С момента начала применения анти-VEGF-терапии для лечения неоваскулярной возрастной макулярной дегенерации (нВМД) прошло более 15 лет. Введение в практику офтальмологов ингибиторов ангиогенеза значительно улучшило перспективы лечения нВМД. За эти годы сменилось несколько препаратов, но развитие данного направления с целью увеличения эффективности и продолжительности действия препарата по-прежнему играет большую роль. Все еще остается множество нерешенных вопросов. В частности, по-прежнему существуют проблемы недостаточного лечения, высокой нагрузки на пациента и систему здравоохранения из-за большого количества инъекций, необходимости в частых инъекциях препаратов.

Новым шагом, позволяющим приблизиться к решению этих проблем, стало внедрение в клиническую практику бролуцизумаба (Визкью, «Novartis Pharma AG»). Бролуцизумаб представляет собой одноцепочечный вариабельный фрагмент гуманизированного моноклонального антитела, с высокой аффинностью связывающийся с изоформами эндотелиального фактора роста сосудов A (VEGF-A) и предотвращающий связывание VEGF-A с его рецепторами VEGFR-1 и VEGFR-2 [1, 2].

В исследованиях II фазы OSPREY и III фазы HAWK и HARRIER оценивались эффективность и безопасность препарата бролуцизумаб в дозе 6 мг в сравнении с препаратом афлиберцепт в дозе 2 мг у пациентов с нВМД [3, 4]. В исследованиях HAWK и HARRIER бролуцизумаб применялся по следующей схеме: после загрузочной фазы, включавшей три инъекции с интервалом 4 нед, препарат вводили каждые 8 или 12 нед в зависимости от результата оценки активности заболевания; афлиберцепт назначали в соответствии с инструкцией по медицинскому применению: после загрузочной фазы, включавшей три инъекции с интервалом 4 нед, препарат вводился каждые 8 нед [4]. В исследованиях HAWK и HARRIER было установлено, что бролуцизумаб в дозе 6 мг не уступал препарату афлиберцепт по среднему значению максимально корригированной остроты зрения (МКОЗ) на 48-й неделе при меньшем количестве инъекций [4]. Значение МКОЗ, достигнутое к 48-й неделе при терапии препаратом бролуцизумаб (первичная конечная точка), сохранялось до 96-й недели. Более высокая эффективность препарата бролуцизумаб в отношении анатомических маркеров активности заболевания, таких как уменьшение толщины центральной зоны сетчатки, меньшая доля пациентов с наличием интраретинальной жидкости (ИРЖ) и/или субретинальной жидкости (СРЖ), жидкости под пигментным эпителием сетчатки (ПЭС), наблюдающаяся на 48-й неделе, подтверждалась на 96-й неделе [5].

Первое одобрение для клинического применения препарата бролуцизумаб в лечении нВМД было получено в октябре 2019 г. в США, в 2020 г. препарат был одобрен в Японии, Австралии, Швейцарии и Европейском Союзе. В конце 2020 г. бролуцизумаб был одобрен по показанию нВМД и в России и поступил в клиническую практику летом 2021 г.

Изучение безопасности препарата — важная часть клинических исследований. По данным исследований HAWK и HARRIER, частота серьезных офтальмологических нежелательных явлений (НЯ) на 96-й неделе была <4%. Доля глаз, острота зрения в которых снизилась, по крайней мере, на 15 букв к 96-й неделе, была сравнима в группах, получавших бролуцизумаб и афлиберцепт: HAWK — 8,6% (бролуцизумаб 3 мг), 8,1% (бролуцизумаб 6 мг) и 7,4% (афлиберцепт 2 мг), p=0,5769 и p=0,7210 для сравнения препаратов бролуцизумаб 3 мг и афлиберцепт, а также для сравнения препаратов бролуцизумаб 6 мг и афлиберцепт соответственно; HARRIER — 7,1% (бролуцизумаб 6 мг) и 7,5% (афлиберцепт 2 мг), p=0,8377 [5]. Вопросы безопасности применения препарата бролуцизумаб остаются под пристальным вниманием в связи с репортированием в ходе исследований III фазы, постмаркетинговых исследований и реальной клинической практики о случаях внутриглазного воспаления (ВГВ), связанного с применением этого препарата.

Данные рандомизированных клинических исследований требуют подтверждения в реальной клинической практике, так как эффективность и безопасность нового препарата в этих условиях могут иметь отличия. Таким образом, целью данной работы было проанализировать имеющийся на данный момент опыт применения препарата бролуцизумаб на территории Российской Федерации. В силу относительно недавнего начала применения препарата в реальной клинической практике и небольших сроков наблюдения пациентов в данном исследовании мы проводили анализ с точки зрения краткосрочной (меньшей, чем принято клиническими исследованиями для оценки конечных точек, обычно на сроке 48—52 нед) эффективности и безопасности.

