Возрастная макулярная дегенерация (ВМД) — заболевание сетчатки, ассоциированное с возрастом, поражающее макулу и приводящее к ухудшению центрального зрения. Существует две основные формы ВМД — «влажная» и «сухая», однако данная классификация не полностью отражает состояние глазного дна пациента. «Влажная» ВМД (экссудативная, неоваскулярная) развивается при неконтролируемом росте новообразованных сосудов из хориоидеи с развитием хориоидальной неоваскуляризации (ХНВ) под или в слоях сетчатки [1]. При «влажной» форме ВМД фактор роста новообразованных сосудов (VEGF) вызывает образование неоваскулярного комплекса с повышенной транссудацией и дегенеративными изменениями структур сетчатки. Терапией первого выбора при ХНВ являются интравитреальные инъекции анти-VEGF-препаратов, которые ингибируют формирование новых сосудов под сетчаткой и предотвращают процесс экстравазального выхода жидкости из новообразованных сосудов [2].

Согласно классификации, модифицированной по MPS 1991, TAP 1999, VIP 2001 А.С. Измайловым, ВМД делится на начальную, раннюю, промежуточную и позднюю стадии, что более наглядно показывает патологические изменения на глазном дне [3].

Для начальной стадии ВМД характерно отсутствие или небольшое количество мелких друз диаметром менее 63 мкм. На ранней стадии друзы регистрируются в большем количестве и большего размера, присоединяются изменения в ретинальном пигментном эпителии (РПЭ). За ранней стадией в свою очередь следует промежуточная с множеством друз среднего размера или, по крайней мере, одной большой друзой или географической атрофией (ГА), не затрагивающей центр макулы и/или с формированием аваскулярной, друзеноидной отслойки РПЭ (ОРПЭ). При обеих формах может сформироваться ГА ПЭ и хориокапилляров (поздняя стадия), а промежуточная стадия с друзеноидной ОРПЭ может перейти в позднюю стадию с неоваскуляризацией с последующим формированием хориоретинального рубца [3, 4].

ГА характеризуют как позднюю стадию ВМД [1]. ГА представляет собой потерю участков РПЭ, необходимого для поддержания нормального функционирования сетчатки за счет транспорта питательных элементов и ионов, выработки ростовых факторов и защиты от фотоокисления. Предполагаемый механизм развития ГА включает прогрессирование крупных друз, их гиперпигментацию с дальнейшим уменьшением в размерах, гипопигментацию и гибель клеток РПЭ, что в свою очередь приводит к возникновению участков атрофии хориокапилляров [5]. Часто в области ГА идентифицируют макрофаги, захватывающие пигмент, что приводит к гибели здоровых клеток.

В дополнение к потере клеток РПЭ отмечают ускорение процессов, наблюдаемых при ассоциированной с друзами ГА с нарушением структуры сосудов хориоидеи, атрофией фоторецепторов и активацией провоспалительных компонентов. Отделение РПЭ от хориокапилляров за счет фиброваскулярных включений можно расценивать как клеточный стресс-фактор, однако отслойка фиброваскулярного ПЭ не всегда указывает на наличие атрофии. Ассоциированная с процессами неоваскуляризации ГА, по всей видимости, является результатом неспецифического повреждающего фактора, обусловленного процессами экссудации, аккумулирующегося в течение многих лет развития патологии и рассматриваемого как дополнение к собственно неэкссудативной форме ВМД. Существует мнение, что анти-VEGF-терапия может ускорять процесс атрофии РПЭ за счет ингибирования естественных, конститутивных защитных эффектов VEGF на функционирование сосудистой и нервной систем [6—8].

Тем не менее, как отмечают C. Schutze и соавторы различить атрофию РПЭ вследствие естественного прогрессирования заболевания и ассоциированную с воздействием анти-VEGF-терапии не представляется возможным [9]. Учитывая анализ литературы, ГА при ВМД можно разделить на следующие подтипы: ассоциированную с друзами; ассоциированную с ХНВ; после анти-VEGF-терапии; в результате коллапса отслойки РПЭ и после разрыва РПЭ [1, 4, 10].

На сегодняшний день остается неясным механизм, обусловливающий развитие Г.А. Одной из возможных причин может служить значимое снижение уровня VEGF в результате анти-VEGF-терапии. Показано, что VEGF, производное РПЭ, необходим для поддержания деятельности хориокапилляров, а отсутствие специфических изоформ VEGF при ретинальной дегенерации можно сравнить с возникновением ГА у мышей с «выключенным» VEGF-геном [8]. Вместе с тем работа М. Saint-Geniez и соавторов имеет ряд ограничений, обусловленных поиском конкретных изоформ VEGF, а сама гипотеза нуждается в развитии доказательной базы не только на лабораторных животных, но и в рамках клинических исследований [8].

