Дьяков И.Н.

ФГБНУ «Научно-исследовательский институт вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова», Москва, Россия

Зырянов С.К.

Кафедра клинической фармакологии ЛФ Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова

Применение блокаторов эндотелиального фактора роста сосудов при лечении возрастной неоваскулярной макулярной дегенерации

Журнал: Вестник офтальмологии. 2017;133(2): 125-129

Просмотров : 19

Загрузок :

Как цитировать

Дьяков И. Н., Зырянов С. К. Применение блокаторов эндотелиального фактора роста сосудов при лечении возрастной неоваскулярной макулярной дегенерации. Вестник офтальмологии. 2017;133(2):125-129. https://doi.org/10.17116/oftalma20171332125-129

Авторы:

Дьяков И.Н.

ФГБНУ «Научно-исследовательский институт вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова», Москва, Россия

Все авторы (2)

Нарушенный ангиогенез является отличительной особенностью таких заболеваний, как рак [1] и неоваскулярная возрастная макулярная дегенерация (ВМД) [2], которая является ведущей причиной потери зрения у возрастных пациентов [3]. Для неоваскулярной («влажной» формы) ВМД характерны увеличение числа пролиферирующих эндотелиальных и стромальных клеток и изменение морфологии сосудистой сети [4, 5]. Регуляция ангиогенеза осуществляется под воздействием ряда факторов, основными из которых являются члены VEGF-семейства. Под действием этих факторов активируются процессы пролиферации и миграции эндотелиальных клеток, которые лежат в основе неоангиогенеза [4, 5, 7]. Большое внимание в настоящее время уделяется эндотелиальному фактору роста сосудов VEGF-A, который является основным драйвером патологического ангиогенеза при «влажной» форме ВМД, а также и при других сосудистых патологиях зрения, например при диабетической и ишемической ретинопатии [6, 7]. Кроме того, в последнее время появляется все больше доказательств синергичного с VEGF-A действия другого фактора VEGF-семейства — плацентарного фактора роста (PIGF) [8—10].

Кроме упомянутых VEGF-A и PIGF, VEGF-семейство факторов у человека содержит гликопротеины VEGF-B, VEGF-C и VEGF-D, однако в настоящее время наиболее изучен VEGF-A, являющийся основной мишенью антиангиогенной терапии [11, 12]. Кроме того, сам VEGF-A имеет несколько изоформ, образующихся в результате альтернативного сплайсинга.

Свои биологические функции VEGF-A реализует через рецепторы VEGFR1, VEGFR2 и VEGFR3. Однако считается, что эффекты всех изоформ VEGF-A на эндотелий сосудов реализуются через VEGFR2 [8, 12].

Таким образом, в настоящее время ведущая роль VEGF-A в развитии неоваскулярной ВМД доказана, что обусловливает разработку и использование препаратов, подавляющих активность этого фактора ангиогенеза. Арсенал средств, блокирующих эффекты VEGF, постепенно расширяется. Так, до июня 2006 г. для лечения «влажной» формы ВМД FDA (Food and Drug Administration, США) были одобрены 2 лекарственные технологии: фотодинамическая терапия с внутривенным введением вертепорфина [13] и интравитреальное введение пегаптаниба [14]. Пегаптаниб (Macugen TM, «Eyetech, Inc.») представляет собой РНК-олигонуклеотид, селективно связывающийся изоформой VEGF-A165 и нейтрализующий ее, однако он не обладает такой активностью в отношении другой изоформы этого фактора — VEGF-A121, что существенно снижает эффективность его применения [15].

В июне 2006 г. FDA для лечения неоваскулярной ВМД был одобрен ранибизумаб (Lucentis, «Genentech, Inc.»), который способен специфично связываться со всеми изоформами VEGF-A [16]. Ранибизумаб представляет собой высокоаффинный Fab-фрагмент, полученный из другого моноклонального антитела — бевацизумаба — и имеющий большую аффинность в отношении VEGF-A в сравнении с исходной молекулой. Ранибизумаб разрабатывался специально для лечения «влажной» формы ВМД [17].