Материал и методы

Данное ретроспективное исследование было проведено на базе кафедры офтальмологии им. проф. В.В. Волкова Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова Минобороны России (Центр 1) и ФГБУН «Институт мозга человека им. Н.П. Бехтеревой РАН» (Центр 2). Всего в исследование вошло 154 пациента (51 мужчина и 103 женщины, средний возраст 73,9±8,1 года). В данном проспективном интервенционном исследовании были проанализированы истории болезни, данные об остроте зрения и анатомические показатели состояния макулы у пациентов с нВМД, получавших интравитреальные инъекции (ИВИ) препарата бролуцизумаб в период с июля 2021 г. по февраль 2022 г. Критериями включения были диагноз нВМД с любым типом макулярной неоваскуляризации, затрагивающей фовеальную область, и выполнение минимум одной инъекции препарата бролуцизумаб. В исследование были включены пациенты с нВМД, ранее не получавшие лечения, а также пациенты, уже получавшие ИВИ анти-VEGF-препаратов по поводу нВМД, но демонстрирующие наличие какого-либо из видов жидкости. Критериями исключения были наличие иной сопутствующей ретинальной патологии (включая окклюзии вен сетчатки), снижение прозрачности оптических сред, способное повлиять на результаты оптической когерентной томографии (ОКТ), а также ВГВ в анамнезе. Все пациенты получили первые три инъекции бролуцизумаба с интервалом 1 мес. Пациенты, получившие больше трех инъекций (максимум четыре инъекции в рамках настоящего исследования), после третьей инъекции в зависимости от активности заболевания получали препарат в персонализированном режиме через 8 или 12 нед.

Все пациенты прошли стандартное офтальмологическое обследование и ОКТ на момент включения в исследование, а в дальнейшем — при каждом ежемесячном визите для контроля и/или выполнения очередной инъекции. В ходе офтальмологического обследования особое внимание уделяли выявлению признаков ВГВ в виде цитоза во влаге передней камеры, витреита и васкулита сосудов сетчатки. ОКТ проводили, применяя приборы Topcon 3D OCT-2000 («Topcon», Япония) и RTVue-XR («Optovue», США). Часть пациентов (Центр 1) получили дополнительное обследование с использованием сканирующей лазерной офтальмоскопии (F-10, «NIDEK», Япония) с целью оценки воспалительной реакции в стекловидном теле.

ОКТ включала получение макулярной карты с дальнейшим извлечением из нее показателей центральной толщины сетчатки (ЦТС). Кроме того, путем просмотра всех структурных сканов макулярной карты определяли наличие какого-либо из типов жидкости: жидкости под ПЭС, СРЖ или ИРЖ. ИРЖ определяли как наличие гипорефлективных округлых полостей в нейросенсорной сетчатке, по крайней мере, на одном кросс-секционном скане, СРЖ — как гипорефлективное пространство между нейросенсорной сетчаткой и ПЭС как минимум на одном кросс-секционном скане. Жидкость под ПЭС определяли как гипорефлективное пространство между мембраной Бруха и ПЭС.

Анализ данных по изменению ЦТС и остроты зрения для двух центров проводили раздельно. Анализ НЯ проводили для двух центров в рамках объединенного анализа. Для статистической обработки данных использовали программный пакет MedCalc 18.4.1 («MedCalc Software», Бельгия). Данные представлены как среднее±стандартное отклонение. Однофакторный дисперсионный анализ с повторениями использовали для оценки статистической значимости различий остроты зрения до и после лечения. Статистическую значимость изменения частоты обнаружения ИРЖ, СРЖ и жидкости под ПЭС оценивали с помощью теста χ². Разницу считали статистически значимой при p<0,05.

Результаты

Из 154 пациентов 57 (37,0%) не имели истории лечения каким-либо ингибитором ангиогенеза, а 97 (63,0%) — ранее получали такую терапию и были включены в исследование ввиду недостижения полного купирования активности заболевания. Всего было выполнено 283 инъекции. При этом 49,4; 24,0; 20,1 и 6,5% пациентов получили одну, две, три и четыре инъекции соответственно. В обоих центрах пациенты до переключения на бролуцизумаб в качестве антиангиогенной терапии получали афлиберцепт: в Центре 1 — 9,4±5,5 инъекции за 17,3±6,1 мес (пациенты соблюдали режим pro re nata), в Центре 2 — 6,6±5,8 инъекции за 20,9±7,9 мес (среди всех пациентов соблюдали режим pro re nata 58,3% и имели нарушения режима 41,7%).

