Роль матриксных металлопротеиназ в патогенезе первичной открытоугольной глаукомы

Нами проведен обзор литературы (взятой из различных источников, в основном из базы данных PubMed), в которой изучается роль матриксных металлопротеиназ (MMP) в развитии заболеваний глаз; особое внимание уделено связи MMP с формированием и течением первичной открытоугольной глаукомы (ПОУГ).

Семейство MMP представляет собой семейство цинк- и кальцийзависимых эндопептидаз и состоит из более чем 20 энзимов, которые способны расщеплять почти все компоненты экстрацеллюлярного матрикса соединительной ткани. MMP являются основными регуляторами состава внеклеточного матрикса, своевременная деградация которого лежит в основе процессов эмбриогенеза, морфогенеза, репарации и ремоделирования тканей [1]. К настоящему времени описано около 30 MMP, из них 23 обнаружены в тканях человека [2].

Основной биологической функцией MMP является удаление компонентов внеклеточного матрикса. Металлопротеиназы регулируют действие факторов роста: сосудистого эндотелиального фактора роста, фактора роста фибробластов, эпителиального и инсулиноподобного факторов роста [3]. MMP-2, MMP-3, MMP-7, MMP-9 способствуют активации трансформирующего фактора роста β (TGFβ), являющегося хемоаттрактантом для моноцитов, высвобождая его из матрикса [4]. MMP играют центральную роль в обмене белков соединительной ткани, процессах нормального развития внеклеточного матрикса, при онкогенезе и ангиогенезе [5].

Установлена связь MMP с офтальмологической патологией. Показаны вовлеченность MMP в патогенез различных типов глаукомы [6], снижение устойчивости к оттоку внутриглазной жидкости (ВГЖ), особенно MMP-2 и MMP-9 [7]. По сравнению со здоровыми глазами содержание MMP-2 и MMP-9 существенно выше в глаукомных глазах. Эти изменения были обнаружены в водянистой влаге, радужно-роговичном углу и теноновой капсуле у пациентов с ПОУГ, первичной закрытоугольной глаукомой (ПЗУГ) и псевдоэксфолиативной глаукомой (ПЭГ) [8, 9].

Данные гистологических исследований доказывают важную роль соединительной ткани в возникновении и развитии заболевания в рамках механической теории патогенеза ПОУГ [10]. При ПОУГ нарушается образование компонентов экстрацеллюлярного матрикса (коллагена, протеогликанов, молекул клеточной адгезии), а именно повышается жесткость и снижаются эластические свойства роговицы и склеры глаза [11]. Регуляция экстрацеллюлярного матрикса происходит при помощи протеолитических ферментов, в частности металлопротеиназ, а также специфических ингибиторов их активности — тканевых ингибиторов металлопротеиназ (TIMPs). Важным процессом при этом является нарушение баланса между синтезом новых волокон, составляющих решетчатую пластинку склеры (РПС), и потерей старых, что в литературе получило название «ремоделирование» [12]. Главной причиной патологического ремоделирования в РПС считается избыточный синтез MMP [13]. Активация MMP из неактивной формы происходит под влиянием цитокинов, в частности TGFβ [14]. Есть публикации, свидетельствующие об участии ферментов семейства MMP в ремоделировании тканей и реализации апоптоза при различных видах глауком [15]. Доказывается роль MMP в апоптозе ганглиозных клеток сетчатки, в изменении ткани диска зрительного нерва (ДЗН) и формы РПС при ПОУГ [16]. Изучается содержание MMP в водянистой влаге передней камеры, теноновой капсуле, выявлено повышение отдельных видов MMP при ПОУГ [17]. Сравнительно много работ посвящено роли этих ферментов в рубцевании фильтрационной подушки после антиглаукомных операций. Аналоги простагландинов, широко используемые при консервативном лечении глаукомы, влияют на синтез MMP и их тканевых ингибиторов [18].

Повышение содержания MMP-9 как в системном кровотоке, так и местно также может свидетельствовать о нарушении процессов клеточного ремоделирования в структурах глаза, что способствует формированию аутоиммунного воспаления с деструкцией тканей [11].

Роль MMP в регуляции оттока ВГЖ исследована S. Rönkkö и соавт. [9]. Была изучена экспрессия MMP и их тканевых ингибиторов (MMP-1, MMP-2, MMP-3, MMP-9, TIMP-1, TIMP-2, TIMP-3) у больных ПОУГ и ПЭГ. Выявлено, что концентрация MMP-1 и MMP-3 значительно выше при ПОУГ, чем при ПЭГ. Соотношение MMP и их ингибиторов в образцах с ПОУГ также значительно превышало этот показатель при ПЭГ.

