Невус хориоидеи (НХ) развивается из меланоцитов, которые являются производными нервного гребня, и локализуется в ее наружных слоях [1, 2]. Большая часть невусов возникают с рождения, однако их чаще обнаруживают случайно на четвертом-пятом десятилетии жизни. Прицельно исследуя морфологически хориоидею и цилиарное тело во время общей аутопсии, P.N. Halle и соавторы в 1965 г. выявили невусы в 6,5% глаз. В то же время опубликованные в последние годы сведения о частоте НХ вариабельны: показатели колеблются в пределах 0,2—30% в популяции [2—7]. Отмечена большая редкость НХ (1,4—2,9%) в азиатской популяции [1, 2, 8].

Обнаруженный случайно во время офтальмоскопии, НХ чаще на протяжении длительного периода наблюдения остается стабильным по внешнему виду, размеру и равномерности окраски [1, 5, 9, 10]. Это связано с тем, что все типы доброкачественных хориоидальных меланоцитарных поражений (невусы, меланоцитомы, меланоцитоз, доброкачественная диффузная увеальная меланоцитарная пролиферация) первоначально имеют меланоцитарную дифференцировку [11]. Однако нельзя исключать злокачественную трансформацию НХ [3, 9, 12]. Ранее существовало мнение, что риск развития меланомы из предсуществующего НХ, по расчетам, составляет 1:8845, у лиц старше 70 лет этот показатель превышает 1:3000 [9]. На протяжении жизни, по мнению T.T. Kivelä и S. Eskelin [13], частота трансформации НХ в меланому увеличивается до 1:500. Риск развития меланомы из предсуществующего НХ колеблется в пределах 0,78—7%, что требует детализации их клинической картины. Следует отметить, что НХ подвержены злокачественной трансформации у представителей любой расы, это необходимо учитывать при мониторинге роста в процессе наблюдения за пациентами [14].

Офтальмоскопически выявляемые нетипичные невусы, имеющие признаки и невуса, и меланомы, во второй половине XX в. A.B. Reese (1957), W.R. Green (1985), E. Albers (1997) рассматривали как «доброкачественную меланому». В настоящее время значительную долю меланоцитарных опухолей хориоидеи классифицируют как «подозрительные невусы», «невомы» [4, 15]. В отечественной литературе подобные необычные НХ называют «прогрессирующими невусами» [16]. При первичном обращении их порой трудно дифференцировать от начальной меланомы. Ранее НХ определяли как одиночное пигментированное поражение хориоидеи синевато-серого или серого цвета с максимальным диаметром до 500 микрон. Средний наибольший диаметр НХ, представленный в исследовании P. Sumich и соавт. [8], достигал всего 1,25 мм.

В последние годы появилась тенденция относить к НХ и пигментные новообразования, превышающие указанные параметры в 11—32 раза [12]. Нельзя не согласиться с мнением одного из ведущих экспертов по увеальным меланомам A.D. Singh, утверждающего, что отсутствие общепринятой единой терминологии и четких диагностических критериев, характеризующих маленькую меланому de novo и необычный НХ, порой затрудняют выбор лечения и прогнозирование будущего больного [17].

Цель исследования — изучить особенности клинической картины и роль визуализирующих методов исследования в диагностике трансформации прогрессирующего НХ в меланому.

Материал и методы

Проанализированы клиническая картина и результаты визуализирующих методов исследования 11 больных (семь женщин и четыре мужчины) с первоначальными диагнозами невус хориоидеи (n=3) и прогрессирующий невус хориоидеи (n=8). Во всех случаях невус был пигментированным. Возраст пациентов на момент первого обращения к врачу варьировал от 40 до 70 лет, средний возраст составил 54±8,92 года (у мужчин — 56 [51; 61,75] лет, у женщин — 54 [41;62] года). Больных наблюдали на протяжении от 18 мес до 19 лет. Медиана наблюдения составила 5 [4; 10] лет.

