Кулешова О.Н.

Новосибирский филиал ФГАУ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова» Минздрава России, ул. Колхидская, 10, Новосибирск, Россия, 630096; ФГБОУ ВО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздрава России, Красный пр-т, 52, Новосибирск, Россия, 630091

Пичикова Е.А.

Новосибирский филиал ФГАУ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова» Минздрава России, ул. Колхидская, 10, Новосибирск, Россия, 630096

Лазарева А.К.

Новосибирский филиал ФГАУ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова» Минздрава России, ул. Колхидская, 10, Новосибирск, Россия, 630096

Айдагулова С.В.

ГБОУ ВПО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздрава России, Новосибирск, Россия

Дулидова В.В.

Новосибирский филиал ФГАУ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова» Минздрава России, ул. Колхидская, 10, Новосибирск, Россия, 630096

Егорова Е.В.

Новосибирский филиал ФГАУ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова» Минздрава России, ул. Колхидская, 10, Новосибирск, Россия, 630096

Черных В.В.

Новосибирский филиал ФГБУ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова» Минздрава России, Новосибирск, ул. Колхидская, 10, Российская Федерация, 630096

Возможности и оценка эффективности гипотензивной терапии при псевдоэксфолиативном синдроме

Журнал: Вестник офтальмологии. 2017;133(4): 47-54

Просмотров : 16

Загрузок :

Как цитировать

Кулешова О. Н., Пичикова Е. А., Лазарева А. К., Айдагулова С. В., Дулидова В. В., Егорова Е. В., Черных В. В. Возможности и оценка эффективности гипотензивной терапии при псевдоэксфолиативном синдроме. Вестник офтальмологии. 2017;133(4):47-54. https://doi.org/10.17116/oftalma2017133447-54

Авторы:

Кулешова О.Н.

Новосибирский филиал ФГАУ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова» Минздрава России, ул. Колхидская, 10, Новосибирск, Россия, 630096; ФГБОУ ВО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздрава России, Красный пр-т, 52, Новосибирск, Россия, 630091

Все авторы (7)

Псевдоэксфолиативный синдром (ПЭС) — генерализованное возраст-ассоциированное нарушение структуры экстрацеллюлярного матрикса в интра- и экстраокулярных тканях, в том числе в стенке кровеносных сосудов и внутренних органах [1]. Патологическая аккумуляция аномального фибриллярного материала во всех структурах переднего отдела глаза лежит в основе патогенеза псевдоэксфолиативной глаукомы (ПЭГ) [2, 3] и часто ассоциирована с ее рефрактерным прогрессирующим течением.

ПЭС характеризуется значительной географической неоднородностью и имеет наибольший удельный вес в ряде стран Северной Европы [4, 5]. Во всем мире в возрастной группе старше 60 лет поражение ПЭС достигает 10—20% [3, 6].

ПЭГ рассматривают как наиболее распространенную причину всей диагностируемой открыто-угольной глаукомы (ОУГ), на ее долю приходится около 25% всех глауком в мировой популяции. Под эгидой экспертного сообщества проводятся многоуровневые стандартизированные популяционные исследования с целью сравнительной оценки распространенности ПЭС и ПЭГ в разных странах и популяциях [4, 7, 8].

Имеются отличия патогенеза ПЭГ от первичной открытоугольной глаукомы, обусловливающие агрессивное течение заболевания с быстрой потерей зрительных функций [6, 9]. ПЭГ отличают выявление на продвинутых стадиях, высокие цифры и значительные суточные колебания внутриглазного давления (ВГД), сниженная устойчивость решетчатой мембраны к повышенному ВГД, а также низкая эффективность медикаментозной терапии с потребностью в ранней гипотензивной хирургии [10, 11]. Использование фиксированных комбинаций (ФК) гипотензивных препаратов повышает эффективность терапии и обеспечивает снижение ВГД на 30—50% от исходного уровня на начальных этапах [11—16].