Упомянутый выше бевацизумаб (Avastin, «Ge-nentech, Inc.») является рекомбинантным гуманизированным моноклональным антителом, которое связывает все изоформы VEGF-A. Препарат не зарегистрирован на территории Российской Федерации (РФ) для применения в офтальмологии. Бевацизумаб одобрен для лечения некоторых форм рака, таких как метастатический колоректальный рак, немелкоклеточный рак легкого и мультиформная глиобластома [1, 18]. Таким образом, в отличие от ранибизумаба, бевацизумаб не одобрен для терапии ВМД, однако уже осенью 2005 г. некоторые офтальмологи начали использовать в своей практике интравитреальное введение бевацизумаба [19]. Здесь нужно отметить, что данные сравнительных исследований эффективности и безопасности ранибизумаба и бевацизумаба очень немногочисленны. В исследовании CATT авторы показали, что ранибизумаб и бевацизумаб одинаково эффективно сохраняли зрение у пациентов с неоваскулярной ВМД, по крайней мере, в течение 1 года. Однако частота побочных эффектов при использовании бевацизумаба была выше, чем при применении ранибизумаба. Кроме того, в исследовании не учитывали степень снижения VEGF [20]. Особо следует отметить, что бевацизумаб (авастин) не зарегистрирован на территории РФ для применения в офтальмологии. Более того, Росздравнадзор в письме № 01И-129/09 от 18.03.2009 «О лекарственном средстве «Авастин» сообщил специалистам здравоохранения о поступлении информации от российского представительства компании «Ф. Хоффман—Ля Рош» («F Hoffmann-La Roche Ltd», Швейцария), о нежелательных явлениях, наблюдавшихся при применении лекарственного средства «Авастин» вне предусмотренных показаний и выявленных в Канаде после инъекций препарата «Авастин» (бевацизумаб) в стекловидное тело при лечении глазных болезней у пациентов. Также было отмечено, что использование авастина (бевацизумаб) в офтальмологии никогда не рассматривалось и не одобрялось какими-либо регуляторными органами.

Основанием для off label назначений бевацизумаба явились знания о схожем механизме действия с ранибизумабом и описание отдельных случаев использования данного вещества в офтальмологической практике. Тем не менее вопрос о безопасности такого применения бевацизумаба остается открытым. Хотя при интравитреальном введении бевацизумаба используется доза в 150 раз меньше, чем при системном введении, в исследованиях, проведенных на животных, было установлено, что после введения в стекловидное тело определенные концентрации препарата обнаруживаются и в сыворотке крови [21]. Следовательно, можно ожидать, что неблагоприятные побочные реакции, развивающиеся при системном использовании бевацизумаба, могут возникать и при интравитреальном введении препарата, что отчасти подтверждается в работах исследовательской группы CATT [20]. Так, в частности, вызывает опасения повышение частоты развития тромбоэмболических осложнений, которое было отмечено при использовании бевацизумаба в лечении колоректального рака [22]. A. Carniero и соавт. [23] показали, что шанс развития атеротромботического события при лечении бевацизумабом был выше в 10,16 раза, чем при лечении ранибизумабом (OR 10,16, 95% CI 2,8—36,93, p<0,0001). При этом большинство неблагоприятных исходов отмечалось в течение первых 3 мес после последней инъекции препарата. Согласно L. Curtis и соавт. [24], показатель общей летальности и частоты развития инсульта в группах пациентов, получавших в качестве первой линии терапии ранибизумаб или бевацизумаб, был достоверно ниже в первой группе.

Причиной таких осложнений является природа VEGF-A. Это уникальная молекула, участвующая в обеспечении многих физиологических функций, включая зрение, постоянства артериального давления, овуляции, роста костей, репарации эндотелия и некоторых других. VEGF стимулирует синтез эндотелиальной NO-синтетазы и простациклина в эндотелиальных клетках, соответственно, ингибирование активности VEGF неизбежно приведет к вазоконстрикции [25]. Кроме того, по данным ряда авторов, длительное введение VEGF сопровождается противовоспалительным эффектом [26]. Соответственно, системное подавление всех изоформ VEGF повышает активность воспаления, приводит к повреждению атеротромботической бляшки, активации тромбоцитов и формированию тромба. Подавление пролиферативной активности эндотелия сопровождается увеличением тромбоцитарной агрегации и адгезии к эндотелию сосудов [27].

