Значительный рост распространенности сахарного диабета (СД) отмечается во всех странах мира, в том числе в Российской Федерации. По данным федерального регистра СД, в России на окончание 2018 г. на диспансерном учете состояло 4 584 575 человек (3,1% населения), из них 4238 503 (92%) — с СД 2-го типа, 256 202 (6%) — с СД 1-го типа и 89 870 (2%) — с другими типами СД, в том числе 8006 женщин с гестационным СД. Однако эти данные не отражают реальное количество пациентов, поскольку учитываются только выявленные и зарегистрированные случаи заболевания. Так, результаты масштабного российского эпидемиологического исследования «NATION» подтверждают, что диагностируется лишь 54% случаев СД 2-го типа. Таким образом, реальная численность пациентов с СД в РФ не менее 9 млн человек (около 6% населения), что представляет чрезвычайную угрозу для долгосрочной перспективы, поскольку значительная часть пациентов с СД не выявлена и эта категория не получает лечения и имеет высокий риск развития сосудистых осложнений [1].

Основной причиной снижения зрения у пациентов с СД является диабетический макулярный отек (ДМО). По данным обзора «Cochrane», распространенность ДМО варьирует в пределах 19—65% и зависит от метода исследования [2].

Наиболее полную картину при исследовании ДМО предоставляет оптическая когерентная томография (ОКТ), которая в настоящее время признана приоритетным методом диагностики и контроля лечения данного заболевания. Основным показателем является средневзвешенная центральная толщина сетчатки (СЦТС), которая представляет среднее значение измерений в 128 точках ее толщины в центральном поле диаметром 1 мм [3]. Установлено, что СЦТС у мужчин составляет 320 мкм, у женщин — 305 мкм, увеличение этого показателя выше указанных значений можно считать признаком ДМО [4].

ДМО — это мультифакториальное заболевание, вызываемое провоспалительными и проангиогенными факторами. Изменение гематоэнцефалического барьера, характеризующееся потерей перицитов и разрушением эндотелиальных межклеточных контактов, является отличительной чертой диабетической ретинопатии (ДР). При ДМО происходит утолщение макулярной области сетчатки вследствие капиллярного ликеджа и аккумуляции жидкости в ткани сетчатки. В патогенезе ДМО участвуют многочисленные цитокины и хемокины. Наиболее изученным является фактор роста эндотелия сосудов (VEGF — vascular endothelial growth factor) [5—7].

В настоящее время используются два основных патогенетически ориентированных способа терапевтического лечения ДМО: интравитреальное введение препаратов (ИВВ), ингибирующих сосудистый эндотелиальный фактор роста — aVEGF (anti vascular endothelial growth factor) и глюкокортикостероидов. Преимуществом методики ИВВ препаратов является относительная малоинвазивность вмешательства.

Препараты, ингибирующие неоангиогенез, приняты в качестве терапии первой линии при ДМО, поскольку многочисленные исследования подтверждали их положительный эффект. Результаты исследований «VISTA/VIVID» в течение 1 года показали, что интравитреальные инъекции препарата «Афлиберцепт» каждые 4 или 8 нед после 5 начальных ежемесячных введений значительно улучшали показатели максимальной корригируемой остроты зрения (МКОЗ) и снижали вероятность потери зрения, степень выраженности ДР по сравнению с фокальной лазерной фотокоагуляцией [8]. Однако в реальной клинической практике эффект от aVEGF-терапии ДМО значительно меньше, чем в рандомизированных клинических исследованиях [9—11].

Использование глюкокортикостероидов относится к терапии второй линии. Одним из главных представителей данной группы является биодеградируемый имплантат дексаметазона для ИВВ (Озурдекс).

В октябре 2014 г. участники исследовательской группы MEAD (Macular Edema: Assessment of Implantable Dexamethasone in Diabetes) опубликовали результаты своего 3-летнего рандомизированного контролируемого исследования препарата «Озурдекс» у пациентов с ДМО. Доказаны преимущества препарата — выраженное повышение МКОЗ и уменьшение СЦТС по сравнению с аналогичными показателями у пациентов группы контроля, а также возможность использования в авитреальных глазах. К основным недостаткам данного вида лечения отнесены развитие катаракты, а также повышение уровня внутриглазного давления [12].

Помимо описанных выше подходов ранее пациентам с ДМО проводили фокальную лазерную коагуляцию сетчатки (ЛКС) или ЛКС по типу решетки, но данная процедура не позволяла улучшить зрительные функции [13].

