Это выглядит многообещающим в улучшении приверженности лечению пациентов с ДМО. Кроме того, бролуцизумаб применяется с пролонгированной фазой загрузки, в которой 5 инъекций выполняются с интервалом 6 нед, что также уменьшает частоту визитов пациента в клинику. Эти данные относятся к пациентам, соответствующим строгим критериям исследовательского выбора, существенно отличающимся от пациентов реальной клинической практики по ряду характеристик. Так, в рандомизированные клинические исследования не включают пациентов с аномалиями витреоретинального интерфейса, что характерно для существенной доли пациентов с ДМО.

Известно, что фиброз внутренней пограничной мембраны, витреомакулярная адгезия и тракция существенно ослабляют действенность антиангиогенной терапии при ДМО в части анатомической эффективности [4]. Другие биомаркеры, такие как отложение твердого экссудата в центре фовеа и ишемическая макулопатия, также ограничивают функциональное восстановление при ДМО [5—8]. Все эти изменения могут привести к существенным отличиям результатов реальной клинической практики от результатов рандомизированных клинических исследований.

В наше исследование были включены последовательные пациенты с ДМО, включая 4 пациентов с аномалиями витреоретинального интерфейса и 2 пациентов с отложениями твердого экссудата в макуле, при этом среднее функциональное улучшение составило 5,7 знаков по таблице ETDRS. Среднее улучшение остроты зрения в исследованиях KITE и KESTREL составило около 8 знаков [10]. Аналогично, среднее уменьшение ЦТС в нашем исследовании составило 131,1 мкм при среднем уменьшении ЦТС, по данным KITE и KESTREL, около 160 мкм к 24-й неделе [10]. Таким образом, анатомо-функциональное улучшение в нашем исследовании выглядит сопоставимым с результатами KITE и KESTREL и говорит о соответствии данных рандомизированных клинических исследований и реальной клинической практики, несмотря на лечение пациентов в том числе и с изменениями витреоретинального интерфейса [10]. Это позволяет предположить, что заявленные в рандомизированных клинических исследованиях показатели частоты инъекций при переходе на поддерживающий этап терапии могут быть достигнуты и в реальной практике.

Интересно, что динамика показателей остроты зрения, ЦТС и МО сохранила положительный тренд к моменту выполнения 5-й инъекции, так же как это наблюдали в исследованиях KITE и KESTREL. При этом пропорция пациентов с СРЖ и ИРЖ существенно снизилась к моменту 5-й инъекции и составила 50%, что также сопоставимо с показателем 60% и меньше к 52-й неделе при оценке в рандомизированных клинических исследованиях [10].

Следует отметить, что данные рандомизированных клинических исследований обладают несопоставимо большей доказательностью по сравнению с результатами нашего исследования. Это существенно ограничивает сравнение результатов и могло бы вызвать сомнения в случае их значительного расхождения. В то же время потребность в таком сравнении продиктована тем, что бролуцизумаб является новым препаратом, для которого данные реальной клинической практики при ДМО носят крайне ограниченный характер.

Несмотря на первоначальную настороженность в отношении нежелательных явлений в виде внутриглазного воспаления при лечении неоваскулярной возрастной макулярной дегенерации (нВМД) с помощью бролуцизумаба [15], данные KITE и KESTREL показали оптимистичные результаты с сопоставимой или даже более низкой частотой внутриглазного воспаления [10]. Действительно, пациенты с диабетической ретинопатией потенциально представляют собой группу риска в отношении вазокклюзивных осложнений внутриглазного воспаления при терапии бролуцизумабом. Одно из объяснений лучшего профиля безопасности среди пациентов с ДМО может заключаться в том, что расширение межинъекционного интервала в фазе загрузки до 6 нед позволяет снизить вероятность достижения пиковых интравитреальных концентраций препарата и вероятность развития иммунных реакций.

В нашем исследовании мы не столкнулись с нежелательными явлениями в виде внутриглазного воспаления у пациентов с ДМО, даже несмотря на применение более широкого, чем в рутинной практике, набора методов для выявления минимальных признаков внутриглазного воспаления. Однако следует принять во внимание относительно небольшое число выполненных инъекций (73) и короткий период наблюдения. Таким образом, дальнейшее увеличение числа наблюдений необходимо для заключения о безопасности бролуцизумаба при лечении ДМО. Сходным образом бролуцизумаб показал благоприятный профиль безопасности у пациентов с нВМД в исследованиях, проведенных на территории Российской Федерации [12, 16].

Это исследование имеет существенные ограничения, к ним относятся короткий период наблюдения (6 мес) и отсутствие завершенной фазы загрузки у достаточного для анализа числа пациентов. Большее и равное число инъекций, в идеале, после завершения фазы загрузки было бы намного более показательным в отношении анализа. Однако в нашем исследовании срез данных был привязан не к числу инъекций, а к сроку с момента начала клинического применения препарата после 6 мес. Достижение всеми пациентами окончания фазы загрузки могло занять более 1 года, что является достаточно длительным сроком, в течение которого отсутствовали бы данные реальной клинической практики. Поэтому мы провели ранний срез данных для получения информации относительно эффективности и безопасности применяемого препарата. Полученные результаты позволяют понять, что заявленные в рандомизированных клинических исследованиях данные об эффективности и безопасности препарата могут быть экстраполированы на реальную клиническую практику, которая включает пациентов с различными сопутствующими изменениями в макуле.

Заключение

При лечении бролуцизумабом пациенты с ДМО демонстрируют существенное функциональное и анатомическое улучшение в течение первых 6 мес терапии в виде 4 последовательных инъекций с интервалом 6 нед. В условиях неселективного включения пациентов с аномалиями витреоретинального интерфейса и изменениями, потенциально препятствующими полному функциональному восстановлению, средние показатели прибавки остроты зрения составили около 6 знаков по таблице ETDRS (с 0,5 до 0,7), снижения ЦТС — около 130 мкм и уменьшения макулярного объема — около 1,2 мм³. Эти результаты сопоставимы с результатами рандомизированных клинических исследований и не сопровождались нежелательными явлениями в виде внутриглазного воспаления.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: А.М., Д.М., А.К.

Сбор и обработка материала: Д.М., А.М., Я.К., А.В., В.Ж.

Написание текста: Д.М., А.К.

Редактирование: Д.М., А.К.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.