До уточнения диагноза все больные были обследованы 2—5 раз. Большие интервалы между осмотрами обусловлены нарушением пациентами сроков явки на обследование. Наряду со стандартным офтальмологическим обследованием всем пациентам проводили цифровую фоторегистрацию глазного дна. При повторных посещениях результаты сопоставляли с данными архивных фотографий глазного дна. При ультразвуковом исследовании прицельно сканировали зону локализации образования с обязательной эхобиометрией в трех измерениях. Для детализации дополнительных включений в зоне интереса выполняли исследование аутофлюоресценции глазного дна в коротковолновом диапазоне и флюоресцентную ангиографию (ФАГ) глазного дна. Очаг поражения на глазном дне оценивали по следующим параметрам: его локализация (в том числе удаленность от макулярной зоны), форма, степень интенсивности окраски, наличие или отсутствие друз, других включений на поверхности невуса. Начиная с 2014 г. всем пациентам выполняли оптическую когерентную томографию (ОКТ) сетчатки и хориоидеи (OCT Spectralis; Heidelberg Engineering, Германия). Для более детальной визуализации мембраны Бруха и слоя хориокапилляров исследование выполняли в режиме получения изображения в глубине тканей (enhanced depth imaging, EDI). Анализ томограмм проводили в режиме оттенков серого, который является более информативным для оценки тонких изменений [18]. За хориоидальный комплекс принимали расстояние между наружной границей ретинального пигментного эпителия (РПЭ) и гиперрефлективной линией кнаружи от слоя крупных сосудов хориоидеи, что предположительно можно считать границей между хориоидеей и склерой [19].

Статистический анализ производили в программе IBM SPSS Statistics 23.0. Описательная статистика выполнена с вычислением минимального и максимального значений, среднего значения и среднеквадратичного отклонения (при нормальном распределении) или медианы и межквартильного интервала (при ненормальном распределении). Нормальность распределения оценивали путем расчета критерия Колмогорова—Смирнова (при p<0,05 распределение считали ненормальным).

Результаты и обсуждение

Случайно пигментный очаг на глазном дне был выявлен при первом обращении у девяти человек. Двое пациентов обратились с жалобами через 1—9 мес после появления сероватого пятна перед глазом. Повторно семь человек обратились с жалобами на снижение зрения с временным интервалом от 7 мес до 13 лет (в среднем 7,77±4,74 года). В трех случаях жалобы на зрительные расстройства отсутствовали. В процессе обследования и наблюдения у семи пациентов диагностирована меланома, развившаяся из НХ. Меланома из трансформированного невуса подтверждена морфологически в двух случаях (после первичной и вторичной энуклеации). У двух больных диагностирована первичная меланома (меланома de novo), еще у двух — прогрессирующий НХ.

По локализации прогрессирующие НХ превалировали по ходу верхневисочной аркады (шесть глаз), реже по нижневисочной аркаде (один глаз), над фовеолой (один глаз) и по наружной границе макулы (один глаз). В случаях с меланомой de novo опухоль локализовалась по ходу верхневисочной аркады (один глаз) и вблизи наружной границы фовеолы (один глаз).

Из 10 случаев с первичным диагнозом «прогрессирующий НХ» в восьми жалобы на зрительные расстройства в виде центральных или парацентральных скотом появились спустя 7 мес — 13 лет после первого обращения (в среднем 7,77±4,74 года). Время появления зрительных расстройств в этих случаях совпало с появлением всех признаков меланомы, развившейся из предсуществующего невуса (шесть человек), меланомы de novo (один пациент), прогрессирующего невуса (один пациент). Появление сероватого пятна перед глазом как первопричина обращения к нам имело место у трех больных. В одном случае через 1 мес после появления зрительных расстройств был диагностирован прогрессирующий НХ размером 1,43×8,56 мм, спустя 4 года трансформировавшийся в меланому; один пациент обратился за помощью через 9 мес после ухудшения зрения, диагностирована меланома de novo (размер опухоли 1,96×8,64 мм), еще в одном случае меланома de novo диагностирована у пациентки, обратившейся через 1 мес после появления серого пятна перед глазом. У двух больных снижение зрения было обусловлено катарактой, нормальное зрение сохранено у одной пациентки при сроке наблюдения до 18 мес.

В литературе высказано мнение, что появление симптомов снижения зрения встречается у 10% пациентов с НХ [3]. Вероятно, это так и есть, если иметь в виду всю группу НХ. Что касается прогрессирующих невусов, трансформирующихся в меланому, то симптомы появления зрительных расстройств (нарушения центрального зрения, переходящие в скотомы) появились в процессе наблюдения в нашем исследовании у шести из семи пациентов в сроки от 6 мес до 13 лет (в среднем в течение 7,58±4,86 года). Выявленные сроки трансформации НХ в меланому — от 4 до 13 лет с медианой 5 [4; 12] лет — соответствуют данным литературы [20, 21].

Средний возраст пациентов с прогрессирующим НХ составил 57,2±7,87 года, а меланома, развившаяся из невуса, была диагностирована у них в среднем в 65,43±9,22 года (от 52 до 76 лет). Это не случайно: возраст считают гораздо более сильным предиктором роста, чем другие факторы риска [9, 17, 22]. Связано это с тем, что клеточная микросреда увеального тракта по мере увеличения возраста все больше теряет способность ограничивать рост увеального меланоцита, в нем развивается мутация, появляется все больше свидетельств того, что изменения в тканях, обусловленные старением, обеспечивают субстрат для разрастания ранее скрытых мутантных клеток [22]. Частота таких превращений подозрительных (прогрессирующих) НХ в меланому в течение 5 лет достигает 10,3% [20]. Полагают, что одним из факторов риска трансформации невуса в меланому является его толщина более 2 мм [12, 23].

Исходные параметры прогрессирующих НХ в наших наблюдениях при первом посещении достигали в проминенции 0,9—2,67 мм (среднее значение — 1,9±0,68 мм), на момент диагностики меланомы из невуса средние показатели толщины опухоли составляли 2,52±0,99 мм (от 1,1 до 3,67 мм). Таким образом, проминенция НХ в процессе наблюдения увеличилась в среднем на 1,32±0,41 мм (0,98—2,04 мм). Увеличение толщины невуса сопровождалось появлением зрительных расстройств, как правило, в виде центральных или парацентральных скотом соответственно очагу поражения.

Основанием для офтальмоскопического диагноза прогрессирующего НХ считали изменение окраски (появление на его поверхности зон более светлого цвета), наличие друз на поверхности и по границе, изменение четкости границ (рис. 1). Ранее было показано, что к томографическим признакам прогрессирования НХ следует относить появление на его поверхности субретинальной жидкости и друз [10]. В настоящем исследовании только у двух пациентов сохранился диагноз прогрессирующего НХ при сроке наблюдения до 18 мес. В этих же случаях помимо описанных ранее ОКТ-признаков прогрессирования НХ выявлена неровность передней (внутренней) поверхности хориоидального комплекса, присутствие гиперрефлективных депозитов на поверхности РПЭ (один глаз), участков щелевидной отслойки РПЭ (два глаза) и мелких кист на уровне ядерных слоев сетчатки (два глаза; рис. 2). Все эти признаки свидетельствуют о вторичных изменениях в сетчатке, обусловленных механическим воздействием длительно существующего невуса, на что в свое время указывали G. Espinoza и соавт. [24].

Рис. 1. Фотография глазного дна пациентки Б., 51 год. Диагноз — прогрессирующий НХ.

Рис. 2. ОКТ-изображения глаза пациента Т., 70 лет. Горизонтальный срез через прогрессирующий НХ в зоне наибольших изменений сетчатки.

Стрелки: зеленые — щелевидная отслойка РПЭ, красные — гиперрефлективные депозиты на уровне РПЭ, синие — интраретинальные кисты.

В трех случаях первоначально очаг на глазном дне, согласно данным анамнеза, трактовали как случайно выявленный плоский НХ. В процессе нашего наблюдения в двух из них через 5 и 10 лет НХ трансформировался в меланому. У третьего пациента стационарный НХ приобрел признаки прогрессирования через 9 лет, спустя еще 13 лет диагностировали меланому хориоидеи. Общий срок наблюдения за больной — 22 года.

Для меланомы, развившейся из прогрессирующего НХ, как считают, характерно появление типичных признаков (факторов риска). К ним относят: толщину опухоли более 2 мм, вторичные изменения сетчатки и ее пигментного эпителия, которые маскируют друзы (симптом исчезновения друз), появление оранжевого пигмента на поверхности образования [12, 25]. Присутствие трех или более из этих факторов риска дает высокую вероятность (свыше 50%) трансформации НХ в меланому [12]. Без сомнения, появление симптома оранжевого пигмента, «исчезновение» друз на фоне формирующейся субретинальной жидкости делают диагноз меланомы более достоверным. Сложности возникают, когда эти симптомы отсутствуют, но на фоне маленьких опухолей (до 2 мм толщиной) возникают зрительные нарушения, что имели возможность наблюдать и мы у трех пациентов. В подобных случаях все же решающее слово остается за ОКТ-исследованием.

Для уточнения различий офтальмоскопической, ФАГ- и ОКТ-картины был проведен отдельный анализ шести глаз с меланомами, развившимися из трансформированного НХ и имевших проминенцию до 2 мм (четыре случая со смешанной пигментацией очага) и опухолей более 2 мм (два случая с умеренной пигментацией очага и присутствием «фиброзных» изменений в центре опухоли). Оказалось, что при малых размерах меланомы (проминенция до 2 мм), развившейся из НХ, соотношения пигментированной и беспигментной частей опухоли варьировало в сторону преобладания как пигментации (один глаз), так и беспигментной части (три глаза). Сопоставление офтальмоскопической картины с результатами ФАГ и исследования аутофлюоресценции выявило блокирование флюоресценции и изоаутофлюоресценцию в пигментированных зонах очагов, что, по нашему мнению, может свидетельствовать об отсутствии малигнизации на данных участках. В то же время в беспигментной части очага в этих глазах имелась пятнистая гиперфлюоресценция в раннюю и среднюю фазы ФАГ с диффузным прокрашиванием и наличием «hot spot» по краям, проявляющихся в позднюю фазу (рис. 3). Это свидетельствует как о нарушении целостности РПЭ, так и о наличии отслойки нейроэпителия (ОНЭ) [15], а присутствие гипераутофлюоресценции в данных зонах указывает на скопление липофусцина, что можно расценивать как начало формирования симптома «оранжевого пигмента».

Рис. 3. Пациентка С., 61 год: фотография глазного дна (а), исследование в режиме аутофлюоресценции (б), ФАГ — средняя (в) и поздняя (г) фазы.

Стрелки: синие — границы пигментированной части, желтые — границы беспигментной части; звездочкой отмечена сливная гиперфлюоресценция в беспигментной засти очага.

Анализ снимков ОКТ проведен также с учетом наличия пигментированной и беспигментной зон. Во всех случаях выявлена асимметрия формы скатов опухоли (крутой и пологий края), что является характерным для меланомы хориоидеи [16].

По данным ОКТ, пигментированная часть очага характеризовалась умеренной элевацией хориоидального комплекса с умеренно гиперрефлективной его структурой, но более интенсивной, чем окружающие ткани. На уровне внутренних слоев хориоидеи выявлены неправильной формы единичные полости. Мембрана Бруха на всем протяжении данной зоны сохранена, на ее поверхности видны участки утолщения РПЭ и его щелевидной отслойки. Дифференцировка слоев сетчатки незначительно затруднена за счет интраретинального отека. Соответственно беспигментным зонам опухолей имела место значительная элевация хориоидального комплекса с умерено гиперрефлективной его структурой и полостями различной (в том числе линейной) формы, расположенными на уровне не только внутренних, но и средних слоев хориоидеи. Наряду с этим в беспигментной зоне выявлены участки нарушения дифференцировки мембраны Бруха с интраретинальными кистами в надлежащей сетчатке. Есть основания полагать, что эти признаки можно расценивать как косвенное свидетельство прорастания опухоли в сетчатку (рис. 4) [26]. Толщина опухоли 1,75 мм сопровождалась появлением «плато» в зоне максимальной проминенции. В надлежащей сетчатке присутствовали скопления умеренно-гиперрефлективного экссудата на уровне нейросенсорных слоев (рис. 5) и наличие интраретинальных гиперрефлективных включений, являющихся признаками повреждения РПЭ [27]. Именно эти изменения и лежали в основе развития симптомов зрительных нарушений в наших наблюдениях.

Рис. 4. Пациентка Д., 80 лет: фотография глазного дна (а) и ОКТ-изображение (б) — горизонтальный срез на границе пигментированной и беспигментной зон меланомы хориоидеи с проминецией 1,1 мм.

Стрелки: красные — интенсивно гиперрефлективный хориоидальный комплекс, зеленая — зона нарушения дифференцировки мембраны Бруха, синие — интраретинальные кисты.

Рис. 5. ОКТ-изображение глаза пациентки С., 61 год: горизонтальный срез на границе пигментированной и беспигментной зон меланомы хориоидеи с проминенцией 1,75 мм.

Стрелки: красные — плато, желтые — полости на уровне внутренних слоев хориоидеи, зеленые — отслойка РПЭ; звездочками отмечен субретинальный гиперрефлективный экссудат.

При средних размерах опухоли (два глаза с проминенцией ≥3 мм) оценить симметричность формы скатов не представилось возможным. В центральной части очага имела место выраженная элевация хориоидального комплекса с интенсивно гиперрефлективной структурой, участками нарушения дифференцировки мембраны Бруха, где выявлена плотная связь хориоидеи с наружными слоями сетчатки (симптомы инвазии опухоли в сетчатку), по краям зоны прорастания — ОНЭ с отеком и разрывом фоторецепторов.

У пациента с анамнезом заболевания 5,5 года над зоной дефекта в мембране Бруха выявлена протяженная щелевидная отслойка РПЭ, над ней — умеренно-гиперрефлективное содержимое с единичными полостями и точечными интенсивно-гиперрефлективными включениями, которые, скорее всего, являются пигментными гранулами, что опосредованно свидетельствует о нарушении целостности РПЭ. Между «горбами» опухоли — ОНЭ с признаками отека и разрыва фоторецепторов. По нижнему краю очага выявлены единичные полости непосредственно под мембраной Бруха (эктазированные сосуды; рис. 6).

Рис. 6. Пациент К., 58 лет (на момент первичного обращения): фотография глазного дна — при первичном обращении (а) и на момент появления зрительных жалоб (б); ОКТ — вертикальный срез через зону максимальной проминенции (в) и горизонтальный срез через нижнюю часть меланомы хориоидеи (г).

Стрелки: желтые — полости на уровне внутренних слоев хориоидеи, зеленые — отслойка РПЭ; красные — дефект мембраны Бруха, фиолетовые — гиперрефлективные депозиты на уровне РПЭ; красная звездочка — субретинальный гиперрефлективный экссудат, синяя звездочка — ОНЭ с отеком и разрывом фоторецепторов.

У пациентки с более длительным анамнезом (15 лет) над зоной дефекта в мембране Бруха имелись грубые кисты с нарушением дифференцировки надлежащих слоев сетчатки (рис. 7). По краю опухоли визуализировали измененный хориокапиллярный слой и полости на уровне средних слоев хориоидеи, мелкие друзы в надлежащей сетчатке и признаки интраретинального отека. С контралатеральной стороны — высокая ОНЭ с отеком и разрывом фоторецепторов над утолщенной и измененной по структуре (компрессия хориокапилляров и нарушение дифференцировки наружных слоев) хориоидеей.

Рис. 7. Пациентка Ж., 55 лет (на момент проведения ОКТ): фотография глазного дна (а) и ОКТ — горизонтальный срез через зону прорастания меланомы хориоидеи в сетчатку (б).

Стрелки: красные — дефект мембраны Бруха, синие — интраретинальные кисты.

Таким образом, пигментированную зону малых опухолей на основании офтальмоскопической, аутофлюоресцентной, а также ФАГ-картины можно расценивать как сохранившуюся зону НХ. Но от ОКТ-картины невуса ее отличает присутствие единичных полостей под мембраной Бруха, а также наличие умеренного интраретинального отека [10], что свидетельствует об активности длительно существующего объемного процесса в хориоидее.

В последние годы в литературе появились сведения о существовании НХ, инвазирующих сетчатку [28]. Нельзя согласиться с авторами. Если речь идет об истинных НХ, которые относятся к группе доброкачественных новообразований, не обладающих инвазивным (инфильтративным) ростом, — возражений нет. Об этом свидетельствуют вышеприведенные ОКТ-признаки прогрессирующих НХ. Что касается меланом, то они действительно инвазируют сетчатку и характеризуются неконтролируемым ростом [29, 30].

В двух случаях основанием для постановки диагноза меланомы de novo наряду с отсутствием анамнестических данных о выявлении НХ послужил короткий анамнез нарушения зрительных функций, сочетающийся с картиной, характерной для меланомы хориоидеи по данным визуализирующих исследований [31].

В этих случаях по результатам исследования аутофлюоресценции и ФАГ не было выявлено зон с характерной для НХ картиной — при исследовании аутофлюоресценции в зоне образования отсутствовали участки изоаутофлюоресценции, а блокирование флюоресценции в раннюю и среднюю фазу ФАГ к поздней фазе сменялось гиперфлюоресценцией за счет ОНЭ (рис. 8).

Рис. 8. Пациентка Л., 40 лет: фотография глазного дна (а), исследование в режиме аутофлюоресценции (б), ФАГ — ранняя (в), средняя (г) и поздняя (д) фазы.

При проведении ОКТ обращали на себя внимание выраженная асимметрия формы скатов увеличенного хориоидального комплекса с неровным профилем его внутренней (передней) поверхности. Гиперрефлективные депозиты на поверхности РПЭ, соответствующие полям оранжевого пигмента на фото, носили более выраженный характер, чем при меланомах хориоидеи, развившихся из трансформированного невуса (рис. 9). В одном случае в зоне максимальной проминенции опухоли выявлено скопление субретинального гиперрефлективного экссудата (рис. 10). Кистозных изменений в сетчатки в данных случаях выявлено не было.

Рис. 9. Пациент Г., 67 лет: фотография глазного дна (а); ОКТ — вертикальный скан через латеральный край меланомы хориоидеи (б) и горизонтальный скан через ее центр (в).

Стрелки: красные — выраженная неровность передней поверхности хориоидального комплекса, синие — гиперрефлективные депозиты, соответствующие полям оранжевого пигмента на фотографии.

Рис. 10. Пациентка Л., 40 лет: ОКТ — горизонтальные сканы через центр (а) и верхний край меланомы хориоидеи (б) и радиальный скан через зону ее максимальной проминенции (в).

Стрелки: красные — выраженная неровность передней поверхности хориоидального комплекса, синие — гиперрефлективные депозиты, зеленая — нарушение мембраны Бруха; звездочками обозначен субретинальный гиперрефлективный экссудат.

Как показали наши исследования, выявленные при первичных меланомах хориоидеи более выраженная асимметрия формы скатов, резко выраженная неровность профиля внутренней поверхности хориоидального комплекса, а также большее проявление гиперрефлективных депозитов на уровне РПЭ по сравнению с меланомой из трансформированного НХ свидетельствуют о более быстром и агрессивном росте опухолей, развивающихся de novo.

Ранее было показано, что при первичных меланомах хориоидеи кисты появляются при проминенции опухоли от 1,5 мм [31]. В настоящем исследовании выявлены кисты при меланомах, развившихся из НХ, с проминенцией от 1,1 мм, а также при прогрессирующих невусах. Есть основание расценивать это как свидетельство большей длительности воздействия объемного процесса в хориоидее на надлежащую сетчатку.

Суммируя полученные результаты и используя выявленные ранее признаки меланом хориоидеи [31], позволим себе сформулировать отличительные признаки прогрессирующих невусов, меланом из трансформированных невусов и первичных меланом (см. таблицу).

ОКТ-дифференциация прогрессирующих невусов, меланом из трансформированных невусов и первичных меланом

Заключение

Наибольшую опасность развития меланомы представляют прогрессирующие невусы, озлокачествление которых наступает в среднем через 7,58±4,86 года. Субъективным признаком для пациента и объективным показателем для врача могут быть возникающие моноокулярные зрительные расстройства, корреспондирующиеся с очагом поражения на глазном дне. Объективные офтальмоскопические признаки: изменения окраски НХ, регистрируемые в процессе наблюдения, увеличение количества друз на его поверхности и по краю или, напротив, их уменьшение за счет маскирующего эффекта формирующейся отслойки сетчатки. ОКТ-признаки свидетельствуют о начальных деструктивных изменениях в надлежащем хориокапилярном слое и наружных слоях сетчатки. Визуализация оранжевого пигмента офтальмоскопически или раннее выявление на ОКТ зон гиперрефлективных отложений на уровне РПЭ — свидетельство трансформации НХ в меланому. С учетом достаточно длительного периода трансформации прогрессирующего НХ в меланому (при максимальных сроках наблюдения до 13 лет), все пациенты с НХ должны находиться под диспансерным наблюдением. Периодичность наблюдения для пациентов со стационарными НХ — один раз в год, с прогрессирующими НХ — один раз в 3—6 мес пожизненно. Пациентов следует информировать об обязательном исполнении рекомендаций врача о наблюдении.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: А.Б., А.С.

Сбор и обработка материала: А.С., И.М.

Статистическая обработка: А.С.

Написание текста: А.Б., А.С.

Редактирование: А.Б.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.