Несмотря на широкий спектр неинвазивных методик, до сих пор нет идеального способа терапии ДМО, поэтому витреоретинальная хирургия рассматривается как один из вариантов лечения, особенно у пациентов с патологией витреомакулярного интерфейса, частота которой при ДМО может достигать 75% [14, 15]. Кроме того, хирургическое лечение рассматривается при неэффективности антиангиогенной терапии и ИВВ глюкокортикостероидов [16, 17].

Нерешенным вопросом в хирургическом лечении ДМО остается необходимость пилинга внутренней пограничной мембраны сетчатки (ВПМ).

ВПМ является базальной мембраной, которая структурно образует границу между сетчаткой и стекловидным телом. Это одна из шести базальных мембран, имеющихся в глазу, она состоит из типичных компонентов внеклеточного матрикса, включая коллагены и протеогликаны [18]. Определяемое при гистологическом исследовании место соединения ВПМ и коры заднего отдела стекловидного тела называется витреоретинальным интерфейсом [19].

ВПМ играет одну из главных ролей в развитии витреоретинальной адгезии и тракции. Формирование тракции в значительной степени зависит от морфологических и механических свойств ВПМ, т.е. толщины, жесткости и упругости [20]. Следует отметить, что те же самые особенности определяют тактику и успех пилинга ВПМ [21].

Увеличение экспрессии промежуточного филамента глиального фибриллярного кислого белка GFAP (glial fibrillary acidic protein) играет важную роль в усилении клеточной адгезии за счет влияния на взаимодействие цитоскелета, поверхностных рецепторов и глиального внеклеточного матрикса. Преобразование GFAP в клетках Мюллера, в частности, в результате эпиретинальной тракции может увеличить адгезию между этими клетками и ВПМ [22].

В исследовании T. Tien и соавторов на примере клеток Мюллера сетчатки крыс rMC-1 (rat retinal Muller cells) подтверждено влияние гипергликемии на митоходриальную дисфункцию и индуцирование апоптоза в клетках Мюллера сетчатки глаза. При ДР повреждение или потеря клеток Мюллера сетчатки может привести к нарушению обмена основных метаболических веществ, необходимых для нейропротекции нейронов сетчатки. В момент активации клеток Мюллера и воздействия реактивного глиоза механизм нейропротекции может быть нарушен. В ответ на патологические диабетические изменения rMC-1 производят избыточное количество VEGF, усиливая ретинальное воспаление, неоваскуляризацию, сосудистый ликедж и сосудистые поражения. Данные биохимические изменения в нейронах сетчатки являются необратимыми. Таким образом, повреждение клеток Мюллера при ДР, вероятно, приведет к повреждению сетчатки и в конечном итоге нарушит ее гомеостаз [23].

Высокая степень адгезии может привести к дальнейшему повреждению клеток Мюллера после пилинга ВПМ и структурному коллапсу сетчатки. Подобное повреждение сетчатки описано M. Romano и соавт. (2014) в исследованиях у пациентов с кистозным макулярным отеком, которым выполняли витрэктомию (ВЭ) с удалением ВПМ, после чего выявлялась субфовеальная атрофия. Авторы предположили, что субфовеальная атрофия является главным фактором значительного снижения СЦТС после ВЭ с пилингом ВПМ у пациентов с интраретинальными кистами более 390 мкм. По данным исследования, МКОЗ ухудшилась, несмотря на уменьшение размера интраретинальных кист. ВЭ с пилингом ВПМ у этих больных на фоне ДР, по мнению авторов, не рекомендуется, наиболее целесообразным является проведение аVEGF-терапии [16].

Ишемия сетчатки лежит в основе пролиферативной ДР (ПДР) и других пролиферативных ретинопатий. VEGF, продуцируемый ишемизированной сетчаткой, считается основным фактором роста в процессе неоваскуляризации [5].

Многими авторами установлено, что инъекции препаратов, ингибирующих неоангиогенез, при наличии тракций могут индуцировать метаплазию эпиретинальных клеток, вызывая увеличение фиброза и тракционных осложнений [24, 25].

R. Walsh и соавторов выявили наличие атипичных сократительных миофибробластных клеток в преретинальных мембранах у пациентов с пролиферативными заболеваниями сетчатки. Эти клетки содержат α-изоформу гладкомышечного актина и десмин, несущие ответственность за тракционные изменения в тканях [26]. По-видимому, множественные инъекции препаратов, ингибирующих неоангиогенез, в случае ПДР при наличии витреомакулярной адгезии или эпиретинальной мембраны (ЭРМ) могут увеличить тангенциальное сокращение главным образом за счет гладкомышечного актина.

