Кератоконус (КК) — эктатическое заболевание роговицы, которое проявляется прогрессирующим изменением ее формы и истончением, что влечет за собой снижение остроты зрения вследствие нарушения регулярности поверхности и формирования иррегулярного астигматизма, как правило, требующего назначения жестких контактных линз специального дизайна [1, 2]. Согласно результатам различных исследований, КК манифестирует во второй-третьей декаде жизни и является мультифакторным заболеванием, в формировании которого определенное значение имеют как эндо-, так и экзогенные факторы [3—5].

По данным многочисленных исследований, за последние 15—20 лет произошло значительное увеличение уровня заболеваемости — с 1:2000 до 1:375 [6, 7]. Несмотря на то что в разных регионах этот показатель может существенно различаться [8, 9], общая тенденция к росту случаев выявления КК сохраняется во многих странах; так, например, в Израиле в 2011 г. зарегистрирован уровень заболеваемости 1:43, а в 2014 г. — уже 1:31 [10, 11]. Увеличение показателя заболеваемости КК в основном связывают с совершенствованием диагностики заболевания на ранних стадиях, в частности с широким внедрением в клиническую практику таких методов, как кератотопография и оптическая когерентная томография (ОКТ) роговицы [12—15].

Для характеристики ранних стадий заболевания используют равнозначные по смыслу термины («латентный», «субклинический», «доклинический», «начальный» КК), принимая во внимание, с одной стороны, практически полное отсутствие клинической симптоматики, а с другой — реальные сложности дифференциальной диагностики начальных стадий КК и прямого роговичного астигматизма с асимметрией рефракции. По сути, наиболее часто встречаемой формулировкой при отказе пациентам в рефракционной операции является «подозрение на КК» (в 29,1% случаев), тогда как установленный диагноз КК фигурирует лишь в 9,7% случаев [16]. Гиподиагностика КК при определении условий для проведения лазерной кераторефракционной операции может привести к одному из самых тяжелых послеоперационных осложнений — ятрогенной кератэктазии, которая встречается в 0,05% случаев [17].

Помимо этого в случае выявления КК на доклинической стадии возможно решение вопроса о проведении процедуры кросслинкинга роговичного коллагена, которая в ряде случаев позволяет остановить или значительно замедлить развитие заболевания [18].

Современное состояние проблемы ранней диагностики кератоконуса

В ранней диагностике КК можно выделить два направления: биометрическое (а точнее, морфометрическое) и структурное, которые предполагают соответственно измерение показателей формы, толщины роговицы и оценку изменений ее нормального строения. Логично предположить, что нарушения формы и толщины роговицы при КК, являясь следствием структурных изменений, возникают в более поздние сроки. Тем не менее, согласно рекомендациям Международного экспертного совета по эктатическим заболеваниям роговицы, диагностика латентного КК должна базироваться на топо- и томографической оценке состояния роговицы с помощью ротационной Шаймпфлюг-камеры и/или ОКТ переднего сегмента глаза [19]. В стандартное программное обеспечение данных приборов включены алгоритмы, учитывающие различные морфометрические параметры роговицы и рассчитывающие показатели вероятности развития КК, что существенно повышает эффективность диагностики латентного КК, но не исключает полностью возможность ошибок.

Следует отметить, что исторически попытки ранней диагностики КК базировались на результатах оценки изменений структуры роговицы с помощью стандартной биомикроскопии. Отмечено, что при КК роговица может иметь характерные структурные изменения: симптом фейерверка (зона разреженности стромы роговицы на вершине) [20], симптом Флейшера (субэпителиальные парацентральные отложения светло-бежевого цвета), а также линии Вогта в виде вертикальных полос в задних слоях стромы [21]. Все эти признаки, безусловно, присутствуют на оптических срезах роговицы, захватываемых современными Шаймпфлюг-камерами и устройствами для ОКТ, но при этом они никогда не были должным образом формализованы и включены в так называемый машинный алгоритм обработки данных.

В табл. 1 обобщены результаты применения различных методов диагностики КК, предполагающие оценку морфометрических и структурных показателей роговицы: приведена частота встречаемости отклонений от границы нормальных значений на ранних и развитых стадиях заболевания.

