В 2020 г. мир столкнулся с пандемией, вызванной вирусом SARS-CoV-2, приводящей к развитию тяжелого острого респираторного дистресс-синдрома. В зависимости от времени возникновения симптомов в настоящее время принято различать три варианта течения заболевания: острый COVID-19 (возникновение симптомов в течение 4 нед от начала заболевания), длительный COVID-19, или long COVID-19 (симптомы, которые возникли и сохраняются в период от 4 до 12 нед от момента заболевания), и постковидный синдром (симптомы, которые возникли в период острого или длительного COVID-19, сохраняются более 12 нед и не могут быть объяснены другими причинами) [1]. Наличие возбудителя, по данным диагностических тестов, подразумевает острый период коронавирусной инфекции. В постковидный период изменения с большей вероятностью связаны с аутоиммунными процессами, спровоцированными коронавирусной инфекцией. Постковидный синдром внесен в Международную классификацию болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) в формулировке «Post COVID-19 condition».

Вирус SARS-CoV-2 обладает нейротропным эффектом, при этом клинические симптомы могут быть самыми разными: от поражения головного мозга с развитием ишемического инсульта до изменений периферических нервов и мышц. Развитие гипо- и аносмии связано с поражением клеток реснитчатого эпителия обонятельного анализатора. При поражении центральной нервной системы обсуждают гематогенный (инфицирование эндотелиальных клеток, лейкоцитов) или транснейрональный (через обонятельный тракт или другие черепные нервы) пути распространения. В результате возможно развитие неврологических симптомов (гипо-/агевзия, аносмия, головная боль, несистемное головокружение), а также дизиммунных проявлений (миелит, энцефалит, синдром Гийена—Барре) и гиперкоагуляции, приводящей к последующим цереброваскулярным осложнениям [2, 3]. На основе публикаций можно сделать вывод о непрямом повреждении мозговых оболочек циркулирующими аутоантителами, образующимися в результате инфицирования SARS-CoV-2 [4, 5]. При поражении вирусом SARS-CoV-2 периферического нейромоторного аппарата в патологический процесс могут быть вовлечены все отделы: нервные корешки, периферические нервы, нервно-мышечный синапс и мышцы. Наиболее тяжелым вариантом поражения периферических нервов является развитие синдрома Гийена—Барре, аутоиммунной полиневропатии (ПНП), которая характеризуется диффузной слабостью мышц рук и ног, нередко с вовлечением дыхательной мускулатуры. Кроме этого могут иметь место различные варианты болевых ПНП вследствие поражения тонких маломиелинизированных и немиелинизированных Aδ- и C-волокон периферических нервов [6—12].

На сегодняшний день в механизме повреждения периферических нервов выделяют следующие факторы: 1) прямое нейротоксическое действие; 2) аутоиммунное поражение (при этом вирус SARS-CoV-2 запускает патологическую аутоиммунную реакцию выработки аутоантител против компонентов периферических нервов; 3) эндотелиальная дисфункция вследствие взаимодействия вируса SARS-CoV-2 с рецепторами ангиотензинпревращающего фермента II на эндотелий сосудов и нарушения микроциркуляции с образованием тромбов.

Как уже указано выше, анализ глазных проявлений COVID-19, которые могут иметь место как в острый, так и в постковидный период, в основном ориентирован на патологические изменения, связанные с гиперкоагуляцией: тромбозы центральной вены сетчатки, окклюзии центральной артерии сетчатки, снижение перипапиллярной перфузии [13]. Потенциальные изменения нервных волокон роговицы (НВР) при коронавирусной инфекции на сегодняшний день остаются мало изученными. Между тем в ранее проведенных исследованиях показана возможность использования НВР в качестве биомаркеров ПНП [14, 15].