На основе данных литературы о регуляции ангиогенеза и фибротических процессов при глазных заболеваниях и при заживлении ран в целом E. Kuiper и соавторами предложена новая концепция, основанная на балансе фактора VEGF и фактора роста соединительной ткани CTGF (connective tissue growth factor). Согласно этой теории ангиогенез в стекловидном теле контролируется посредством взаимовлияния VEGF и профибротического фактора CTGF в клетках неоваскулярных мембран. Повышение уровня CTGF инактивирует VEGF, при этом смещение равновесия между двумя факторами к определенному пороговому соотношению приводит к ангиофибротическому сдвигу и формированию фиброза, вызванного избытком CTGF. Данная концепция подтверждена исследованием E. Kuiper и совт. (2006), в котором выявлена высокая корреляция между уровнем CTGF в стекловидном теле и степенью фиброза [27], что соответствует установленной роли CTGF в патологическом фиброзе других органов [28—30].

Другое исследование E. Kuiper и соавт. (2008) показывает, что уровни CTGF и соотношение CTGF/VEGF у пациентов с ПДР ассоциированы с наличием и степенью фиброза, в то время как уровень CTGF, в отличие от VEGF, не ассоциирован с неоваскуляризацией. Уровень VEGF, в свою очередь, статистически значимо коррелирует с активной неоваскуляризацией, что согласуется с общепринятой концепцией VEGF как основного ангиогенного фактора [31—33]. Предположительно, повышенные уровни CTGF, которые остаются в стекловидном теле после ингибирования VEGF, не способны поддерживать ангиогенный ответ, обеспечивая дополнительные доказательства того, что CTGF не играет проангиогенной роли в ПДР [33].

На более поздних стадиях ПДР превалируют фибротические процессы, такие как формирование ЭРМ и витреоретинальной тракции, приводящие к отслойке сетчатки и слепоте [34, 35]. Дальнейший анализ образцов стекловидного тела человека в исследованиях продемонстрировал значительную корреляцию между уровнями CTGF и log₁₀ VEGF. Предположительно, это связано с тем, что VEGF и CTGF являются мишенями для таких факторов, как глюкоза и возрастные изменения на фоне ДР. Это может означать, что VEGF индуцирует экспрессию CTGF в глазу, как продемонстрировано в эндотелиальных клетках сетчатки in vitro [36, 37] и в сетчатке крысы in vivo [38].

Таким образом, концепция критического баланса CTGF/VEGF показывает, что резкое снижение уровня VEGF у пациента с активной неоваскуляризацией на фоне ПДР ингибирует ангиогенез, вызывая тем самым ангиофибротический сдвиг и временно усиливая процессы фиброза.

При исследовании небольшой группы пациентов с ПДР с активной неоваскуляризацией, которым выполняли интравитреальные инъекции Бевацизумаба и/или панретинальную лазеркоагуляцию сетчатки (ПРЛК), выявлено, что при ПРЛК разрушаются большие участки сетчатки, за счет чего значительно снижается уровень VEGF [39]. Наблюдались выраженный регресс неоваскуляризации и прогнозируемое временное увеличение фиброза у этих четырех пациентов.

У пациента с окклюзией ветви сетчатки, осложненной фокальной преретинальной неоваскуляризацией, фиброз не обнаруживался на фоне лазерного лечения. Это говорит о том, что для возникновения ангиофибротического переключения уровни CTGF должны достигать порогового значения, и достаточное количество клеток-мишеней должно быть в состоянии вызвать фиброзный ответ. Таким образом, внутриглазной фиброз, по-видимому, является жестко регулируемой реакцией включения-выключения, такой как внутриглазной ангиогенез. Данные литературы поддерживают общую концепцию [33].

Выявлено, что VEGF и CTGF локализуются в неоваскулярных субретинальных мембранах пациентов с возрастной макулярной дегенерацией [40]. В этих мембранах CTGF расположен в клетках пигментного эпителия сетчатки, которые способны к трансдифференцировке в миофибробласты — основной тип клеток, приводящих к фиброзу [41]. В фиброваскулярных мембранах пациентов с ПДР CTGF локализуется в миофибробластах [42] и перицитах [43], которые также могут трансформироваться в миофибробласты.