ФК препаратов биматопрост (синтетический простамид) и тимолол (неселективный бета-блокатор) (Ганфорт, Аллерган) оказывает тройное гипотензивное действие за счет улучшения как увеосклерального, так и трабекулярного оттока, а также уменьшения продукции водянистой влаги [15]. ФК биматопрост/тимолол (ФКБТ) применяют 1 раз в сутки утром или вечером. Средство содержит низкую концентрацию (0,005%) консерванта бензалкония хлорида, оказывая минимальное неблагоприятное воздействие на эпителий роговицы, что повышает приверженность к лечению [12, 16].

Изучение эпидемиологии ПЭС носит ограниченный характер: особенности контингента пациентов (пожилой и преклонный возраст, продвинутые стадии заболевания, сопутствующая соматическая патология) затрудняют их участие в многоцентровых исследованиях. Допустимо вне рамок масштабных клинических испытаний делать выводы об эффективности гипотензивного лечения на основании анализа клинических наблюдений, представленных практикующими врачами.

Цель исследования — изучить частоту ПЭС и ПЭГ у пациентов, впервые обратившихся за офтальмологической помощью и находящихся под наблюдением, а также оценить гипотензивную эффективность ФК биматопрост/тимолол при лечении ПЭГ в течение 4 мес наблюдения.

Материал и методы

Проведен трехуровневый эпидемиологический анализ популяции [17], проживающей в Новосибирске и Новосибирской области, по встречаемости ПЭС и ПЭГ (12 838 человек, 25 676 глаз). На первом уровне (ретроспективное популяционное мультицентровое исследование) проведен сбор сведений о заболеваемости ПЭС и ПЭГ в регионе по данным обследований пациентов, добровольно проходивших осмотр у офтальмолога (частота встречаемости ПЭС и ПЭГ в определенной группе пациентов). Обследовано 325 человек (650 глаз), не предъявлявших жалоб, в возрасте от 21 года до 86 лет в рамках проведения ежегодного диспансерного осмотра условно здоровых жителей Новосибирска (рис. 1) и 2200 пациентов (4400 глаз) в возрасте от 26 до 88 лет, впервые обратившихся с различными жалобами в Новосибирский филиал ФГАУ МНТК «Микрохирургия глаза».

Рис. 1. Дизайн эпидемиологического исследования.

Второй уровень — описательный (ретроспективный анализ данных внутри одного центра) — проведен в период с 2011 по 2016 г. Обследовано 6549 пациентов с ПЭС и 3622 пациента с разными видами ОУГ в возрасте от 50 до 86 лет, наблюдавшихся и получавших лечение в Новосибирском филиале ФГАУ МНТК «Микрохирургия глаза».

Третий уровень — аналитический — проспективное контролируемое нерандомизированное исследование «случай—контроль». Для оценки гипотензивной эффективности ФКБТ в течение 4 мес было инициировано лечение находившихся на медикаментозной терапии другими препаратами без достижения целевого ВГД 142 пациентов (284 глаза) с ПЭГ — 39 (30,7%) мужчин и 88 (69,3%) женщин в возрасте 70±11 лет — в 8 муниципальных поликлиниках Новосибирска (см. рис. 1).

Критерии включения в исследование: диагноз ПЭГ, отсутствие ФКБТ в предыдущих схемах лечения, отсутствие местной реакции на применение препарата, приверженность пациентов к лечению. Критерии исключения из исследования: терминальная стадия глаукомы, отсутствие ответа на применение ФКБТ через 1 мес (первый визит). Так, из группы наблюдения были исключены 5 глаз с терминальной стадией глаукомы, 4 человека с высоким уровнем ВГД при продвинутых стадиях (направлены на оперативное лечение), 3 пациента в связи с гиперемией конъюнктивы и дискомфортом в начале лечения (произведена смена терапии), а также 1 больной без снижения ВГД на первом визите.

