Болезнь Фабри (болезнь Андерсона—Фабри, диффузная ангиокератома тела, наследственный дистонический липидоз), FD, OMIM 301500 — редкое наследственное заболевание, сцепленное с Х-хромосомой. Впервые болезнь была описана в 1898 г. английским дерматологом Вильямом Андерсоном и немецким дерматологом Джоном Фабри. В основе заболевания лежит нарушение метаболизма гликосфинголипидов, обусловленное снижением или полным отсутствием активности лизосомальной α-галактозидазы А. Считается, что недостаточность активности лизосомальной α-галактозидазы, А приводит к прогрессивному накоплению в лизосомах глоботриозилцерамида [1, 2] и родственных ему гликосфинголипидов [3], представленных в различных типах клеток, включая эндотелиальные клетки капилляров, клетки почек, сердца, и в нервных клетках [4]. Заболевание представляет собой прогрессирующий врожденный дефект метаболизма тканей человеческого организма. На ранних стадиях важную роль играют клеточная дисфункция и патология микрососудов [5]. Однако по сравнению с множеством других лизосомальных болезней накопления при данной патологии в большинстве случаев в течение первых лет жизни отсутствуют клинические симптомы. В последующем развитие терминальной почечной недостаточности, а также острых и хронических сердечно-сосудистых и цереброваскулярных осложнений приводит к снижению качества и продолжительности жизни [4—6].

Заболевание встречается во всех расовых группах, но в каждой популяции оно возникает с разной частотой. Например, в Австралии его частота составляет 1 случай на 117 000 человек, в Нидерландах 1 на 476 000, в США 1 на 40—60 000, в Италии 1 на 3100. По данным D. Germain (2012), наибольшая частота отмечена на Тайване, где распространенность составляет 1 случай на 2400 человек [1, 7—10]. Данное патологическое состояние является одной из наиболее распространенных (после болезни Гоше) форм лизосомных болезней накопления.

Примерно в 95% случаев больные наследуют дефектный ген от одного из родителей (мужчина — от матери, женщина — от матери или отца), но около 5% случаев связаны с так называемыми мутациями de novo. Таким образом, отсутствие семейной истории заболевания не исключает наличия болезни Фабри. У мужчин и женщин с ранним инсультом частота болезни Фабри составляет 4,2 и 2,15% с гипертрофией левого желудочка неясного происхождения — 0,9—3,9 и 1,1—11,8%, с терминальной почечной недостаточностью — 0,33 и 0,10% соответственно [11—13].

Выделяют две формы заболевания — классическую и атипичную (позднее начало, изолированное поражение головного мозга, сердца или почек) [11]. Основными симптомами классического варианта, типичного для больных мужского пола, являются cornea verticillata, фибрильные кризы с выраженным болевым синдромом (периферическая нейропатия) и ангиокератомы кожи [12, 13]. Наряду с этим у больных часто возникают тяжелые сердечно-сосудистые и системные неврологические расстройства, а также почечная недостаточность. Имеется одна особенность наследования заболевания у мужчин и женщин. Поскольку заболевание передается по рецессивному типу, то у женщин системные проявления болезни, как правило, развиваются позднее и имеют не такое тяжелое течение. Тем не менее при тщательном обследовании у женщин можно обнаружить периферическую нейропатию со снижением вибрационной чувствительности и нарушением двигательных функций. Чаще всего встречается легкая, атипичная, форма течения заболевания с наличием признаков поражения какого-либо одного органа. Чем раньше установлен диагноз и начато лечение, тем лучше прогноз в отношении развития тяжелой сердечной и почечной недостаточности.

Одним из самых ранних клинических локальных проявлений болезни Фабри, по мнению некоторых авторов, является cornea verticillata как следствие внутриэпителиального отложения сфинголипидов. Данные изменения могут быть обнаружены еще в детском возрасте [1]. Они могут наблюдаться у 95% больных мужчин и 88% женщин-носительниц дефектного гена. Признак описан J. Weicksel в 1925 г. как симптом болезни Андерсона—Фабри и подтвержден A. Franceschetti в 1968 г. [1, 12, 13].