На основе клинических и патогенетических данных можно сделать вывод о том, что требуется дальнейшее изучение механизмов взаимовлияния профибротических и проангиогенных факторов и степени их влияния на определение дальнейшей тактики лечения пациентов с патологией витреомакулярного интерфейса диабетического генеза.

Одним из существующих в настоящее время подходов к лечению рефрактерного ДМО, в том числе при сочетании с ЭРМ, является трехпортовая микроинвазивная ВЭ с мембранопилингом, который осуществляется с помощью ретинального пинцета [44]. Дискутабельным остается вопрос дополнительного ВПМ-пилинга. В большинстве случаев при данном виде патологии ВПМ-пилинг производится с целью повышения МКОЗ, снижения СЦТС и снижения риска повторного развития ЭРМ [45]. ВЭ с ВПМ-пилингом направлена на устранение тракционного воздействия на сетчатку, а также на улучшение ретинального ликеджа. Отсутствует и воздействие на новообразованные сосуды и эндотелий сосудов. При необходимости дальнейшая aVEGF-терапия при условии отсутствия аномалий в преретинальной зоне приводит к повышению МКОЗ, нормализации макулярного профиля и уменьшению СЦТС [46, 47].

Повышение МКОЗ на две или более строчек отмечено у 43—92% пациентов, которым выполняли ВЭ с удалением ВПМ [48—51].

Данные ряда авторов подтверждают, что ВЭ с ВПМ-пилингом уменьшает толщину сетчатки без улучшения зрения [52—54].

M. Dehghan и соавт. (2010) в своих исследованиях выявили более выраженное снижение СЦТС у пациентов с рефрактерным диффузным ДМО, которым провели ВЭ в сочетании с ВПМ-пилингом. Но в то же время улучшение МКОЗ не было значительным [55].

Несоответствие между низкими показателями зрительных функций и хорошими анатомическими результатами может быть ассоциировано как с усилением изменений хрусталика, так и с изменением степени ДР и соответствующей ишемией макулярной зоны. Кроме того, влияние оказывают дооперационная длительность ДМО, предшествующая началу aVEGF-терапии, степень тяжести макулярной ишемии, которая не всегда может быть обнаружена при флюоресцентной ангиографии, а также длительность самого наблюдения. При этом роль удаления ВПМ при ДМО неясна [55].

Ретроспективное исследование показало, что ВЭ эффективно снижает ДМО, но результаты в глазах с удаленной ВПМ лучше по сравнению с глазами без ее удаления [51]. T. Kimura и соавторы также описали быстрое разрешение диабетического кистозного макулярного отека в глазах без ЭРМ после выполнения ВЭ [56]. В исследовании N. Matsunaga и соавторов в глазах с диабетической макулопатией наблюдались утолщение ВПМ и обилие клеток на витреальной части ВПМ [57]. Продемонстрировано, что остаточное кортикальное стекловидное тело остается прикрепленным к макуле после удаления заднего гиалоида во время ВЭ с триамцинолоном [58]. Таким образом, удаление тангенциальной тракции при помощи ВПМ-пилинга может оказывать благоприятное воздействие на ДМО. Помимо этого, пилинг ВПМ имеет дополнительный положительный эффект в виде предотвращения образования послеоперационной ЭРМ вследствие удаления каркаса для пролиферирующих клеток.

Так, в статьях A. Yanyali и соавт. (2005) и T. Yamamoto и соавт. (2005) в послеоперационном периоде образование эпиретинальной мембраны не наблюдалось при использовании ВЭ с пилингом ВПМ, в то время как после ВЭ без пилинга ВПМ S. Pendergast описано от 10,2% до 13,8% случаев ЭРМ [17, 59, 60]. К основным нечастым осложнениям в послеоперационном периоде относятся прогрессирование ДР от непролиферативной (НПДР) до ПДР, формирование гемофтальма и неоваскулярной глаукомы. Прогрессирование помутнения хрусталика является распространенным возможным осложнением после ВЭ. Системные факторы, особенно уровни гликированного гемоглобина и липидов, возможно, влияют на результирующие показатели, но не оценены в описанных исследованиях [55].

A. Uemura и соавторы в своем исследовании сообщили о дефектах поля зрения после ВЭ по поводу идиопатической ЭРМ с использованием Индоцианина зеленого при ВПМ-пилинге. В ходе ретроспективной оценки 7 из 16 глаз, прооперированных по данной методике выявлено, что в 4 (57%) из 7 глаз были дефекты поля зрения в послеоперационном периоде. Выявленные дефекты поля зрения регистрировались в носовой части в трех глазах; в четвертом глазу поле зрения было сужено примерно до 30○. Ни у одного из девяти глаз без ВПМ-пилинга с помощью ICG не было дефектов поля зрения [61].