На сегодняшний день электронейромиография (ЭНМГ) остается основным методом диагностики ПНП, с помощью которого подтверждают поражение периферических нервов, а также оценивают степень и характер поражения. Недостатком данного метода является возможность анализа функционального состояния только толстых миелинизированных нервных волокон, в то время как у большинства пациентов, перенесших COVID-19, наблюдаются невропатические боли, свидетельствующие о поражении тонких мало- и немиелинизированных нервных волокон. Методами, позволяющими оценить состояние последних, являются количественное сенсорное тестирование (КСТ) и конфокальная микроскопия роговицы (КМР). К недостаткам КСТ можно отнести определенный субъективизм самой методики, обусловленный непосредственным участием пациента в оценке ощущений.

Принцип визуализации различных структурных образований роговицы с помощью лазерной КМР основан на излучении проходящего через систему линз когерентного света. Высокое разрешение прибора позволяет с минимальной инвазивностью получать изображения высокой четкости и контрастности [16].

Цель исследования — клинико-диагностический анализ постковидной ПНП.

Материал и методы

Обследовано 9 пациентов (все — женщины) в возрасте от 32 лет до 51 года, которые перенесли инфекцию различной степени тяжести, вызванную SARS-CoV-2. Обследуемые были поделены на две группы: 1-ю составили шесть пациенток с клиническими проявлениями ПНП в виде невропатических болей, 2-ю — три пациентки без клинических проявлений. Во всех случаях диагноз был подтвержден методом полимеразной цепной реакции в мазке из зева, а также иммунологическим исследованием на наличие IgM- и IgG-антител к SARS-CoV-2. Взаимосвязь между перенесенной инфекцией и ПНП была подтверждена анамнестическими данными (развитие симптомов в острый период и в первые 4 нед от начала заболевания), а также лабораторными данными, свидетельствующими о перенесенной инфекции.

Пациенткам 1-й группы проводили комплексное исследование, включавшее неврологическое обследование, КМР, ЭНМГ нервов верхних и нижних конечностей, КСТ в зоне болезненных ощущений, а 2-й — только КМР.

Неврологический осмотр включал оценку двигательных и чувствительных нарушений в конечностях, а также наличие чувствительных нарушений в зоне боли на туловище и лице. Для измерения интенсивности боли у взрослых наиболее удобным инструментом является визуальная аналоговая шкала (ВАШ) — 10-сантиметровая линия, на которой пациенту предлагается сделать отметку, соответствующую интенсивности испытываемой в данный момент боли. Расстояние между началом шкалы («нет боли») и сделанной пациентом отметкой измеряют в сантиметрах и переводят в баллы. Также для оценки невропатической боли были использованы опросники PAINDETECT, Диагностический опросник невропатической боли (Douleur Neuropatathique 4, DN-4), Оценочная шкала невропатических симптомов и признаков Университета г. Лидс (Leeds Assessment of Neuropathic Symptoms and Signs — LANSS).

Состояние периферических нервов оценивалось с помощью ЭНМГ (аппарат МБН, Россия). У всех пациенток 1-й группы были исследованы малоберцовый, большеберцовый и икроножный нервы на ноге, у пациенток №2, 3 и 4 также были исследованы нервы рук (срединный и локтевой нервы, двигательные и чувствительные волокна). При этом анализировали следующие показатели: скорость распространения возбуждения (СРВ) по периферическим нервам, амплитуды M- и S-ответа, резидуальная латентность, показатели F-волны (средняя СРВ, минимальная латенция, процент выпадений). В зоне ощущения неприятных болевых ощущений всем пациенткам проводили КСТ (аппарат МБН, Россия). Метод КСТ основан на определении пороговых величин тепловой (C-волокна) и холодовой (Aδ-волокна) чувствительности, а также тепловой и холодовой боли (C-волокна). Данный метод исследования является чувствительным, неинвазивным, позволяющим получить информацию о функции тонких нервных волокон.

