Глаукома является одной из основных причин инвалидности вследствие необратимого распада зрительных функций. Число больных глаукомой в 2013 г. в мире составляло 64,3 млн человек [1]; ожидалось, что в 2020 г. число слепых вследствие глаукомы может достичь 3,2 млн (80% доверительный интервал (ДИ) 0,4—11,0 млн) человек, количество со значительно пострадавшим из-за глаукомы зрением — 4,5 млн (80% ДИ 0,5—15,4 млн) человек [2]. Общее же число больных глаукомой к 2040 г. может увеличиться до 111,8 млн человек [1].

По мере прогресса в изучении патогенеза глаукомы изменялось и определение этого заболевания — от гибели сетчатки вследствие повышения уровня внутриглазного давления (ВГД) до понятия о сложном нейродегенеративном процессе. В современном представлении уровень ВГД является единственным модифицируемым фактором риска развития глаукомной оптиконейропатии [3]; патомеханизм же глаукомы объясняется рядом теорий, среди которых основными являются механическая, сосудистая и метаболическая [4]. До определенной степени эти теории объясняют развитие заболевания, но последние исследования значительно расширяют понятие о патогенезе глаукомы.

Непосредственной причиной слепоты при глаукоме является гибель ганглиозных клеток сетчатки (ГКС), индуцируемая повышением уровня ВГД, что ассоциируется как с компрессией сосудов, так и непосредственно со сдавлением нервных волокон, а это, в свою очередь, прерывает аксоноплазматический ток от латеральных коленчатых тел [5, 6]. Гибель ГКС запускает порочный круг, основанный на высвобождении в межклеточное пространство ионов калия и кальция, свободных радикалов и образовании глутамата, что индуцирует гибель близлежащих клеток [7]. Механизм нейротоксического действия глутамата, считающийся ключевым звеном большинства нейродегенеративных заболеваний, изучен хорошо [8, 9]. В ходе гибели ГКС активируются астроциты — доминирующий в немиелинизированных структурах тип глиальных клеток. Помимо этого, в условиях пораженной глаукомой решетчатой пластинки астроциты подвергаются таким же морфологическим изменениям, как при воспалительном процессе в центральной нервной системе [10]. В таком состоянии астроциты высвобождают факторы воспаления (оксид азота, простагландины, провоспалительные цитокины), что влияет не только на состояние ГКС, но и на проницаемость сосудов и состоятельность гематоретинального барьера [11, 12].

Вместе с тем не все ГКС гибнут с одинаковой скоростью [13, 14]; помимо индивидуальных особенностей течения болезни разные ГКС сами по себе могут по-разному переносить повышение уровня ВГД [14, 15]. В эксперименте in vivo на крысах с индуцированной глаукомой гибель сетчатки происходила от проксимальной области к дистальной [14]; также выявлен пороговый, а не линейный характер зависимости глутаматной эксайтотоксичности от уровня ВГД, связанный с возможностью аккумулирования клетками Мюллера аспарагиновой кислоты [15]. Возможно, это свойство клеток Мюллера также может изменяться при глаукоме, учитывая, что гипоксия влияет и на их функциональность [16]. Точные же причины избирательной гибели ГКС еще предстоит установить, однако известно, что при нормотензивной глаукоме паттерн изменения полей зрения отличается от такового при первичной открытоугольной глаукоме [17].

В ходе развития патологического процесса при глаукоме, в том числе при гибели ГКС, происходит изменение баланса прововоспалительных и противовоспалительных цитокинов, что позволяет описывать нейровоспаление как важную часть патогенеза глаукомной оптиконейропатии [18]. Точный механизм нейровоспаления при глаукоме неизвестен, однако он реализуется при активном участии клеток глии, одной из функций которых является обеспечение местного иммунитета и защитной воспалительной реакции. В ходе повреждения сетчатки происходит активация иммунокомпетентных клеток с высвобождением белков теплового шока [19] и провоспалительных цитокинов (интерлейкинов IL-1, IL-6, фактора некроза опухоли альфа (TNF-α) и т.д.). На сегодняшний момент больше всего изучен TNF-α как фактор влияния на прогрессирование глаукомы [20, 21]. Оксидативный стресс и продолжающееся повреждение индуцируют порочный круг самоподдерживающейся воспалительной реакции [22]. В ряде работ показано изменение цитокинового профиля у больных глаукомой во влаге передней камеры и слезной жидкости [23, 24]; также выявлено изменение концентрации тканевого трансформирующего фактора роста бета в трабекулярной сети, что может обусловливать аккумуляцию экстрацеллюлярного матрикса в ее клетках [25]. Таким образом, биологическая терапия, успешно применяемая на сегодняшний день для контроля воспаления при аутоиммунных заболеваниях, также может быть потенциальным лечением при глаукоме [26, 27].