Задняя субкапсулярная катаракта при болезни Фабри может встречаться в виде нежных помутнений кремового цвета под передней капсулой хрусталика. Электронная микроскопия биопсийного материала глаза, полученного во время оперативного лечения, позволяет визуализировать концентрично организованные патологические включения в составе лизосом. Подобные отложения могут быть обнаружены в эпителиальных клетках конъюнктивы, роговицы, в капсуле хрусталика, цилиарной мышце, сфинктере зрачка и фибробластах соединительно-тканных структур. Кроме того, у пациентов с болезнью Фабри часто отмечается поражение мельчайших концевых сосудов, которое может проявляться в виде окклюзии центральной артерии сетчатки [1, 13].

В амбулаторное отделение ФГБНУ «НИИГБ» обратилась пациентка 53 лет с жалобами на снижение зрения вблизи, размытость изображения, наличие периодически возникающих вспышек света. Периодически находилась на стационарном лечении и обследовании в стационарах общего профиля. С раннего детства пациентку беспокоили частые простудные заболевания, сопровождающиеся лихорадочной температурой и суставными болями. Из анамнеза известно, что у пациентки в январе 2017 г. в ФГБУ «ГНИЦ профилактической медицины МЗ РФ» была диагностирована болезнь Фабри.

Клинический диагноз по МКБ-10: I48.0.

Основное заболевание: гипертрофическая кардиомиопатия. Нарушение ритма сердца: пароксизмальная форма фибрилляции предсердий. Риск по шкале CHA2DsVasc4б, HAS BLED 1б.

Осложнение основного заболевания: острое нарушение мозгового кровообращения в бассейне левой среднемозговой артерии по ишемическому типу, кардиоэмболический вариант; хроническая сердечная недостаточность II стадии, функциональный класс по NYHA.

Сопутствующие заболевания: дорсопатии; распространенный остеохондроз с корешковым синдромом в шейном, грудном отделе позвоночника с мышечно-тоническим синдромом. Астено-невротический синдром.

Особенности соматического статуса. Болезнь Фабри с поражением сердца, нервной системы, кожи; постоянная форма фибрилляции предсердий, цереброваскулярная болезнь, состояние после острого нарушения мозгового кровообращения в обеих гемисферах, гиперлипидемия, узловой зоб.

У пациентки отмечались проявления выраженной гипертрофии миокарда и папиллярных мышц левого желудочка без признаков внутриполостной обструкции. Диастолическая дисфункция миокарда левого желудочка III типа (рестриктивный). Умеренное увеличение полости левого предсердия. Митральная недостаточность II степени. Трикуспидальная недостаточность I степени. Умеренные атеросклеротические изменения стенок корня аорты.

При внешнем осмотре были выявлены мелкие петехиальные участки на слизистой мягкого неба и внутренней поверхности губ.

При осмотре глаз: положение глазных яблок в полости орбиты правильное, глазная щель симметричная, движения сохранены в полном объеме, ткани век не изменены, рост ресниц правильный. Слизистая глазного яблока не изменена. На коньюнктиве внутренней поверхности век и переходных складок отмечаются мелкие кровоизлияния.

При биомикроскопии, при большом увеличении, на эпителии роговицы отмечается наличие мельчайших отложений, похожих на кальцификаты различной формы (рис. 1, 2).

Изменения, определяемые при биомикроскопии роговой оболочки как мелкие субэпителиальные отложения различной формы, были похожи на кальцификаты. Структурные проявления в виде радиальных веерообразных полос, определяемые в проекции десцеметового слоя, были вторым легко определяемым специфическим признаком, выявляемым при биомикроскопии роговицы (рис. 3).

Для уточнения характера происхождения упомянутых изменений было решено воспользоваться рядом диагностических технологий, предложенных для изучения прижизненного состояния глаза. К этим технологиям были отнесены:

1) ультразвуковое исследование;

2) конфокальная микроскопия роговицы;

3) компьютерная видеокератотопограмма;

4) компьютерная томография роговицы (pentacam);

5) тиаскопия (метод фоторегистрации цветового феномена интерференции слезной пленки).