У всех пациентов получено информированное согласие на обследование и лечение глаукомы. Исследование выполнено в соответствии с положениями Хельсинской декларации по соблюдению прав пациентов и одобрено Локальным этическим комитетом Новосибирского МНТК «Микрохирургия глаза».

Всем пациентам проводили офтальмологическое обследование в течение 4 мес с интервалом в 1 мес: визометрию, измерение ВГД тонометрами NCT 800 («Rodenstock», Германия) и Маклакова, кинетическую периметрию («Carl Zeiss», Германия), гониоскопию, биомикроскопию переднего отрезка и глазного дна.

Статистическую обработку данных проводили с использованием программного обеспечения Statistica 7.0 («StatSoft», США) и базовых пакетов статистической среды R v3.3.2 (https://www.r-project.org). Проверяли данные на нормальность распределения с использованием тестов Шапиро—Уилка и Колмогорова—Смирнова. Поскольку большая часть исследуемых параметров не отвечала критериям нормального распределения, для сравнения выборок были использованы непараметрические тесты и критерии. Данные для непрерывных переменных представлены в виде медианы и межквартильного интервала, сравнение независимых выборок с определением значимости отличий проводили с использованием критерия Манна—Уитни (число последовательных сравнений — 2) и непараметрического дисперсионного рангового критерия Краскела—Уоллиса с множественным сравнением медиан (число последовательных сравнений больше 2). Для проверки равенства средних значений в выборках применен критерий Уилкоксона. Статистически достоверными считали различия при уровне значимости, равном или меньше 0,05.

Результаты и обсуждение

Эпидемиологическое исследование

Знание симптомов ПЭС и заинтересованность врача — необходимые условия при постановке диагноза. Самым ранним клиническим признаком ПЭС является пигментная дисперсия. Распыление пигмента по структурам переднего отдела глаза происходит до появления эксфолиативного материала в доступных осмотру зонах. Степень пигментной дисперсии значительно варьирует у разных пациентов.

Для улучшения диагностики следует делить ПЭС на 2 стадии согласно предложенной T. Jerndal классификации (1992): I стадия — разрушение пигментной каймы зрачкового края радужки и появление единичных гранул пигмента на структурах переднего отрезка при отсутствии эксфолиаций при осмотре с широким зрачком, II стадия — появление первых эксфолиаций в области зрачка [18].

Первый уровень анализа (см. рис. 1). На этом этапе было проведено изучение распространенности ПЭС и ПЭГ в 2 группах населения: селективное — у лиц без жалоб и поисковое — в группе обратившихся с какой-либо офтальмологической патологией.

Среди 325 жителей (650 глаз) Новосибирска и Новосибирской области, условно здоровых и не предъявлявших жалоб, в возрасте от 21 года до 86 лет мужчины — (94 (29,9%), женщина — 231 (71,1%). ПЭС выявлен у 67 человек (129 глаз). Соответственно, частота встречаемости эксфолиативного синдрома в здоровой популяции составила 19,9%. При этом ранние признаки эксфолиативного синдрома (I стадия) выявлены на 67 глазах, выраженные изменения (II стадия) — на 62.

Проведение сравнительного анализа не представлялось возможным: по распространенности ПЭС в Западной Сибири опубликованных работ не найдено, при этом в исследованиях, выполненных в Центральной России, отсутствует подробное описание изучаемой группы.

Среди обследуемых также были выявлены начальная катаракта — у 158 (48,7%) человек и глаукома — у 15 (4,6%), из них ПЭГ — у 11 (3,4%) пациентов (I стадия — у 9, 16 глаз, II стадия — у 2, 4 глаза) и простая ПОУГ I стадии — у 4 человек.

Из 2200 пациентов (4400 глаз) (565 (25,7%) мужчин и 1635 (74,3%) женщин), активно предъявляющих различные жалобы и впервые проходивших обследование, ПЭС при осмотре с широким зрачком выявлен у 528 (24%) человек (1056 глаз). При осмот-ре этих же пациентов с узким зрачком ПЭС был выявлен у 472 (21,5%) человек (943 глаза). Следует отметить, что ПЭС иногда остается незамеченным при осмотре пациента с узким зрачком [19], хотя подтверждающих исследований в последнее время не проводилось. Полученные данные демонстрируют необходимость биомикроскопии в условиях максимального мидриаза.