Центр 1. Из 34 пациентов центра 13; 19 и 2 получили соответственно одну, две и три инъекции. Таким образом, всего было выполнено 57 инъекций (табл. 1). Из 34 пациентов 10 ранее не получали лечение ингибиторами ангиогенеза (рис. 1) и 24 были пролечены ранее каким-либо из ингибиторов ангиогенеза (рис. 2). За период исследования у 1 пациента был выявлен витреит легкой степени, обнаруженный через 1 нед после первой инъекции препарата бролуцизумаб и купированный инстилляцией местного стероидного препарата в течение 3 сут, после чего пациент продолжил лечение. Средняя острота зрения изменилась статистически незначимо с 0,49±0,28 до 0,54±0,32 (p=0,69).

Рис. 1. Репрезентативный пример анатомических изменений после одной инъекции препарата бролуцизумаб у пациента, ранее не получавшего ингибиторы ангиогенеза: активность заболевания по данным ОКТ на момент начала лечения (а) и через 1 мес после одной инъекции (б).

Рис. 2. Репрезентативный пример анатомических изменений после одной инъекции препарата бролуцизумаб у пациента, ранее получавшего ингибиторы ангиогенеза: динамика изменений активности заболевания по данным ОКТ на фоне предшествующей антиангиогенной терапии (а); активность заболевания по данным ОКТ на момент начала лечения (б) и через 1 мес после одной инъекции (в).

Таблица 1. Функциональные и анатомические параметры после лечения препаратом бролуцизумаб в Центре 1

Примечание. Здесь и в табл. 2: * — изменения статистически значимы по сравнению с исходными значениями, p<0,05.

Центр 2. Из 120 пациентов центра 63; 18; 29 и 10 получили соответственно одну, две, три и четыре инъекции. Таким образом, всего было выполнено 226 инъекций (табл. 2). За период исследования не было выявлено НЯ, связанных с ВГВ. Средняя острота зрения изменилась статистически незначимо с 0,41±0,24 до 0,44±0,35 (p=0,77).

Таблица 2. Функциональные и анатомические параметры после лечения препаратом бролуцизумаб в Центре 2

Обсуждение

В этом пилотном исследовании мы проанализировали краткосрочные данные об эффективности и безопасности применения препарата бролуцизумаб у пациентов с нВМД из числа первых пациентов на территории Российской Федерации, пролеченных этим препаратом. В связи с тем, что препарат относительно недавно появился в реальной клинической практике, мы смогли проанализировать пациентов, получивших преимущественно одну или две инъекции, реже — три или четыре.

Значительная часть включенных в это исследование пациентов имели признаки активности заболевания на фоне проводимой антиангиогенной терапии — наличие одного или нескольких типов жидкости. В целом эта работа показала высокую краткосрочную эффективность препарата бролуцизумаб в части подавления активности заболевания, отраженной в уменьшении пропорции пациентов с различными типами жидкости, детектируемыми по данным ОКТ. Положительная динамика анатомического статуса пациентов также нашла подтверждение в уменьшении ЦТС.

Бóльшая эффективность препарата бролуцизумаб, показанная в исследованиях HAWK и HARRIER, заключалась в меньшей на 31—41% доле пациентов с наличием СРЖ или ИРЖ на протяжении всего периода исследования (96 нед) и имела фармакологическую основу. Ключевым отличием молекулы препарата бролуцизумаб от предшествующих антиангиогенных препаратов является низкая молекулярная масса — около 27 кДа. Это в свою очередь позволяет создать высокую молярную концентрацию препарата в объеме инъекции, пропорционально уменьшению молекулярной массы (если молекулярная масса уменьшается, увеличивается количество молекул препарата и количество связываемых молекул VEGF). Другая важная особенность препарата с низкой молекулярной массой — способность лучше проникать через естественные биологические барьеры. Она связана с большей доступностью для молекул препарата мишени воздействия — неоваскулярной мембраны. Локализация неоваскуляризации при нВМД может быть различной, охватывая три анатомические зоны: пространство под ПЭС (неоваскуляризация первого типа), пространство под нейросенсорной сетчаткой (неоваскуляризация второго типа) и ткань сетчатки (неоваскуляризация третьего типа, или ретинальная ангиоматозная пролиферация). Чем дальше от стекловидной камеры находится неоваскуляризация, тем менее она доступна для действия антиангиогенного препарата. Эта закономерность прослеживается на примере эффективности предшествующих антиангиогенных препаратов. Так, ретинальная ангиоматозная пролиферация является одной из наиболее чувствительных к антиангиогенной терапии форм макулярной неоваскуляризации. Макулярная неоваскуляризация второго типа также высокочувствительна к антиангиогенной терапии. Одно из основных морфологических проявлений этих типов неоваскуляризации в виде ИРЖ также подвергается существенному регрессу на фоне антиангиогенной терапии. Макулярная неоваскуляризация первого типа и проявление ее активности в виде СРЖ и жидкости под ПЭС существенно менее чувствительны к антиангиогенной терапии в связи с тем, что она локализуется под ПЭС. С этим связана бóльшая устойчивость этих проявлений активности нВМД к антиангиогенной терапии. Однако небольшая молекула препарата бролуцизумаб легче проникает через нейросенсорную сетчатку и под ПЭС. Этим достигается большая концентрация препарата в соответствующих анатомических зонах и обеспечивается высокая эффективность, которая отражается в более полном подавлении различных типов жидкости.

В данном исследовании анализ был проведен для двух центров и включил в общей сложности 154 глаза и 283 инъекции. Из-за различий в методах обследования, в частности в связи с использованием разных моделей оптических когерентных томографов и раздельным анализом наличия различных видов жидкости, мы не смогли провести общий анализ эффективности в этой когорте. Однако даже раздельный анализ для данных центров показал существенное уменьшение пропорции глаз с различными типами жидкости, несмотря на ограниченное количество выполненных в каждом центре инъекций. Эти изменения также нашли отражение в статистически значимом уменьшении ЦТС среди пациентов каждого центра. Однако, несмотря на существенное анатомическое улучшение, функциональный статус пациентов статистически значимо не изменился. Этот факт может быть объяснен коротким периодом наблюдения и малым количеством выполненных инъекций, а с другой стороны — большой долей пациентов с активностью заболевания на фоне проводимой терапии. Таким образом, у пациентов, которые ранее получали антиангиогенную терапию без полного подавления активности заболевания, мы, как это следует из ряда работ, можем ожидать негативных анатомических изменений в фовеа, препятствующих функциональному улучшению [6—9]. Тем не менее мы можем предполагать, что пролонгированная терапия с полным подавлением активности заболевания может способствовать функциональной прибавке и у этих пациентов.

Следующим важным вопросом является анализ безопасности препарата бролуцизумаб. В исследованиях HAWK и HARRIER частота серьезных офтальмологических НЯ на 96-й неделе составила менее 4%. ВГВ у пациентов, получавших бролуцизумаб в дозе 6 мг, было выявлено в 4,4% случаев. Анализ баз данных IRIS (n=10 654) и Komodo Healthcare Map (n=11 161) позволил получить информацию по частоте НЯ, связанных с ВГВ, в реальной клинической практике. Частота развития всех форм ВГВ (включая васкулит и/или окклюзию сосудов) составила 2,39% (IRIS) и 2,4% (Komodo Healthcare Map), васкулита и/или окклюзии сосудов сетчатки — 0,55% (IRIS) и 0,56% (Komodo Healthcare Map).

По данным нашего анализа 154 пациентов, не было выявлено однозначных явлений ВГВ, за исключением 1 случая витреита, купированного местными стероидными препаратами. Таким образом, рассматривая этот случай, мы можем указать частоту ВГВ как 0,65%.

Анализ баз данных IRIS и Komodo Healthcare Map показал, что существенным фактором риска развития ВГВ при терапии препаратом бролуцизумаб является наличие в анамнезе ретинальных венозных окклюзий и любых видов ВГВ [9]. Опираясь на эти данные, мы не назначали таким пациентам бролуцизумаб.

Это исследование является пилотным и имеет существенное количество ограничений. Во-первых, участники исследования в среднем получили небольшое количество инъекций, и нельзя полностью экстраполировать эти данные на клиническую практику в случае применения препарата в течение длительного периода. Во-вторых, пациенты получили различное количество инъекций — от одной до четырех, что может вести к не вполне корректной оценке его клинической эффективности и безопасности. В-третьих, из-за ретроспективного характера исследования мы не смогли объединить данные двух центров для анализа эффективности из-за использования различных оптических когерентных томографов и оценки активности заболевания, выполненной разными специалистами. Тем не менее объединенный анализ безопасности может считаться адекватным.

Заключение

В данном исследовании в рамках лечения первых на территории Российской Федерации пациентов с нВМД с помощью ИВИ препарата бролуцизумаб мы смогли продемонстрировать высокие показатели эффективности и обнадеживающие показатели безопасности этого препарата. Как у ранее не получавших терапию ингибиторами ангиогенеза, так и у пациентов с активностью заболевания на фоне проводимой терапии показано существенное анатомическое улучшение в части проявлений различных типов жидкости и уменьшения ЦТС, однако без статистически значимой функциональной прибавки. Мы не столкнулись с явлениями ВГВ, за исключением 1 случая витреита, купированного инстилляциями глюкокортикоидов, и можем оценить кумулятивный риск ВГВ в рамках данного краткосрочного исследования как 0,65%.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: И.Г., Д.М., А.К.

Сбор и обработка материала: Д.М., И.Г., А.М., А.В., В.Ж.

Написание текста: Д.М., И.Г., А.К.

Редактирование: Д.М., А.К.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.