Связь анти-VEGF-терапии с прогрессированием ГА. В ряде работ показано, что у пациентов с «влажной» формой ВМД, получающих инъекции анти-VEGF-препаратов, может отмечаться прогрессирование ГА во время курса лечения [11, 12]. Как было отмечено по результатам 2-летнего наблюдения пациентов, получавших ранибизумаб при нВМД, развитие ассоциированной с неоваскуляризацией атрофии клинически значимо в связи с низкими функциональными результатами лечения [13]. Схожие выводы были сделаны на основании результатов исследования SEVEN-UP, направленного на оценку отдаленных исходов терапии ранибизумабом у пациентов с нВМД [12]. В данное открытое проспективное исследование были включены 65 пациентов с неоваскулярной ВМД, изначально получавших ранибизумаб в рамках других мультицентровых когортных исследований — MARINA, ANCHOR и HORIZON. В общей сложности пациенты получали инъекции ранибизумаба от 7 до 8 лет (в среднем 7,3 года). Около 50% пациентов в указанном исследовании отмечали снижение остроты зрения в конце 7-летнего периода наблюдения, главным образом в связи с прогрессированием ГА, а различные стадии ГА были выявлены в 98% случаев [12]. Авторы выявили и другие анатомические изменения, включая истончение сетчатки в макуле, субфовеолярный фиброз и субретинальный экссудат, однако эти факторы на основании проведенного мультивариантного регрессионного анализа не играли существенной роли при оценке остроты зрения у пациентов. В период наблюдения между 2-м и 7-м годами у каждого пациента, вовлеченного в исследование, отмечено увеличение ассоциированных с неоваскуляризацией очагов атрофии. Несмотря на то что в исследовании изучали эффекты только одного анти-VEGF-препарата (ранибизумаба), авторы отмечают значимость оценки побочных эффектов при прогрессировании ГА и его вклада в снижение остроты зрения у пациентов на фоне анти-VEGF-терапии [12].

Понимание ассоциации между анти-VEGF-терапией и прогрессированием ГА имеет большое клиническое значение, обусловленное значительным числом пациентов с «влажной» формой ВМД. Следует отметить, что результаты приведенных выше исследований не позволили ответить на вопрос, действительно ли анти-VEGF-терапия является фактором риска прогрессирования ГА.

Ассоциация между развитием ГА и проведением интравитреальных инъекций анти-VEGF-препаратов также была установлена в рамках ретроспективного анализа результатов исследования CATT (Comparison of Age related macular deneration Treatment Trial). CATT — рандомизированное клиническое исследование, включавшее 1185 пациентов, получавших ранибизумаб или бевацизумаб; при этом у 156 пациентов развилась ГА в конце 2-го года после начала лечения [14]. Авторы показали, что даже несмотря на наличие ряда факторов риска развития ГА до начала лечения, у пациентов, получавших ранибизумаб, отмечалась более высокая скорость увеличения очагов ГА, а также увеличенная частота развития ГА по сравнению с пациентами, получавшими бевацизумаб [14, 15]. Несмотря на то что в данном анализе не было установлено достоверного влияния выбора режима дозирования анти-VEGF-препарата на скорость роста очагов ГА, более ранний субанализ группы пациентов, не имевших признаков ГА на момент включения в CATT, также проведенный J. Grunwald и соавторами, показал, что проведение ежемесячных инъекций анти-VEGF-препаратов было ассоциировано с более высоким риском развития ГА по сравнению с режимом PRN [15]. В дальнейшем это было подтверждено в работе U. Chakrawarthy и соавторов, опубликовавших результаты рандомизированного клинического исследования по изучению альтернативных методов ингибирования VEGF при экссудативной ВМД (IVAN). Пациенты, получавшие препарат ежемесячно, имели более высокую частоту развития ГА, чем пациенты, принимавшие препарат по необходимости [16].

Результаты ретроспективного анализа данных исследования HARBOR (A Study of Ranibizumab Admi-nistered Monthly or on an As-needed Bases in Patients with Subfoveal Neovascular Age-related Macular Degeneration) в целом сопоставимы с данными CATT и IVAN [17]. В данном ретроспективном исследовании анализировалась частота возникновения ГА после ежемесячного или в режиме «по необходимости» интравитреального введения препарата ранибизумаб 0,5 или 2,0 мг у пациентов с экссудативной формой ВМД. Перед началом терапии в 11,2% исследуемых глаз отмечались участки Г.А. Через 24 мес у 29,4% пациентов исходно без признаков ГА отмечалось развитие атрофии. Увеличение остроты зрения (EDTRS) в среднем составляло +6,7 (c ГА) против +9,1 буквы (без ГА) с момента визита включения и через 24 мес соответственно. Таким образом, наглядно показано увеличение остроты зрения на фоне анти-VEGF-терапии даже при ГА. В случае отсутствия терапии потеря могла бы составить –14,9 буквы, как в исследовании MARINA [17]. Развитие Г.А. ассоциировалось с наличием интраретинальных кист (отношение рисков [HR] 2,45; 95% доверительный интервал [CI], 1,76—3,42) и ГА на парном глазу (HR 2,02; 95% ДИ, 1,42—2,87). По мнению P. Rosenfeld, основанному на экспериментальных данных, интраретинальная жидкость может служить маркером избыточного поступления VEGF в ткани сетчатки [18]. Таким образом, развитие ГА может быть связано не с анти-VEGF-препаратами, а с выраженной активностью новообразованных сосудов, разрушающих РПЭ. Наличие субретинальной жидкости было обратно пропорционально связано с развитием ГА (HR 0,50; 95% ДИ, 0,33—0,74). Тем не менее, ввиду особенностей дизайна данного анализа, доподлинно установить причинно-следственную связь между наличием субретинальной жидкости и риском ГА, исходя из этих данных, не представляется возможным. Имеющиеся на текущий момент данные не поддерживают сохранение субретинальной жидкости или других признаков активности заболевания при проведении терапии [17]. Доза ранибизумаба не была связана с развитием МА (2,0 мг против 0,5 мг: HR 1,09, 95% CL, 0,84—1,41). При ежемесячном введении препарата ранибизумаб ГА наблюдалась несколько чаще, нежели при лечении пациентов в режиме «по необходимости» (HR 1,29; 95% CL 0,99—1,68). В подгруппах пациентов, получавших препарат по необходимости, развитие ГА не было связано с частотой введения [17].