ПЭС наблюдался в возрастной группе от 26 до 50 лет у 46 (2,1%) человек, от 51 года до 60 лет — у 524 (23,8%), от 61 года до 70 лет — у 772 (35,1%), в группе от 71 года и старше — у 858 (39%) человек, что соответствовало определению ПЭС как возраст-ассоциированного заболевания.

Проявления ПЭС соответствовали I стадии на 682 (64,6%) глазах, II — на 374 (35,4%) глазах. У пациентов с ПЭС в 302 (57,2%) случаях имела место эксфолиативная глаукома, в 76 (14,4%) — катаракта. Наряду с этим выявлены макулодистрофия (52 (2,4%) пациента), гипертоническая (16 (0,7%) пациентов) и диабетическая (8 (0,4%) пациентов) ретинопатия. По данным Н.И. Курышевой и соавт. (2008), в Центральном регионе России при наличии ПЭС глаукома встречалась в 64,4% случаев, что незначительно превышает наши данные [20].

Второй уровень анализа — описательный с проведением обследования пациентов с глазными заболеваниями (см. рис. 1). У 6549 больных с ПЭС (13 098 глаз) при ретроспективном анализе ПЭГ была диагностирована в 3981 (60,8%) случае, в том числе открытоугольная форма — у 3500 (87,9%) пациентов, закрытоугольная (ЗУГ) — у 481 (12,1%).

Стадии глаукомы на момент обращения: преглаукома — 116 (1,6%) глаз, начальная — 922 (12,6%) глаза, развитая — 2520 (34,5%) глаз, далеко зашедшая — 2930 (40,1%) и терминальная — 820 (11,2%) глаз. Преобладание продвинутых стадий — развитой и далеко зашедшей — обусловлено направлением пациентов в высокоспециализированное учреждение на консультацию и оперативное лечение.

В структуре ПОУГ у 2535 (70%) из 3622 пациентов диагностирована ПЭГ, у остальных 1087 (30%) — простая форма (см. рис. 1).

Опубликованы исследования, посвященные изучению частоты ПЭГ среди других видов глаукомы в России: по данным Н.И. Курышевой и соавторов, среди 775 больных с глаукомой доля ПЭГ составила 64,6% (2008), по данным В.М. Малова и соавторов (53 пациента), — 80,2% (2013) с наибольшей встречаемостью ПЭС и ПЭГ у людей старше 70 лет [20, 21].

На третьем уровне, аналитическом, проведено проспективное контролируемое нерандомизированное «случай—контроль» исследование эффективности ФКБТ у 142 пациентов (284 глаза) с ПЭГ (см. рис. 1).

При первичном обследовании пациентов в 62 (22%) глазах отмечалась начальная стадия глаукомы, в 128 (52%) глазах — развитая и в 52 глазах (21,3%) — далеко зашедшая (рис. 2). Группы были сопоставимы по возрастному и гендерному составу, а также по стадиям глаукомы. До назначения ФКБТ пациенты не лечились либо применяли 4 различные схемы медикаментозной терапии, это легло в основу их деления на 5 групп.

Рис. 2. Распределение (в %) пациентов в исследуемых группах по стадиям глаукомы.

В 1-ю группу вошли 15 пациентов (28 глаз) без лечения.

Во 2-й группе (61 человек, 120 глаз) пациенты получали один из препаратов: бета-блокатор, аналог простагландинов (кроме биматопроста), ингибитор карбоангидразы или адреномиметик.

В 3-й группе (61 человек, 71 глаз) больные лечились одной из ФК, кроме ФКБТ: латанопрост/тимолол, травопрост/тимолол, дорзоламид/тимолол, бринзоламид/тимолол или бримонидин/тимолол.