S. Manabe и соавт. [19] доказали роль MMP в апоптозе ганглиозных клеток при глаукоме. Авторы сообщают о том, что аномальная активация MMP-9 при помощи оксида азота вызывает внеклеточный сигнальный каскад, ведущий к апоптозу. У мышей с удаленным геном MMP-9 в той же степени, что и у животных, у которых MMP-9 фармакологически ингибирован, ретинальные клетки не погибают от апоптоза.

A. Nga и соавт. [17] установили значительное увеличение уровня MMP-3 при ПОУГ и его повышение при ПЗУГ (р=0,02) по сравнению с группой контроля. Содержание TIMP-1 также было повышено при обоих видах глауком (p=0,010—0,049).

Y. Cong и соавт. [20] на основе изучения экспрессии MMP и TIMP в теноновой капсуле пациентов с ПОУГ, ПЗУГ и представителей контрольной группы выявили, что уровни MMP-2 и TIMP-1 (тканевый полиспецифичный ингибитор MMP 1-го типа) были снижены при ПОУГ, а у пациентов с ПЗУГ отмечалось снижение уровней транскриптов MMP-2, MMP-9, TIMP-1 и TIMP-2 по сравнению с контрольной группой.

E. Ashworth Briggs и соавт. [21] установили значительное увеличение концентрации TIMP-1 (p=0,0008), TIMP-2 (p=0,002), TIMP-4 (p=0,002) и MMP-2 (р=0,020) в образцах внутрикамерной влаги у больных ПОУГ по сравнению с группой контроля.

Таким образом, MMP представляют собой обширное семейство протеолитических ферментов, обусловливающих деградацию компонентов внеклеточного матрикса при физиологических и патологических состояниях. Среди MMP наибольшее значение в формировании ПОУГ имеют MMP-1, MMP-9 и др.

Показана также роль MMP в реализации апоптоза — одного из основных механизмов гибели клеток трабекулярной зоны и ганглиозных клеток сетчатки (ГКС) при глаукоме [22].

Так, Li Guo и соавт. [22], оценивая взаимосвязь между повышением внутриглазного давления (ВГД), с одной стороны, и развитием апоптоза ГКС, изменением состояния экстрацеллюлярного матрикса ДЗН и сетчатки в экспериментальной модели глаукомы — с другой, продемонстрировали значимые положительные корреляционные связи. Авторы показали ассоциации между увеличением уровня MMP-9, деградацией ламинина, апоптозом и повышением ВГД при глаукоме. Ученые также предположили, что ГКС увеличивают секрецию MMP-9, что является прямым ответом на повышение ВГД, а это в свою очередь приводит к MMP-9-индуцированной потере ламинина и впоследствии к апоптозу ГКС.

Таким образом, MMP являются важным фактором патогенеза заболеваний глаз и в частности глаукомы. Биологическая активность MMP в различных структурах глаза при этом может быть разнонаправленной и иметь как компенсаторный, так и патологический характер [23]. Результаты лабораторных и клинических исследований подтверждают участие этих ферментов в ремоделировании тканей различных структур глазного яблока при глаукоме (в частности, трабекулярной области и ДЗН), что приводит к нарушению оттока ВГЖ и развитию глаукомной оптической нейропатии.

Данные многочисленных исследований говорят о том, что значительная доля заболевания ПОУГ (от 21 до 50%) генетически обусловлена, а риск развития данного заболевания у потомков больных глаукомой в 10 раз выше, нежели среднепопуляционный [24]. В последние годы ведется активное изучение ПОУГ-генов и генов, вовлеченных в развитие глаукомы. В период с 2010 по 2017 г. проведено несколько полногеномных исследований (GWAS) по изучению глаукомы, в том числе ПОУГ [25—28].

В исследовании, проведенном О. Golubnitschaja и соавт. [13], установлено, что экспрессия генов тканевого ингибитора матриксных металлопротеиназ MMP-9 и MMP-14 была повышена у пациентов с нормотензивной глаукомой по сравнению с контрольной группой.

Т. Aung и соавт. [29] изучали полиморфизм rs2664538 гена MMP-9 у 217 пациентов с ПЗУГ и 83 представителей контрольной группы в Китае. Не было обнаружено существенных различий в распределении генетических вариантов исследуемого локуса по сравнению с группой контроля.

L. Markiewicz и соавт. [30, 31] провели анализ ассоциаций полиморфных локусов -1607 1G/2G MMP-1, -1562 C/T MMP-9, -82 A/G MMP-12, C/T IL-1β, -511 и 372 T/C TIMP-1 с возникновением ПОУГ и исследовали их влияние на основные клинические признаки глаукомы. В исследование были включены 511 человек, в том числе из 255 пациентов с ПОУГ и 256 представителей группы контроля. У пациентов с ПОУГ было отмечено увеличение экспрессии мРНК MMP-1, MMP-9, MMP-12 и IL-1β по сравнению с контрольной группой (p<0,001).

В результате исследования, проведенного S. Micheal и соавт. [6] у 112 пациентов с ПОУГ, 82 пациентов с ПЗУГ и 118 здоровых людей в популяции Пакистана, выявлено, что фактором риска развития ПОУГ у женщин является полиморфизм MMP-1 rs1799750 (-1607 1G/2G) (p<0,001), в то время как у лиц мужского пола этот полиморфизм не ассоциирован с ПОУГ (p>0,47). Также было обнаружено, что у мужчин фактором риска ПЗУГ является полиморфизм MMP-9 rs17576 (c.836A>G) (p<0,001), который у женщин не играл существенной роли (p=0,14). Никаких значимых ассоциаций с ПОУГ или ПЗУГ не было найдено для полиморфных локусов MMP-7 (С-181T>C) и MMP-9 (С-1562C>T).

X. Chen и соавт. [32] провели метаанализ связи между шестью полиморфизмами MMP-9 и ПЗУГ среди 1030 пациентов с ПЗУГ и 499 здоровых индивидуумов в Китае. Были исследованы следующие полиморфизмы MMP-9: rs3918249, rs4810482, rs3787268, rs17576, rs17577 и rs3918254. Два из этих полиморфизмов, а именно полиморфизмы rs17576 [отношение шансов (OR) =0,56; p<0,0001] и rs17577 (OR=1,71; р=0,02), ранее в других работах показали ассоциации с ПЗУГ в европейских популяциях; однако данное исследование в Китае не показало значимой связи этих же полиморфизмов с ПЗУГ.

M. Awadalla и соавт. [33] изучали связи между однонуклеотидными полиморфными локусами MMP-9 и ПЗУГ в австралийской популяции. В исследовании участвовали 107 пациентов-австралийцев с ПЗУГ и 288 здоровых индивидуумов. Исследование показало связь между ПЗУГ и следующими полиморфизмами MMP-9: rs3918249 и rs17576 — в австралийской популяции (p=0,006).

При изучении ассоциации полиморфных локусов MMP-9 с ПОУГ в популяции Южного Китая установлено, что полиморфизм rs2250889 является фактором риска развития ПЗУГ (OR=1,76; p=0,004). Однако такой зависимости не было выявлено для rs17576 MMP-9 [20].

F. Ussa и соавт. [34] исследовали однонуклеотидные полиморфизмы генов MMP-1 и простагландина F2 (PTGFR) у больных ПОУГ из популяции Испании в отношении ответа на лечение латанопростом. Латанопрост является широко используемым при лечении глаукомы препаратом. Было проведено генотипирование 117 пациентов с ПОУГ и выявлено, что из пяти полиморфных локусов (rs6686438, rs10786455 s3753380, rs6672484, rs11578155) два полиморфизма MMP-1 (rs6686438, rs10786455) были ассоциированы с положительным ответом на латанопрост.

Y. Zhang и соавт. [35] провели метаанализ ассоциаций полиморфизма MMP-9 rs17576 и rs3918249 с развитием ПОУГ. В анализ было включено 7 исследований, посвященных изучению rs17576 (1357 пациентов и 1432 здоровых индивидуума), и три исследования по полиморфизму rs3918249 (550 пациентов и 794 представителя контрольной группы). Полученные результаты свидетельствуют о том, что полиморфизм rs17576 не был связан с риском развития глаукомы. Однако стратифицированный анализ показал, что GG-генотип повышает риск развития ПОУГ в рецессивной модели (GG по сравнению с АА + AG).

Таким образом, изучению генетических основ первичной открытоугольной глаукомы посвящено значительное количество работ. Следует отметить, что большинство исследований по выявлению генов предрасположенности к ПОУГ проведены за рубежом. Единичные работы, выполненные в России, фрагментарны и посвящены оценке вовлеченности лишь некоторых генов в формирование ПОУГ: миоцилина (MYOC), оптиневрина (OPTN), цитохрома Р450 (CYP1B1), факторов некроза опухолей и их рецепторов (TNFα, TNFβ, TNFR1, TNFR2), факторов роста (VEGF-А, IGF-1 и др.), рибосомальных белков [36—39]. Следует отметить, что в Российской Федерации исследований, в которых изучалась бы вовлеченность полиморфных локусов генов MMP в формирование ПОУГ, не проводилось, тогда как, согласно данным литературы, MMP имеют важное значение в патогенезе ПОУГ. Это диктует необходимость проведения дальнейших исследований патогенетической роли полиморфизма генов MMP в формирование ПОУГ в различных российских популяциях.

Работа выполнена при финансовой поддержке гранта Президента Российской Федерации для ведущих научных школ Российской Федерации (проект НШ-2609.2020.7).

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: М.Ч.

Сбор и обработка материала: Д.С.

Написание текста: Д.С.

Редактирование: М.Ч.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.