Ультразвуковое исследование. На эхограммах глазное яблоко с обеих сторон имело округлую форму, размеры переднезадней оси (ПЗО) 2,42—2,47 см. Акустических признаков дислокации сетчатки и хориоидеи не обнаружено. Определены проявления частичного коллапса стекловидного тела, деструкции гиалоидных трактов и отслойки задней гиалоидной мембраны (рис. 4).

Для уточнения степени дистрофии роговицы, наличия изменений хода и структуры нервных волокон роговицы пациентке была проведена конфокальная микроскопия.

В норме нервные волокна роговицы (НВР) при конфокальной микроскопии проявляются в виде однонаправленных, вытянутых линейных структур, а форма направленности розы-диаграммы приближена к овальной (рис. 7).

Множественные складки десцеметовой оболочки, выявляемые при биомикроскопии, у пациентки с болезнью Фабри определялись по всей площади роговицы (рис. 3). Они проявлялись как результат повышенной гиперрефлективности клеток базального слоя и прослеживались от передней до задней стромы. В норме складок десцеметовой оболочки нет. Также отсутствует гиперрефлективность клеток базального слоя.

При осуществлении конфокальной микроскопии у пациентки с болезнью Фабри в строме были определены высокорефлективные изображения овальных ядер кератоцитов, их плотность была наибольшей в переднем отделе стромы, где определялись множественные гиперрефлективные межклеточные микровключения. Под боуменовой мембраной — клетки Лангерганса (светлые корпускулярные частицы с морфологией дендритических клеток) и волокна субэпителиального нервного сплетения. Светлые и тонкие нервные волокна имели параллельный ход и неровные края. Промежуточные эпителиальные клетки полигональной формы, со светлыми границами и темной цитоплазмой, ядра не дифференцировались. Клетки имели различную рефлективность. Поверхностные эпителиальные клетки представлялись в виде плоских полигональных элементов с ядром.

При анализе состояния непосредственно НВР при помощи конфокальной микроскопии были выявлены признаки полинейропатии развитой стадии на обоих глазах. Эти изменения проявлялись в виде извитости и изогнутости нервных волокон. Их диаметр был значительно тоньше диаметра нормальных волокон, они имели нарушенную структуру и разнонаправленный ход (рис. 8, 9).

Компьютерная видеокератотопограмма. При анализе результатов компьютерной кератотопографии поверхности роговой оболочки с обеих сторон было выявлено симметричное «укручение» ее центральной части. Эти проявления были более выражены на правой стороне (рис. 10).

С целью осуществления дифференциальной диагностики между проявлениями дистрофии роговицы и кератоконусом в последующем была проведена оптическая когерентная томография (pentacam) (рис. 11, 12).

При световой биомикросокопии, при большом увеличении, в роговице субэпителиально отмечалось наличие мельчайших светлых отложений различной формы, похожих на кальцификаты. При боковом конфокальном освещении роговицы в ее стромальных отделах были выявлены структурные изменения в виде радиальных веерообразных полос (см. рис. 3). Для уточнения состояния поверхности роговицы было проведено исследование липидного слоя прекорнеальной слезной пленки.

Тиаскопия. Метод основан на фоторегистрации цветового феномена интерференции. В результате взаимодействия световых волн, отраженных от двух поверхностей, возникает интерференционная картина. Цвет интерференционной картины в каждой точке определяется длиной волны луча света, проходящего через липидный слой и отражающийся от его внутренней поверхности, а толщина липидного слоя может быть вычислена исходя из цвета интерференции в каждой точке исследуемой зоны (рис. 13).

Горизонтальные мотивы интерференционного узора в сочетании с цветами интерференции первого порядка (синий, красный) показывают правильное распределение липидов и позволяют судить о полноценном липидном слое прекорнеальной слезной пленки (см. рис. 13).

При помощи программы «Lacrima» был проведен количественный анализ интерференционной картины липидного слоя слезной пленки.