В 4-й группе (14 человек, 28 глаз) пациенты получали свободную комбинацию из 2 монопрепаратов, кроме биматопроста.

В 5-ю группу (17 пациентов, 34 глаза) вошли лица, принимавшие 3 препарата и более (фиксированные и свободные комбинации), кроме биматопроста и ФКБТ.

По исходным показателям группы не отличались по всем признакам, кроме ВГД (табл. 1). По уровню ВГД имелись статистически значимые различия между 1-й и 5-й группой (p=0,013), что связано с наибольшей продолжительностью и тяжестью заболевания у пациентов последней.

Таблица 1. Характеристика 5 групп наблюдения на момент визита 0 Примечание. * — различие по сравнению с 1-й группой (p<0,05). Здесь и в табл. 2: Ме — медиана, ИКР — интерквартильный размах.

Уровень ВГД измеряли в 9 ч утра во время каждого визита. Медиана ВГД в 4-й и 5-й группах превышала 24 мм рт.ст., в 1, 2 и 3-й группах — 23 мм рт.ст. (см. табл. 1), что, учитывая стадию заболевания, не соответствовало рекомендациям Национального руководства по глаукоме (начальная стадия — 21—23 мм рт.ст. (или снижение на 20—25%), развитая стадия — 19—21 мм рт.ст. (или снижение на 30% от исходного), далеко зашедшая стадия — 16 мм рт.ст. и ниже (или снижение на 35—40%) [22].

После смены терапии на ФКБТ степень снижения давления оценивали в процентах от исходного показателя ВГД (визит 0).

На первом визите через 1 мес применения ФКБТ во всех 5 группах наблюдения у большинства пациентов выявлен положительный гипотензивный ответ на лечение: наибольший (20,2%) — в 1-й группе (у 55,6% пациентов). Наименьшим эффект был в 5-й группе — ВГД снизилось у 42,8% пациентов, в среднем составив 9,4% (рис. 3, 4). В остальных группах пациентов наблюдалась тенденция к снижению уровня ВГД (см. рис. 4).

Рис. 3. Долгосрочная эффективность терапии в 5 группах (% пациентов, достигших целевого ВГД на 1-м и 4-м месяцах наблюдения).

Рис. 4. Динамика снижения ВГД в 5 группах (медиана) в течение 4 мес наблюдения.

Начиная со второго визита (2 мес применения ФКБТ), отмечалось накопление гипотензивного эффекта во всех группах (см. рис. 4). Значимое снижение уровня ВГД было во 2-й (р<0,001) и 3-й (p<0,001) группах; в 1, 4 и 5-й группах отмечалось увеличение тенденции к снижению ВГД (см. табл. 1, рис. 4). При длительном применении ФКБТ гипотензивный эффект нарастал во всех группах, в том числе у пациентов без выраженного снижения ВГД через 1 мес лечения (см. рис. 4). На третьем визите пациенты продемонстрировали дальнейшее снижение уровня ВГД с достижением наилучших показателей к четвертому (завершающему) визиту (см. рис. 3).

На четвертом визите (через 4 мес применения ФКБТ) в 1-й группе снижение уровня ВГД в среднем составило 28,8% (до медианы в 17 (17:18) мм рт.ст.) у 83,4% пациентов (р<0,001) (см. рис. 4, 5 и табл. 2). Во 2-й группе, начиная со второго визита, ВГД достигло целевого уровня — гипотензивный эффект отмечен у 43,8% обследованных (см. рис. 3, 4). К завершению наблюдения (4 мес) все пациенты этой группы имели компенсированное ВГД (18 (17:19) мм рт.ст.; р<0,001) (см. рис. 4, 5 и табл. 2).

Таблица 2. Характеристика 5 групп наблюдения во время 4 визитов по параметру ВГД (в мм рт.ст.) Примечание. * — статистически значимые различия между группами по критерию Уилкоксона (p<0,001).