К сегодняшнему дню достоверно известно об изменениях структур головного мозга при глаукоме, продолжается подробное изучение этих изменений. Данные о вовлеченности кониоцеллюлярного, магноцеллюлярного и парвоцеллюлярного путей латеральных коленчатых тел противоречивы: поражение может затрагивать все пути [28] или преобладать в одном из них [29, 30]. Помимо поражения участков зрительного пути глаукома также ассоциирована с атрофией серого и белого вещества мозга, хотя на сегодняшний день данные о поражении зрительной коры при глаукоме противоречивы [31—34]. При глаукоме поражаются участки мозга, не задействованные непосредственно в зрительном пути: гиппокамп, фронтопариетальная кора, кора мозжечка [31, 32]. Эти особенности позволяют сравнить глаукому с другими нейродегенеративными заболеваниями. Так, при начальной и продвинутой стадиях глаукомы когнитивные изменения соответствовали таковым при болезни Альцгеймера [35, 36]; в эксперименте на животных повышение уровня ВГД индуцировало тот же механизм снижения памяти и обучаемости, что и при болезни Альцгеймера [37]. При нормотензивной глаукоме и глаукоме с повышенным уровнем ВГД когнитивные дефекты сравнимы [38].

Другим неврологическим заболеванием, которое может иметь общую с глаукомой нейродегенеративную природу, является болезнь Паркинсона, которая характеризуется избирательной гибелью дофаминергических нейронов нигростриарного пути. Вследствие поражения нервных волокон сетчатки болезнь Паркинсона может симулировать дефекты поля зрения, характерные для глаукомы [39], хотя эпидемиологические исследования не выявили связи между этими заболеваниями (при этом некоторые исследования указывают на то, что глаукома является предиктором болезни Альцгеймера) [40]. Помимо очевидной актуальности в изучении патогенеза нейродегенеративная природа глаукомы ставит также клиническую задачу об актуальности проведения магнитно-резонансной томографии (МРТ) и функциональной МРТ у таких пациентов: согласно данным ряда исследований, еще на препериметрической стадии глаукома может сопровождаться изменениями зрительной коры головного мозга [41, 42]. Современными неинвазивными методами исследования, которые позволяют оценить изменения зрительной коры при глаукоме, являются магнитно-резонансная спектроскопия [43] и мультимодальная МРТ, с помощью которой, в частности, выявлено нарушение обмена холина в зрительном тракте [44].

Возникающая при глаукоме ишемия клеток сетчатки в различных случаях может быть следствием повышенного уровня ВГД или ведущим самостоятельным фактором. У большинства больных глаукомой уменьшена парасимпатическая активность, отвечающая за периферическое кровенаполнение [45]; в ряде случаев гипоперфузия хориоидеи может компенсироваться расширением ретинальных сосудов [46]. Тем не менее возникающая гипоксия стимулирует клетки глии к высвобождению глутамата и развитию ионного дисбаланса [47]. Сосудистая дисрегуляция, определяемая как неспособность ткани путем саморегуляции обеспечить адекватное перфузионное давление, описывается как ключевой фактор развития нормотензивной глаукомы [48], что косвенно подтверждается наличием у таких пациентов ночного апноэ [49], эндотелиальной дисфункции [50] и повышенной концентрацией эндотелина 1-го типа в крови [51]. Клинически данные изменения, выявляемые на системном уровне, выделены в отдельный симптомокомплекс — синдром Фламмера [52] и в случае развития глаукомы могут также проявляться снижением ретинального венозного пульса.

В ряде случаев данные факторы развития глаукомы могут преобладать над повышением уровня ВГД, что создает картину нормотензивной глаукомы. Важность взаимосвязи этого вида глаукомы с сосудистыми факторами подтверждается ее ассоциацией с системными заболеваниями сердечно-сосудистой системы — атеросклерозом, артериальной гипертензией, ишемической болезнью сердца, метаболическим синдромом; даже среди больных нормотензивной глаукомой выраженность этих заболеваний значительно выше, чем у больных с более низкими значениями целевого ВГД. Помимо собственно сосудов важным аспектом развития глаукомы при их дисфункции является изменение трансламинарного градиента по разные стороны решетчатой пластины. Описаны казуистические случаи развития глаукомы вследствие снижения уровня давления спинномозговой жидкости из-за имплантации вентрикулоперитонеальных шунтов. Предполагается, что ток спинномозговой жидкости может ухудшаться из-за узкого зрительного отверстия глазницы [53]. Исследования трансламинарного градиента в развитии глаукомы, особенно нормотензивной ее разновидности, на текущий момент ограничены экспериментальными моделями и должны быть продолжены.

Вместе с тем известно, что различные участки ГКС в зависимости от своей структуры и расположения имеют различные энергетические потребности. Так, немиелинизированные (внутриглазная часть, диск зрительного нерва) и миелинизированные (внутриглазничная, внутричерепная части) участки ГКС содержат разное количество митохондрий; их количество адаптируется под потребность данной ткани в энергии и под расположение кровеносных сосудов. Митохондриальная активность гораздо выше в немиелинизированных частях ГКС [7], бóльшая часть митохондрий при этом сконцентрирована в ламинарной и преламинарной частях [5]. Эта область, находящаяся в зоне перехода между немиелинизированной и миелинизированной частями, в ходе гипоксии, индуцированной изменением уровня ВГД, подвергается особому риску из-за изменения синтеза АТФ и замедленному транспорту энергии в этой зоне [54].

Учитывая, что сетчатка является тканью, наиболее требовательной к объему кислорода, она крайне чувствительна к митохондриальной дисфункции. Функции митохондрий с возрастом снижаются, что проявляется в ингибировании цепи переноса электронов, синтезе активных форм кислорода и ухудшении восстановления митохондриальной ДНК. Однако митохондриальная дисфункция также развивается при механическом воздействии и гипоперфузии, что характерно для глаукомы [55]. Триггерный фактор митохондриального повреждения связан с патомеханизмом глутаматной нейротоксичности — в ходе нарушения ионного обмена рост концентрации внутриклеточного кальция обусловливает его проникновение в митохондрии, что вызывает дефект внутренней мембраны и приводит к ее дисфункции с выбросом активных форм кислорода. Популяционные исследования вариабельности митохондриальной ДНК, влияющей на развитие глаукомы, немногочисленны, и не во всех дифференцированы вариации гаплогрупп от ряда мутаций. Таким образом, несмотря на то что митохондриальная патология при глаукоме не является ключевой, как при наследственной оптиконейропатии Лебера или аутосомно-доминантной атрофии зрительного нерва, глаукому также можно отнести к митохондриальной патологии.

Трофическими факторами для клеток сетчатки являются специальные белки, обеспечивающие также аутокринную либо паракринную сигнальную функцию, секретируемые глией или пигментным эпителием либо получаемые ретроградно от верхних бугров четверохолмия среднего мозга и латерального коленчатого ядра с аксональным током. При повышенном уровне ВГД в районе решетчатой пластины замедляется как антеградный, так и ретроградный ток по аксонам ГКС, что также описывается как фактор риска развития глаукомы [56]. Важнейшими белками данной группы, которые называются нейротрофинами, являются нейротрофический фактор мозга (англ. brain-derived neurotrophic factor — BDNF) и фактор роста нервов (англ. nerve growth factor — NGF). Интравитреальное введение BDNF в эксперименте сопровождалось нейропротекторным эффектом, причем вещество метаболизировалось двумя путями — с помощью митоген-активируемой протеинкиназы и с помощью фосфоинозитид-3-киназы, которые отвечают за обмен вещества разными слоями сетчатки; возможно, для реализации нейропротективного эффекта необходимы оба пути. Другие вещества этой группы (цилиарный нейротрофин, нейротрофин глиальных клеток) также обеспечивают нормальный метаболизм ГКС и косвенно участвуют в нейропротекции. Хотя в экспериментальных условиях ГКС не погибали в отсутствие экзогенного BDNF, обычно ограничение поступления нейротрофинов к нейрону запускает механизм апоптоза [57].

У каждого больного описанные механизмы развития глаукомы могут проявляться одновременно, с разной степенью выраженности. Так, в ходе популяционных геномных исследований выявлено более 70 вариантов изолированных полиморфизмов, ассоциирующихся с развитием глаукомы путем влияния на какое-либо звено ее патогенеза. Инфантильная или ювенильная глаукома обладает, как правило, простыми аутосомно-доминантными или рецессивными механизмами наследования; генетические факторы первичной глаукомы взрослых чаще всего имеют более комплексный патогенез и обладают инкрементирующим эффектом по отношению друг к другу вкупе с приобретенными факторами риска. Среди таких генетических факторов наиболее сильно коррелируют с развитием глаукомы следующие гены: ген, кодирующий белок миоцилин, WDR36 (WD repeat domain 36), ген, кодирующий белок оптиневрин, TBK1 (TANK-binding kinase 1 — киназа-1, связанная с геном TANK [TRAF family member-associated NF-κB activator]), NTF4 (neurotrophin-4 — нейротрофин-4).

Ген MYOC, кодирующий белок миоцилин, был первым, связь которого с развитием глаукомы доказана, однако, несмотря на несколько десятков лет исследований, физиологическая роль миоцилина до сих пор полностью не изучена. Миоцилин определяется в большинстве тканей переднего отрезка глаза, и дефект гена MYOC индуцирует дисфункцию и гибель клеток трабекулярной сети. Мутация гена MYOC в большинстве случаев обусловливает развитие аутосомно-доминантной ювенильной глаукомы и является ключевым фактором развития первичной глаукомы взрослых примерно в 4% случаев. Экспрессия дефектного миоцилина определялась также при воздействии дексаметазона на трабекулярные клетки [58].

Белок оптиневрин, кодируемый геном OPTN, изучен лучше: он также определяется в тканях глаза, но не является для него специфичным и обладает рядом функций, связанных с поддержанием клеточного гомеостаза, в частности транспорта через клеточные мембраны, и аутофагии. Точный механизм воздействия мутации гена OPTN на развитие глаукомы еще изучается, однако известно, что при этом происходит ускорение гибели ГКС. Дефект этого белка также является фактором риска развития болезней Крона, Педжета и ряда форм амиотрофического склероза. Мутация гена OPTN определяется в 16,7% семей с наследственной глаукомой, в большинстве случаев — с глаукомой низкого давления [59].

Дефект гена TBK1 также приводит к ускоренной гибели клеток сетчатки, что обусловлено действием кодируемого им белка — он ассоциирован с регуляцией интерферона и связан с развитием врожденного иммунитета; одной из непосредственных функций белка, кодируемого геном TBK1, является удаление поврежденных клеточных органелл, вследствие чего дефект этого белка также обусловливает развитие ряда заболеваний. Дупликация гена TBK1 прямо связана с развитием нормотензивной глаукомы в 1—2% случаев.

Физиологическая роль белка, кодируемого геном WRD36, до сих пор полностью не ясна, также полностью не изучен механизм его влияния на патогенез глаукомы, хотя уровень мутаций этого гена коррелирует с выраженностью болезни.

Ген NTF4 кодирует белок, выполняющий описанную выше нейротрофическую функцию, однако, несмотря на его роль в выживании ГКС, непосредственная его связь с развитием глаукомы на сегодняшний день полностью не изучена. Мутации подавляющего большинства других генов, которые на сегодняшний день связывают с развитием глаукомы (это CDKN2BAS (ингибитор циклин-зависимой киназы 2В), CAV1/CAV2 (кавеолины 1 и 2), ATOH7 (атональный гомолог 7) и т.д.), оказывают фактическое влияние только вкупе с другими внешними факторами и другими мутациями, и их изучение должно быть продолжено.

Заключение

Несмотря на понимание мультифакториальности патогенеза глаукомы, в клинической практике методы воздействия на них ограниченны: единственным эффективным вариантом лечения остается непрямая нейропротекция путем снижения уровня внутриглазного давления. Нейропротекторный механизм альфа-агонистов с учетом их сравнимого с бета-блокаторами гипотензивного действия является, по сути, случайной находкой и подробно не изучен: предполагается влияние этих препаратов на процесс эксайтотоксичности и уровень нейротрофического фактора мозга. Таким образом, в контексте растущего значения глаукомы как социального инвалидизирующего заболевания изучение патогенеза глаукомы является крайне актуальной задачей, решение которой потенциально раскрывает новые возможности для ее ранней диагностики и лечения [60—62].

Участие авторов:

Концепция и дизайн: Еричев В.П.

Сбор и обработка материала: Хачатрян Г.К., Хомчик О.В.

Написание текста: Хачатрян Г.К., Хомчик О.В.

Редактирование: Еричев В.П.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.