Несмотря на полученные результаты, следует учитывать, что в исследованиях HARBOR, IVAN и CATT отсутствовала контрольная группа пациентов, не получавших лечение анти-VEGF-препаратами. В связи с этим не представляется возможным оценить влияние естественного прогрессирования болезни, регрессии ХНВ, а также влияние анти-VEGF-препаратов в отдельности на развитие ГА [17].

Данные, полученные J. Grunwald и соавторами в 2014 и 2015 гг., привели к появлению гипотезы о большей вероятности образования ассоциированных с неоваскуляризацией атрофических очагов при введении ранибизумаба по сравнению с применением бевацизумаба в связи с его способностью более эффективно уменьшать отек сетчатки, что в ряде случаев может приводить к атрофии. Другие потенциальные объяснения данного феномена включают меньший по сравнению с бевацизумабом уровень антител, более глубокое проникновение в наружные слои сетчатки, РПЭ и слой хориокапилляров, а также, вероятно, относительно большую токсичность. Однако при анализе скорости роста атрофических очагов у пациентов с наличием очагов ГА до начала лечения ни режим введения препарата, ни наличие интра- или субретинального экссудата не коррелировали со скоростью роста атрофических очагов [14].

В исследовании со сроком наблюдения 5 лет оценивали развитие ассоциированной с неоваскуляризацией атрофии у пациентов без ГА до начала терапии и на фоне приема анти-VEGF-препаратов [19]. Авторы показали, что прогрессирование потери клеток РПЭ отмечается только в зоне предшествующих неоваскулярных очагов. На глазах с ГА перед началом терапии показано увеличение общей зоны ГА, как и предполагалось, а сами зоны ГА увеличивались в области неоваскулярных очагов с течением времени и коррелировали с наличием ГА до начала лечения. Пациенты, получавшие анти-VEGF-терапию по поводу окклюзии вен сетчатки и диабетического макулярного отека, отличались значимо меньшей частотой развития атрофии РПЭ как побочного эффекта терапии, что указывает на отсутствие влияния анти-VEGF-терапии как таковой на развитие ГА без предшествующей ВМД.

В настоящее время проводятся исследования по изучению влияния новых анти-VEGF-препаратов, включая афлиберцепт, на вероятность развития Г.А. Одним из них является проспективное рандомизированное клиническое исследование RIVAL, направленное на оценку влияния препаратов афлиберцепт 2 мг и ранибизумаб 0,5 мг в режиме «лечить и увеличивать интервал» на развитие ГА [20]. Кроме того, проводятся ретроспективные исследования, направленные на поиск ассоциаций между проведением интравитреальных инъекций препарата афлиберцепт и риском развития Г.А. Результаты недавно опубликованного ретроспективного анализа двух исследований с проведением инъекций ранибизумаба и афлиберцепта в режиме «observe and plan» (от англ.: наблюдать и планировать), проведенного I. Mantel и соавторами, показали, что выбор препарата (афлиберцепт) не был ассоциирован с повышенным риском развития ГА [21]. Представляет интерес и дифференциация пациентов в зависимости от подтипа ХНВ и вида проводимой терапии, с одной стороны, и риска развития ГА — с другой.

При сравнении полученных функциональных результатов в вышепредставленных исследованиях можно сказать одно — наличие ГА у пациентов с экссудативной ВМД не может считаться противопоказанием для проведения анти-VEGF-терапии, однако данные пациенты требуют более тщательного мониторирования с использованием высокотехнологичных методов визуализации глазного дна и персонализированного подхода при выборе схем лечения.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Сведения об авторах

Плюхова Анна Анатольевна — науч. сотр. отд. клинических исследований в офтальмологии

e-mail: anna.plyukhova@gmail.com