Сообщалось об анатомических изменениях сетчатки после пилинга ВПМ. C. Haritoglou и соавторы сообщили, что у 8 из 105 пациентов наблюдались кистозный макулярный отек и изменения пигментного эпителия сетчатки [62]. Кроме того, в 59 глазах выявлена бессимптомная парацентральная скотома после операции, которая, по мнению авторов, вызвана травмой нервных волокон во время захвата ВПМ. Удаление ВПМ не оказало отрицательного влияния на остроту зрения в хирургии макулярных отверстий, хотя селективная задержка восстановления b-волны фокальной макулярной электроретинограммы предполагает изменение физиологии сетчатки в макулярной области [63].

Некоторые исследователи сообщили, что ВЭ без удаления ВПМ так же эффективна, как и операция с удалением ВПМ с точки зрения уменьшения толщины сетчатки и улучшения остроты зрения [60, 64].

Относительно эффективности ВПМ-пилинга при выполнении витреоретинальных операций по поводу ДМО сообщили в своей работе А. Gandorfer и соавторы о более быстром улучшении остроты зрения вскоре после удаления ВПМ и ранней резорбции отека [65]. Противоположное заключение сделали K. Kumagai и соавт. (2002), не обнаружив в своем исследовании улучшения остроты зрения, однако подтвердив усиление резорбции отека на фоне проведенного ВПМ-пилинга у пациентов с твердыми экссудатами [54]. Оценивая зрительные функции в группах с ВПМ-пилингом и без него, T. Tamura и соавторы сообщили о значительно более высокой скорости улучшения остроты зрения в группе ВПМ-пилинга в отсутствие утолщения ВПМ [66].

Точный патогенетический механизм резорбции макулярного отека после удаления ВПМ при ДМО в настоящее время неизвестен. Как описывалось ранее, ВПМ, являясь базальной мембраной клеток Мюллера, может выступать в качестве диффузионного барьера. Недавние результаты сравнительного гистопатологического исследования хирургически удаленной ВПМ показали, что у больных с ДМО ВПМ были значительно толще (средняя толщина 4,8±1,6 мкм), при этом у них выявляли большее количество клеточных элементов на витреальной части ВПМ, чем у пациентов с макулярными отверстиями (1,8±0,6 мкм) [57]. Утолщенная ВПМ может действовать как барьер, уменьшая движение трансретинальной жидкости. В дополнение к данной теории, S. Radetzky и соавторы высказывали предположение о псевдомембране, образованной концевыми пластинками клеток Мюллера, выполняющими барьерную функцию [67]. Таким образом, с одной стороны, в результате устранения этого диффузионного барьера нарушение движения трансретинальной жидкости может быть частично восстановлено и способствует разрешению ДМО [65]. С другой стороны, не исключается влияние структурных интраретинальных повреждений при длительно текущем кистозном макулярном отеке на физико-химические свойства диффузии, а также на степень ятрогенного воздействия на слои сетчатки при утолщенной плотно фиксированной на фоне ДР ВПМ.

Заключение

Анализ изученной литературы не дает четкого ответа на вопрос о необходимости и безопасности как краткосрочного, так и долгосрочного проведения витрэктомии с мембранопилингом и пилингом внутренней пограничной мембраны сетчатки.

Специалисты по витреоретинальной хирургии, отвечая на данный вопрос, разделились на две категории. По данным многих авторов, пилинг внутренней пограничной мембраны сетчатки позволяет повысить зрительные функции, уменьшить средневзвешенную центральную толщину сетчатки, а также улучшить макулярный профиль. В то же время нельзя отрицать ряд возможных осложнений и их частоту при выполнении данного рода хирургического вмешательства. К ним относятся формирование ятрогенных «ямок» в зонах захвата ретинального пинцета, появление дефектов в полях зрения, образование диссоциированного слоя нервных волокон зрительного нерва, а также субфовеальной атрофии, как одного из тяжелых осложнений, безвозвратно снижающего максимально корригируемую остроту зрения.

Таким образом, необходимы крупные многоцентровые рандомизированные контролируемые исследования с более длительным периодом наблюдения, сравнивающие эффективность витрэктомии с пилингом внутренней пограничной мембраны сетчатки и без него для установления роли удаления внутренней пограничной мембраны сетчатки в лечении диабетического макулярного отека.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.