Анализ структуры НВР осуществляли с помощью авторских программных продуктов Liner 1.2 S и LinerCalculate. Производили анализ длины НВР, длины их отростков, учитывали общее количество НВР и их отростков, а также определяли степень извитости НВР на основе специальных коэффициентов анизотропии и симметричности направленности [17]. Кроме того, оценивали наличие клеток Лангерганса, которые, согласно ранее проведенным исследованиям, могут быть индикатором наличия воспаления и предвестником ПНП [18].

Данное исследование в соответствии с целью не предполагало динамического наблюдения за пациентами, в связи с чем указанные обследования были проведены однократно.

Результаты и обсуждение

Результаты специальных методов обследования пациенток 1-й группы представлены в таблице. Во всех случаях в течение 5—40 дней после начала заболевания, вызванного SARS-CoV-2, появились симптомы поражения различных отделов нервной системы (периферические нервы, грудные спинномозговые корешки, тройничный нерв (см. таблицу). Основным и в большинстве случаев единственным симптомом заболевания был невропатический болевой синдром. Течение самой коронавирусной инфекции пациенты в трех случаях оценивали как легкое, а в остальных трех — как средней тяжести. В одном случае потребовалась госпитализация в связи с развитием вирусной пневмонии. Во всех случаях при неврологическом обследовании в зоне боли были выявлены объективные симптомы поражения периферических нервов и нервных корешков в виде гипералгезии, аллодинии, снижения температурной чувствительности. Средний балл интенсивности боли по ВАШ составил 6,1. В трех случаях (наблюдения №2, 3, 4) для купирования невропатической боли был назначен габапентин с положительным эффектом.

Результаты обследования пациенток 1-й группы

Примечание. N — норма, P — патология.

У двух пациенток была диагностирована болевая дистальная сенсорная ПНП, которая проявлялась онемением, покалыванием, жжением в стопах. У двух других болевой синдром был обусловлен поражением грудных спинномозговых корешков, что проявлялось опоясывающими болями вокруг грудной клетки (в одном случае симптомы носили односторонний, а в другом — двусторонний характер). У одной из пациенток наряду с односторонним поражением грудных спинномозговых корешков также отмечались боли в руке с одноименной стороны, что свидетельствовало о поражении не только грудных, но и шейных корешков, а еще у одной — во время острого периода COVID-19 имели место интенсивные невропатические боли по ходу третьей ветви тройничного нерва.

В одном случае (наблюдение №4) наблюдали диффузную мышечную слабость, обусловленную развитием аутоиммунной невропатии (синдром Гийена—Барре). Синдром Гийена—Барре, который относят к аутоиммунным заболеваниям, характеризуется быстропрогрессирующей симметричной слабостью рук и ног, снижением или отсутствием сухожильных рефлексов, а также наличием чувствительных нарушений в конечностях. Инфекция COVID-19, вероятнее всего, послужила провоцирующим фактором, запустившим дизиммунный процесс. На сегодняшний день описано около 50 случаев данного синдрома, ассоциированного с SARS-CoV-2 [6]. Как правило, преимущественно поражаются толстые миелинизированные нервные волокна, однако в 20% случаев у пациентов отмечают невропатические боли, что свидетельствует о поражении тонких маломиелинизированных и немиелинизированных нервных волокон, отмеченном в данном наблюдении.

Анамнестически в двух случаях (при поражении тройничного нерва и грудных спинномозговых корешков) отмечено инфицирование вирусом Herpes zoster (1,5 года и 11 лет назад соответственно), которое сопровождалось высыпаниями и болевым синдромом в соответствующей области. Не исключено, что перенесенная ранее инфекция Herpes zoster привела к повышенной «уязвимости» ганглия тройничного узла и спинальных ганглиев, а также нервов, связанных с этими ганглиями.

При проведении ЭНМГ-исследования в двух случаях (при синдроме Гийена—Барре и плечевой плексопатии) было выявлено поражение чувствительных и двигательных нервов по типу аксонопатии и менее выраженной миелинопатии. У одной из пациенток с болевой ПНП было получено поражение только чувствительных волокон нервов на ногах. При проведении КСТ в четырех случаях были выявлены изменения в виде повышения порогов болевой и температурной чувствительности в зоне возникновения болей.

По данным КМР у пациентов было отмечено изменение длины и диаметра НВР, нарушения равномерности хода, «четкообразность» структуры нервного волокна, а также увеличение количества макрофагов (клеток Лангерганса) по сравнению с нормой, что может свидетельствовать о наличии воспаления, предположительно вирусной этиологии (рис. 1). В четырех случаях в поле зрение попали микроневромы (рис. 2). При этом обращала на себя внимание тенденция к уменьшению значений коэффициента анизотропии до 2,94±0,24 (в норме данный показатель в указанной возрастной группе составляет 3,45±0,85), что свидетельствует об увеличении извитости нервных волокон [19]. Следует отметить, что подобные изменения структуры НВР могут иметь место после химиотерапии, при сахарном диабете, гипотиреозе и других заболеваниях, сопровождающихся развитием ПНП [20—25]. В связи с этим судить о патогномоничности таких изменений не представляется возможным.

Рис. 1. Результаты КМР (1-я группа, наблюдение №3).

Увеличенное количество макрофагов (отмечены стрелками), выраженная извитость и «четкообразность» волокон (выделены зеленым цветом и красным овалом соответственно).

Рис. 2. Результаты КМР (1-я группа, наблюдение №3).

Микроневрома волокна (отмечена стрелкой).

При синдроме Гийена—Барре впервые с помощью КМР были выявлены следующие изменения: увеличение клеток Лангенгарса, выраженное уменьшение НВР и их отростков, наличие невром. Таким образом, можно сделать вывод о диффузном поражении периферических нервов (как толстых, так и тонких), при этом состояние НВР можно рассматривать как один из объективных критериев верификации поражения нервов.

При отсутствии неврологических проявлений в двух случаях были обнаружены изменения хода и структуры НВР, увеличенное количество клеток Лангерганса, при этом плотность НВР оставалась без изменений. Изменения НВР были частичными: одновременно часть нервных волокон оставались интактными, в то время как другие были повреждены (рис. 3). В поле зрения у всех пациенток 2-й группы попали микроневромы. Примечательно, что в течение 3 мес указанные нарушения хода и структуры нервного волокна вернулись к нормальным показателям, НВР стали однонаправленными и вытянутыми (рис. 4), что может косвенно свидетельствовать о временном нейротропном эффекте, вызываемом вирусом SARS-CoV-2.

Рис. 3. Результаты КМР (2-я группа, наблюдение №1).

«Нормальное» и извитое, «четкообразное» волокно (выделены красным и зеленым овалами соответственно).

Рис. 4. Результаты КМР (2-я группа, наблюдение №1).

Через 3 мес после перенесенной инфекции в поле зрения относительно «нормальные» НВР (основные стволы выделены зеленым цветом).

Заключение

Первые результаты клинико-диагностического анализа постковидной периферической невропатии свидетельствуют о том, что инфекция SARS-CoV-2 может приводить к повреждению периферических нервов с развитием болевого невропатического синдрома, что, в свою очередь, говорит о необходимости настороженности в отношении возможного поражения периферических нервов в период как острого или длительного COVID-19, так и постковидного синдрома.

Стандартное неврологическое обследование пациентов с постковидной невропатией должно быть дополнено специальными методами структурно-функциональной оценки состояния периферических нервов. Отельного внимания заслуживает вопрос необходимости оценки изменений структуры НВР у пациентов, перенесших COVID-19, в динамике, а также на фоне проводимой терапии. Метод КМР обеспечивает возможность неинвазивной оценки изменений тонких НВР и при накоплении определенного объема наблюдений может быть включен в алгоритм диагностики постковидной ПНП.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: С.А.

Сбор и обработка материала: З.С., Л.А., С.Г.

Статистическая обработка: З.С., С.Г.

Написание текста: З.С., Л.А.

Редактирование: С.А.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.