Результат представлен в виде компьтерной модели слезной пленки и диаграммы, величина каждого столбца на которой соответствует величине относительной площади исследуемой зоны (в %), занимаемой слезной пленкой определенной толщины (n/d — зона неопределенности, где толщина слезной пленки очень мала, компьютерный анализ невозможен) (рис. 14).

При сравнении диаграмм распределения толщины липидного слоя прекорнеальной слезной пленки по площади исследуемой зоны правого и левого глаза с нормой было выявлено, что, несмотря на аналогичное нормальному распределение толщины липидного слоя в диапазоне значений от 0,07 до 0,59 мкм, площадь участков, где толщина липидного слоя менее 0,07 мкм, возрастает в 1,4 раза (рис. 15).

Компьютерная модель и коэффициент распределения липидов указывают на более диффузное распределение липидов на поверхности прекорнеальной слезной пленки (см. рис. 14).

В данном конкретном случае при верифицированном диагнозе болезни Фабри клиническая и прижизненная морфологическая картина локальных нарушений заключалась в изменениях, затрагивающих как непосредственно глазные яблоки, так и окружающие ткани.

Согласно результатам ультразвукового исследования, глаза с обеих сторон имели округлую форму и размеры, характерные для начальных проявлений изменений рефракции при миопии. Каких-либо видимых акустических изменений структуры хрусталика и стекловидного тела, которые можно было бы связать с известными признаками, встречаемыми при болезни Фабри, в данном случае отмечено не было. По нашему мнению, следует отметить двусторонние проявления увеличения размеров слезных желез на фоне усиления признаков васкуляризации их акустического изображения.

Клиническая картина глазных проявлений, которые были выявлены у пациентки с болезнью Фабри при помощи расширенного алгоритма диагностики состояния роговицы, была многообразной. Такая картина довольно часто встречается как при самостоятельных дистрофиях роговицы, так и при системных заболеваниях, например при кордароновой кератопатии. Следует помнить, что такие признаки могут быть также начальными проявлениями тяжелого мультисистемного заболевания, вызванного дефицитом фермента α-галактозидазы А. Выраженная полинейропатия может быть диагностирована при ряде других опасных заболеваний, таких как сахарный диабет, гипотиреоз, выраженная интоксикация, а также может быть следствием перенесенной химиотерапии. В таких случаях необходимо проводить тщательную дифференциальную диагностику, основанную в том числе на сборе анамнестических данных.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.

Сведения об авторах

Харлап С.И. — д-р мед. наук, главный научный сотрудник ФГБНУ НИИГБ; https://orcid.org/0000-0003-4859-0700

Харлап М.С. — ведущий научный сотрудник отдела нарушений сердечного ритма и проводимости ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр профилактической медицины» МЗ РФ; e-mail: kharlapmaria@yahoo.com; https://orcid.org/0000-0002-6855-4857

Салихова А.Р. — канд. мед. наук, научный сотрудник отдела патологии сетчатки и зрительного нерва; e-mail: dr.salukhova89@gmail.com; https://orcid.org/0000-0000-1651-3647

Митичкина Т.С. — канд. мед. наук, старший научный сотрудник отдела рефракционных нарушений ФГБНУ НИИГБ; e-mail: t.mitichkina@mail.ru; https://orcid.org/0000-0002-8124-4001

Сурнина З.В. — канд. мед. наук, старший научный сотрудник отделения новых методов лечения в офтальмологии ФГБНУ НИИГБ; е-mail: medzoe@yandex.ru; https://orcid.org/0000-0001-5692-1800

Мирошник Н.В. — аспирант ФГБНУ НИИГБ; e-mail: natka211@bk.ru; https://orcid.org/0000-0002-8124-4001

Аветисов С.Э. — д-р мед. наук, проф., акад. РАН, научный руководитель ФГБНУ НИИГБ; e-mail: info@eyeacademy.ru

Автор, ответственный за переписку: Салихова Алтын Ромазановна — e-mail: dr.salukhova89@gmail.com; https://orcid.org/0000-0000-1651-3647