Таблица 1. Морфометрические (М) и структурные (С) признаки КК и частота их встречаемости (в %) на разных стадиях заболевания

Примечание. * — по данным Г.Б.Егоровой и А.Я. Роговой [22]; ** — по данным технического отчета OCULUS Optikgeräte GmbH (Германия, 2011—2017 гг.); *** — по данным Е.А. Каспаровой [20].

Анализ данных литературы и собственные исследования указывают на возможность расхождения (дивергенцию) признаков КК по мере прогрессирования заболевания. Как видно из табл. 1, большая частота встречаемости на ранней стадии заболевания и, соответственно, более высокая потенциальная чувствительность для диагностики начального КК принадлежат признакам, описывающим не морфометрические, а структурные изменения в роговице. Однако в настоящий момент для реализации машинной диагностики КК в решающие правила экспертных систем и составные диагностические коэффициенты производители оборудования вводят только морфометрические признаки, которые более чувствительны на поздних стадиях заболевания.

Системы машинной диагностики в ранней диагностике кератоконуса

В перспективе использование структурных признаков позволит сделать автоматизированную диагностику начального КК существенно более точной, что подтверждается результатами предварительных тестов. Основная проблема — выбрать среди множества признаков, отражающих изменения структуры, те, которые проявляют наибольшее сродство именно с начальным КК. В связи с этим в настоящее время для диагностики КК привлекаются новейшие компьютерные технологии машинного обучения на основе искусственного интеллекта, такие как «регрессионный анализ», «методы на основе дерева решений», «линейный дискриминантный анализ», «метод опорных векторов», «нейронные сети» [23].

В одном из сравнительных исследований наибольшую чувствительность (0,94) в отношении ранней диагностики КК показал «метод опорных векторов» (support vector machines, SVM), включающий такой набор параметров: сферический эквивалент рефракции, глубина передней камеры, среднее значение рефракции задней поверхности роговицы, толщина роговицы в центре, минимальная толщина роговицы. При этом наибольшую специфичность (0,90) продемонстрировал «метод ближайших соседей», в алгоритм которого были заложены возраст, сферический эквивалент рефракции, аксиальная длина глаза, толщина роговицы на верхушке конуса и минимальная толщина роговицы [23]. В другом аналогичном исследовании наиболее эффективным оказался SVM, в котором использовали параметры роговицы, полученные с помощью ОКТ переднего сегмента глаза. Точность данного метода была наиболее высокой и составляла 0,95 при дифференцировании глаз с КК и контрольных глаз [24].

Следует отметить достаточно большой разброс результатов сравнения эффективности различных моделей для диагностики латентного КК. При изучении 22 параметров, полученных на основе анализа оптических срезов (принцип Шаймпфлюга), чувствительность SVM составила 0,79, а специфичность — 0,98 [25]. Для модели нейронной сети «многослойный перцептрон» (15 параметров) эти показатели составили 0,90 и 0,90 соответственно [26]. Чувствительность и специфичность метода «логистической регрессии» при выявлении латентного КК составили 0,77 и 0,92 соответственно [27]. Максимальную — стопроцентную — чувствительность и специфичность при выявлении латентного КК показал метод регрессионного анализа, в котором учитывались 13 параметров, полученных с помощью оптических срезов роговицы и ОКТ [23]. При этом одним из показателей ОКТ была толщина эпителиального слоя, изменения которого в настоящее время рассматривают как один из ранних признаков КК. Тем не менее некоторые авторы критиковали дизайн данного исследования, отмечая, что, возможно, тестовая и обучающая выборки состояли из одних и тех же пациентов.

Следует отметить, что в настоящее время клиническая распространенность приборов для ОКТ существенно уступает анализаторам переднего сегмента глаза с ротационной Шаймпфлюг-камерой; возможно, это связано с большей стоимостью первых. Алгоритмы диагностики, применяемые в данных приборах, опираются на морфометрические параметры, а именно изменение геометрии и толщины роговицы. Между тем получаемый на основе оптических срезов показатель оптической плотности роговицы может опосредованно характеризовать структурное состояние эпителия.

Перспективы совершенствования машинной диагностики кератоконуса

Очевидно, что основная причина неудач, связанных с применением классического морфометрического подхода в ранней диагностике КК, — отсутствие значимых изменений формы задней и передней поверхностей роговицы, а также толщины роговицы в начальный момент развития заболевания. В настоящее время есть факты, позволяющие говорить о том, что при потере механической устойчивости и пластических изменениях стромы роговицы некоторое время объем деформации может быть компенсирован изменением толщины наиболее динамичного переднего слоя роговицы — эпителия [28]. В подобных исследованиях, базирующихся на методах прецизионной интерферометрии роговицы, было показано утолщение в 1,5—2 раза эпителиального слоя на средней периферии роговицы при развитии КК, что на ранних стадиях позволяет компенсировать изменения формы роговицы [29]. Эти данные свидетельствуют о принципиальной возможности использования зонального утолщения эпителия в качестве структурного критерия раннего КК [30]. Относительное препятствие для реализации этого подхода связано с тем, что прямые измерения толщины эпителия могут быть получены только с помощью дорогостоящих когерентных интерферометров для ОКТ. При этом возникает естественный вопрос: является ли устранение этой проблемы неразрешимой задачей для относительно дешевых и широко применяемых в клинической практике кератотопографов, основанных на принципе Шаймпфлюг-камеры?

В ранее проведенных нами исследованиях было показано, что толщина эпителия вследствие его чрезвычайной светорассеивающей способности косвенно влияет на параметры оптического среза, регистрируемого проекционными системами, не обладающими высоким разрешением [31, 32]. Таким образом, представляется перспективной разработка алгоритма диагностики латентного КК, основанного на оценке не только геометрических параметров роговицы, но и тех признаков, которые связаны с изменением структуры роговицы и, в частности, с утолщением эпителия.

Ранее нам впервые удалось доказать, что цифровое изображение поперечного оптического «среза» роговицы, захватываемое и используемое серийными анализаторами типа Шаймпфлюг-камеры исключительно для геометрических построений, также содержит косвенную информацию о структуре и толщине эпителиального слоя [31]. При этом прямое определение толщины данного слоя невозможно в связи с нехваткой физического пространственного разрешения оптической и цифровой систем прибора, поскольку на цифровом изображении оптического «среза» роговицы толщина эпителиального слоя, как правило, меньше одного пикселя. Решение этой проблемы было связано с поиском косвенных влияний изменения толщины эпителия на формирование смежных участков цифрового изображения оптического сечения, получаемого посредством щелевой диафрагмы, и в результате было обнаружено два эффекта. Первый эффект связан с характером взаимодействия геометрии элементов цифровой матрицы и проецируемой на нее тонкой кривой. В случае наблюдения эпителия физическая толщина кривой, являющейся его оптической проекцией, соизмерима с физическим размером пикселя. Было отмечено, что возникающий эффект зубчатости проекции при цифровой регистрации сигнала, известный как «aliasing», обратно пропорционален яркости линии. Иными словами, яркость светорассеивающей пленки при наблюдении ее поперечного среза в условиях резкого дефицита цифрового и оптического разрешения системы будет влиять на качество аппроксимации соответствующей этой пленке кривой. Очевидно, что яркость эпителиального слоя как наиболее светорассеивающей структуры в пределах оптического «среза» роговицы будет прямо зависеть от его толщины. Феномен снижения aliasing-эффекта при начальном КК был нами количественно описан, а его применимость в качестве диагностического признака КК признана удовлетворительной.

Второй эффект связан с влиянием яркости светорассеяния в тонком эпителиальном слое на формируемое изображение. При упрощении до линейной оптической модели роговица может быть рассмотрена как двухслойная оптическая система (тонкий эпителий и толстая строма). Описание этой модели предусматривает ложное приращение яркости светорассеяния стромы в результате взаимного геометрического влияния оболочек. Даже в той ситуации, когда слишком тонкая оболочка не может быть самостоятельно зарегистрирована на цифровом изображении, ее влияние на ложную добавленную яркость более прозрачной толстой оболочки может находиться в пределах детектируемых значений. Таким образом, при учете изменения яркости верхних слоев спаянной с эпителием стромы становится возможной косвенная оценка латерального изменения суммарного светорассеяния в слое эпителия и, соответственно, оценка толщины эпителия как производной от его яркости. В дальнейшем «яркость» стромы в качестве структурного признака раннего КК была нами использована совместно с геометрическим признаком — локализацией точки сочленения регулярной поверхности роговицы и зоны укручения.