Рис. 5. Динамика гипотензивного эффекта препарата Ганфорт в 5 группах в течение 4 мес наблюдения.

В 3-й группе, несмотря на то что пациенты уже получали ФК и не имели периода отмены препарата при переводе на ФКБТ, отмечено дополнительное снижение уровня ВГД, начиная с первого визита (у 37,9% обследуемых) (см. рис. 3), с сохранением низкого уровня (18 (17:18) мм рт.ст.) к четвертому визиту (р<0,001) (см. рис. 4, табл. 2). В нашем исследовании пациенты не проходили период отмывания, что исключило вероятность искусственного завышения гипотензивного эффекта [23].

Пациенты 4-й группы имели исходно высокое ВГД на гипотензивной терапии двумя препаратами и показали хороший ответ на смену терапии уже к первому визиту (см. табл. 1). У нескольких пациентов конечные цифры ВГД (19 (18:19) мм рт.ст.) превышали целевой уровень, что потребовало назначения максимальной медикаментозной терапии, лазерного или хирургического лечения (см. рис. 4).

Пациенты 5-й группы имели самое высокое исходное ВГД на медикаментозном режиме из трех и более препаратов. Тем не менее на 10 глазах (57,1% пациентов) был хороший ответ на терапию (18 (17:20) мм рт.ст.; р<0,001) (см. табл. 2, рис. 4, 5); трем пациентам этой группы было проведено, а остальным рекомендовано оперативное гипотензивное вмешательство.

Таким образом, к концу 4-го месяца лечения эффективное воздействие препарата наблюдалось во всех группах с различной степенью снижения ВГД (см. рис. 4, 5).

Заключение

Среди условно здоровых жителей Новосибирска и Новосибирской области частота ПЭС составила 19,9%.

У пациентов, активно предъявляющих различные офтальмологические жалобы и впервые обследованных, данный показатель составил 24%, в том числе ПЭГ — 57,2%.

Ретроспективно установленная частота встречаемости ПЭГ в группе пациентов с ПЭС, наблюдавшихся и получавших лечение, составила 60,8%.

Доля ПЭГ среди других видов открытоугольной формы глаукомы в Новосибирской области составила 70%, значительно превышая данные по европейским регионам России.

Использование ФКБТ в 5 группах пациентов с ПЭГ через 1 мес привело к снижению ВГД у большинства пациентов. После 2-го месяца применения ФКБТ гипотензивный эффект был статистически значимым в 1-й (пациенты, не получавшие лечения), 2-й (монотерапия) и 3-й (другая ФК) группах с увеличением мощности гипотензивного эффекта к концу исследования. В 4-й (свободная комбинация) и 5-й (3 и более препаратов) группах в начале лечения отмечалась лишь тенденция к снижению ВГД, и достоверное отличие от исходного было получено к 4-му месяцу применения препарата.

Большинство пациентов (97,6%) исследуемой группы показали хорошую переносимость ФКБТ.

Таким образом, применение фиксированной комбинации биматопрост/тимолол у пациентов с эксфолиативной глаукомой является эффективным средством снижения ВГД при всех стадиях заболевания, в том числе у пациентов, находящихся на лечении другими препаратами и фиксированными комбинациями, и обеспечивает дополнительное снижение ВГД в рефрактерных случаях.

Выражаем глубокую признательность за сотрудничество врачам-офтальмологам муниципальных поликлиник Новосибирска А.Г. Малышевой, Е.Г. Ивченко, С.И. Будариной, Я.А. Гаан, М.А. Сидоровой, Н.В. Гурской, О.А. Германовой, Я.С. Сафроновой и Е.С. Кадниковой.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: О.К., В.Д., В.Ч., Е.Е.

Сбор и обработка материала: О.К., Е.П.

Статистическая обработка: Е.П.

Написание текста: О.К., Е.П., А.Л., С.А.

Редактирование: О.К., Е.П., А.Л., С.А.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail