Первичная открытоугольная глаукома (ПОУГ) является одним из ведущих заболеваний, приводящих к необратимой слепоте во всем мире [1—3]. Изучение факторов, связанных с прогрессированием глаукомной оптиконейропатии (ГОН), и разработка более точных методов диагностики являются приоритетными направлениями современной офтальмологии. В настоящее время хорошо известны ключевые аспекты доказательства роли гемодинамического фактора в патогенезе ПОУГ. Ряд авторов в патогенезе ГОН рассматривают атеросклеротическое поражение сонных артерий, однако имеющиеся в литературе сведения достаточно противоречивы. Результаты ретроспективных и когортных исследований показали, что у больных с ПОУГ окклюзионно-стенотические поражения сонных артерий наблюдаются с той же частотой, что и у лиц, не страдающих глаукомой, и не относятся к причинным факторам заболевания [4—6]. Другие авторы отмечают влияние сосудистой недостаточности вследствие атеросклеротического поражения магистральных артерий головы и шеи [7—9]. J. Gutman и соавт. (1993) обнаружили стенозирующий атеросклероз интракраниального отдела внутренней сонной артерии (ВСА) у 90,3% пациентов с глаукомой нормального давления, у 45% больных была выявлена патологическая экскавация диска зрительного нерва, размер которой достоверно коррелировал со степенью выраженности стеноза ВСА [10].

В исследовании Т.Н. Малишевской и соавторов УЗИ с оценкой кровотока сонных артерий показало наличие критического стеноза разной степени выраженности у пациентов с глаукомой [11].

Анализ циркадных ритмов (ЦР) физиологических процессов и их роли в прогрессировании ГОН — одно из перспективных направлений исследований патогенеза глаукомы. Считается, что нарушение циркадных ритмов может влиять на клиническое течение глаукомы и эффективность лечения [12, 13].

Выявление взаимосвязи нарушений суточных паттернов параметров магистрального кровотока и структурных изменений зрительного нерва может помочь в оптимизации подходов к диагностике и индивидуализации стратегии лечения пациентов на разных стадиях заболевания.

Цель исследования — изучить вариабельность циркадного ритма максимальной систолической скорости кровотока в ВСА в зависимости от утраты ГКС у пациентов с разными стадиями ПОУГ.

Материал и методы

В исследовании приняли участие 240 пациентов (476 глаз) с ПОУГ, средний возраст которых составил 67,8±4,4 года. В качестве группы контроля обследована сопоставимая по возрастным и гендерным показателям группа добровольцев, включающая 80 человек (160 глаз) без глаукомы. Пациенты с ПОУГ в соответствии со стадией заболевания были разделены на три группы. 1-я группа: пациенты с начальной стадией глаукомы — 133 человека (264 глаза); 2-я группа: пациенты с развитой стадией глаукомы — 61 человек (120 глаз); 3-я группа: пациенты с далекозашедшей стадией глаукомы — 46 человек (92 глаза).

Для изучения суточных паттернов кровотока ВСА у пациентов с глаукомой и здоровых добровольцев без глаукомы были сформированы две группы сравнения, сопоставимые по возрасту, гендерной принадлежности, соматическому статусу, индексу коморбидности и получаемой системной и местной антигипертензивной терапии. В основную группу вошли 105 мужчин с ПОУГ (210 глаз), средний возраст которых составил 67,31±3,52 года, во вторую — 20 здоровых добровольцев, мужчин без глаукомы (40 глаз), средний возраст которых составил 67,24±2,81 года. По стадиям глаукомы распределение было следующим: 65 глаз — с начальной стадией, 126 глаз — с развитой стадией, 19 глаз — с далекозашедшей стадией глаукомы.

Офтальмологические методы исследования: визометрия, офтальмотонометрия, биомикроскопия, офтальмоскопия, тонометрия с использованием тонометров Маклакова, Icare, оптическая когерентная томография диска зрительного нерва и ганглиозных клеток макулярной области сетчатки с использованием прибора RTVue-100 ОСТ (Optovue, Inc., Fremont, США) в области диска зрительного нерва (протоколы ONH и 3D Disc) и макулы (протокол GCC) с оценкой уровня фокальных и глобальных потерь комплекса ганглиозных клеток сетчатки (FLV, % и GLV, % соответственно), статическая автоматическая периметрия (SAP) с помощью анализатора поля зрения Humphrey (CarlZeiss, Германия) и анализатора Octopus 900 (HAAG-streit, Швейцария) по пороговой стратегии КП-30-2 с оптимальной коррекцией рефракции. Анализировали суммарную светочувствительность центрального поля зрения, индексы среднего отклонения (MD) и среднеквадратичного отклонения (PSD).

Исследование показателей кровотока в сонных артериях. УЗИ с оценкой кровотока с использованием прибора Voluson E8 GEHealthcare и высокочастотного линейного датчика 10—18,0 МГц выполняли в динамике в течение 3 последовательных суток: 1-й день — в 8:00, 2-й день — в 14:00 и 3-й день — в 20:00. Сравнивали максимальную систолическую скорость кровотока (Peak Systolic Velocity — PSV) в ВСА у здоровых лиц и пациентов с ПОУГ.

Двусторонний и многофакторный анализ различий (ANOVA и MANOVA) проводился с использованием программных пакетов Excel, Statistica 12 и SPSS 23.0. Для проверки нормальности распределения был применен W-критерий Шапиро—Уилка. В случаях нормального распределения полученных значений (p-значение W-теста >0,05) использовался анализ ANOVA с апостериорной поправкой Тьюки. В других случаях использовались тесты Краскела—Уоллиса. Уровень статистической значимости был установлен на отметке 5%.

Хронобиологический анализ ЦР систолической скорости кровотока (PSV) в ВСА осуществляли при помощи компьютерного программного обеспечения, включая индивидуальный косинор-анализ ЦР методом наименьших квадратов, а также анализ синхронизации суточного ритма цикла к циклу и его фазовой стабильности в группах сравнения.

Результаты и обсуждение

На основании комплекса офтальмологических и инструментальных методов исследования был проведен сравнительный анализ клинико-функциональных и морфометрических характеристик у пациентов с разными стадиями ПОУГ (см. таблицу).

Сравнительный анализ клинико-функциональных и морфометрических характеристик у пациентов с разными стадиями ПОУГ в группах сравнения

Примечание. ПОУГ — первичная открытоугольная глаукома; ВГД — внутриглазное давление; MD — индекс среднего отклонения; PSD — индекс среднеквадратичного отклонения; SAP — статическая автоматическая периметрия; * — достоверность относительно показателей в группе контроля (p<0,05); ** — достоверность относительно показателей в 1-й группе (p<0,05).

При исследовании суточных паттернов кровотока в ВСА с помощью метода нивелирования межгрупповых различий средних значений нами были выявлены отчетливые межгрупповые различия суточной динамики PSV в ВСА у пациентов с далекозашедшей стадией глаукомы по сравнению с группой контроля (p<0,00001) и глаукомой начальной стадии (p<0,00001). Характерные циркадные изменения максимальной систолической скорости ВСА при ПОУГ разных стадий представлены на рис. 1.

Рис. 1. Суточные паттерны максимальной систолической скорости кровотока во внутренней сонной артерии у пациентов с первичной открытоугольной глаукомой разных стадий с учетом нивелирования межгрупповых различий.

Примечание. Здесь и на рис. 2—4: PSV (Peak Systolic Velocity) — максимальная систолическая скорость кровотока; ВСА (Internal Carotid Artery — ICA) — внутренняя сонная артерия.

У пациентов с ПОУГ далекозашедшей стадии отсутствуют ярко выраженные пики дневного повышения PSV в ВСА, что может свидетельствовать о нарушении ауторегуляции кровотока в бассейне ВСА, обусловленном атеросклеротическим поражением и утратой эластичности сосудистой стенки. Результаты настоящего исследования согласуются с данными о преобладании атерогенных фракций холестерина и фазовых нарушениях липидного обмена у пациентов с прогрессирующей ГОН [14].

При далекозашедшей стадии глаукомы наблюдается отчетливый рост общей вариабельности параметров кровотока в ВСА и выраженное снижение амплитуды суточного ритма по сравнению с таковыми в группе контроля и глаукомой начальной стадии. В группе пациентов с далекозашедшей глаукомой выявили снижение процентного вклада ритма показателей PSV в 24-часовые и 12-часовые гармоники, т.е. хаотичная вариабельность ритма параметров PSV в ВСА нарастает (рис. 2). Фазовая нестабильность параметров магистрального кровотока может отрицательно влиять на глазную перфузию и быть причиной прогрессирования ПОУГ.

Рис. 2. Снижение 24-часового и 12-часового процентного вклада ритма максимальной систолической скорости кровотока во внутренней сонной артерии.

Примечание. PR — процентный вклад ритма (Percentage Contribution of the Rhythm); ПОУГ (POAG) — первичная открытоугольная глаукома (Primary Open-Angle Glaucoma).

С помощью популяционного косинор-анализа подтверждена достоверная фазовая задержка суточного ритма параметров кровотока в ВСА у пациентов с далекозашедшей стадией глаукомы, это может свидетельствовать о выраженном снижении функционирующих меланопсиновых ГКС, что приводит к ухудшению контроля циркадной системы со стороны супрахиазматических ядер гипоталамуса (рис. 3).

Рис. 3. Измененная ритмическая структура (частотная трансформация) максимальной систолической скорости кровотока во внутренней сонной артерии при далекозашедшей глаукоме.

Обнаружена взаимосвязь вариабельности PSV в ВСА с индексом глобальных потерь ГКС (GLV, %) (r=0,425; p=0,0002) (рис. 4), что подтверждают данные Л.Н. Марченко и соавт. [15]. Авторы установили взаимосвязь систолической скорости кровотока в ВСА с сохранностью толщины слоя ретинальных нервных волокон перипапиллярной области: чем ниже систолическая скорость кровотока, тем тоньше слой нервных волокон сетчатки. Однако нами впервые получены данные о суточных паттернах PSV в ВСА у пациентов с разными стадиями ПОУГ, выявлена тесная взаимосвязь вариабельности показателей кровотока в ВСА при далекозашедшей глаукоме с параметрами комплекса ГКС.

Рис. 4. Взаимосвязь вариабельности максимальной скорости кровотока во внутренней сонной артерии с объемом глобальных потерь ганглиозных клеток сетчатки (GLV, %).

Примечание. GLV — индекс глобальных потерь ганглиозных клеток сетчатки (Global Ganglion Cell Loss Volume); SD — стандартное отклонение (вариабельность) (Standard Deviation).

Изменения суточного паттерна параметров кровотока в магистральной артерии (ВСА) при значительной утрате ГКС (в том числе меланопсиновых ГКС) при далекозашедшей глаукоме могут свидетельствовать о снижении поступления фотической информации в центральный осциллятор — супрахиазматические ядра гипоталамуса — и ослаблении его координирующей роли в ЦР кровотока на системном уровне. Повышенная вариабельность и измененная ритмическая структура (частотная трансформация) PSV в ВСА при далекозашедшей глаукоме подтверждают важность исследования суточных паттернов магистральной гемодинамики для прогнозирования течения ПОУГ, когда учитывается не только факт ухудшения гемоциркуляции, но и нерегулярность ее суточных колебаний.

Заключение

Таким образом, взаимосвязь между нарушениями суточных паттернов параметров кровотока во внутренней сонной артерии и тяжестью глаукомного процесса свидетельствует о наличии показаний к проведению УЗИ с оценкой кровотока брахиоцефальных артерий пациентам с глаукомой, в особенности с далекозашедшей стадией заболевания. Своевременное выявление нарушений магистрального кровотока при глаукоме будет способствовать определению дальнейшей тактики ведения пациентов с первичной открытоугольной глаукомой.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: Малишевская Т.Н.

Сбор и обработка материала: Рензяк Е.В.

Статистическая обработка: Зумбулидзе Н.Г.,

Рензяк Е.В.

Написание текста: Зумбулидзе Н.Г., Рензяк Е.В., Власова А.С.

Редактирование: Малишевская Т.Н.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.