В рамках создаваемой системы машинной диагностики предложенный нами классификатор на основании «стереометрического» и «структурного» признаков обеспечил разделимость классов 0 (норма) и 1 (начальный КК) в двухмерном признаковом пространстве [33].

Работу по созданию диагностической системы проводили на базе ЦИТП РАН (Одинцово). Работоспособность классификатора для практического применения была протестирована на выборке, состоящей из 1700 изображений, полученных при разных стадиях КК, в которой 250 снимков соответствовали условной норме (регулярный роговичный астигматизм) и 300 — I стадии КК. Положительным результатом диагностики считали автоматизированную постановку диагноза «кератоконус» (вне зависимости от определенной стадии) для клинического случая с доказанной первой стадией заболевания (табл. 2).

Таблица 2. Результат диагностики на основе оценки цифровых изображений оптических срезов роговицы при астигматизме и КК

Таким образом, прямое применение метода машинной диагностики на основе сочетанного анализа морфометрического и структурного признаков показало его высокую чувствительность в отношении раннего КК, но продемонтрировало неудовлетворительную специфичность. Решение проблемы низкой специфичности возможно за счет привлечения известных показателей, характеризующих КК [34, 35]. Как отмечено выше, известные показатели обладают низкой чувствительностью к раннему КК при высокой специфичности, что в совокупности с признаками, предложенными в настоящем исследовании, может повысить уровень диагностики раннего КК.

При этом возможны и другие подходы к улучшению диагностики, ранее использованные при решении задач в смежных областях. В табл. 3 представлены результаты диагностики с использованием технологии виртуального глаза, в процессе которого машинному анализу подвергают модель, построенную на основе совокупности данных, полученных в разных оптических сечениях глаза. При этом в качестве позиции точки сочленения регулярной поверхности роговицы и зоны эктазии выбирается наибольшее значение среди всех снимков, а в качестве индекса яркости — наименьшее значение среди всех снимков. В результате автоматически формируется модельный образ виртуальной роговицы в соответствии с ближайшими к норме показателями. В последнем столбце таблицы указана доля совпадений с экспертной оценкой (диагнозом, подтвержденным длительным динамическим наблюдением).

Таблица 3. Результаты диагностики на основе предварительного построения искусственного образа (технология виртуального глаза) при астигматизме и КК

Применение технологии построения виртуальной модели глаза позволяет избавиться от ошибок классификации, обусловленных тем, что на ранних стадиях КК инструментально измеряемые стандартные показатели имеют незначительные отличия от условно здоровой роговицы (например, при наличии регулярного астигматизма), а значимый признак может проявляться только в отдельных сечениях из серии снимков. При рассмотрении всей серии снимков глаза и формировании искусственного образа удалось значительно повысить чувствительность и специфичность данного метода.

Заключение

Необходимость выявления ранних признаков КК в первую очередь связана с потенциальной возможностью развития ятрогенной кератоэктазии в случаях гиподиагностики заболевания при определении условий для проведения лазерных кераторефракционных вмешательств, предполагающих уменьшение толщины роговицы. Общепринятые на сегодняшний день алгоритмы ранней машинной диагностики КК в основном базируются на анализе различных морфометрических показателей роговицы, отражающих индуцированные структурными нарушениями изменения ее формы и толщины. Прямое выявление характерных для раннего КК структурных изменений роговицы требует использования высокотехнологичных и не всегда применимых в повседневной клинической практике методов визуализации. Предлагаемый в данном исследовании перспективный подход базируется на том, что цифровое изображение «среза» роговицы, получаемое с помощью широко использующихся в клинической практике серийных анализаторов типа Шаймпфлюг-камеры, обеспечивает получение косвенной информации о структуре эпителиального слоя, локальное утолщение которого имеет место в начальных стадиях КК. Именно этот критерий заложен в предлагаемую систему машинной диагностики КК. Проведенные исследования показали высокую чувствительность данного алгоритма, повышения специфичности которого можно добиться за счет привлечения известных диагностических показателей КК.

Исследование выполнено при финансовой поддержке РФФИ в рамках научного проекта 18-29-02049.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.