Тот факт, что риск развития тромбоэмболий существенно повышается только при интравитреальном введении бевацизумаба, но не ранибизумаба может быть объяснен разной фармакокинетикой препаратов. Так, S. Bakri и соавт. [21] показали, что ранибизумаб не обнаруживается в сыворотке крови после интравитреального введения, тогда как следовые концентрации бевацизумаба продолжают определяться до 29-го дня после введения препарата. Эти данные объясняют результаты работы К. Matsuyama и соавт. [28], которые выявили системное снижение активности VEGF в течение 1 мес после интравитреального введения бевацизумаба.

Таким образом, можно заключить, что при off-label применении бевацизумаба выявлены факты, свидетельствующие о большем риске развития его побочных эффектов, и в отсутствие данных полноценных сравнительных клинических исследований оно не может рассматриваться как равнозначный терапевтический подход с использованием ранибизумаба при лечении «влажной» формы ВМД.

Тем не менее ранибизумаб — не единственное доступное в настоящее время средство лечения «влажной» формы ВМД. Недавно в клинической практике стал применяться новый препарат — афлиберцепт («Regeneron Pharmaceuticals Inc.»), являющийся представителем нового типа растворимых рецепторов-ловушек и созданный с использованием Trap-технологии (VEGF-Trap). Афлиберцепт представляет собой фьюжн из второго Ig-домена VEGFR1, третьего Ig-домена VEGFR2 и Fc-фрагмента IgG1 человека [29]. Как и ранибизумаб, афлиберцепт связывается со всеми изоформами VEGF-A [30], однако VEGF-Trap разрабатывался так же, как молекула, способная связывать лиганды VEGFR1: VEGF-B и PLGF, упомянутые выше. Внутривенная форма афлиберцепта была разработана для применения в онкологии. Эта форма является гиперосмотичной и разводится перед инфузией. Для интравитреального введения была создана альтернативная высокоочищенная изоосмотическая форма афлиберцепта [31].

Клинические исследования афлиберцепта показали его высокую эффективность в лечении «влажной» формы ВМД как препарата, блокирующего эффекты факторов VEGF-семейства. Более того, продолжительность клинического эффекта после применения афлиберцепта значительно превышает таковую при использовании ранибизумаба.

Поскольку основной этиологической причиной развития «влажной» формы ВМД считается действие VEGF-A, первичной конечной точкой в клинических исследованиях блокаторов VEGF является снижение уровня VEGF-A во внутриглазной жидкости ниже 4 пг/мл, сопровождающееся клиническим улучшением состояния пациентов и предотвращающее развитие ВМД и как следствие — потерю зрения. Нужно отметить, что у пациентов, страдающих ВМД, концентрация этого фактора значительно превышает указанное пороговое значение и может достигать нескольких десятков или даже сотен пикограмм на 1 мл.

В исследовании S. Fauser и соавт. [32] была проведена оценка эффективности снижения уровня VEGF-A при интравитреальном введении афлиберцепта у пациентов с «влажной» формой ВМД. Авторы трехкратно вводили загрузочную дозу афлиберцепта с интервалом 4—6 нед с последующей оценкой эффективности терапии по содержанию во внутриглазной жидкости VEGF-A и регрессии макулярной дегенерации. На момент включения в исследование уровень VEGF-A во внутриглазной жидкости пациентов составлял 90,6±37,1 пг/мл. В ранние сроки после инъекции афлиберцепта концентрация VEGF-A снижалась ниже порогового значения 4 пг/мл и сохранялась на этом уровне длительное время. Средняя продолжительность супрессии VEGF при этом составила 71±18 дней. В связи с этим авторы работы считают фармакокинетически обоснованным назначение пациентам с «влажной» формой ВМД инъекций афлиберцепта с интервалом 8 нед или более, поскольку установить минимальную продолжительность супрессии уровня VEGF не удалось — у 74% пациентов концентрация VEGF оставалась ниже 4 пг/мл в течение всего времени наблюдения.

Нужно отметить, что установленная для афлиберцепта продолжительность супрессии VEGF значительно превышает определенную ранее для ранибизумаба. В работе P. Muether и соавт. [33] было показано, что при трехкратном интравитреальном введении ранибизумаба средняя продолжительность эффективного снижения уровня VEGF составила 36,4±6,7 дня. При этом VEGF был полностью супрессирован у всех пациентов в течение только 28 дней после инъекции, у 90% пациентов — в течение 29 дней и у 75% — в течение 33 дней. На основании этих наблюдений авторы предлагают для адекватного снижения уровня VEGF схему введения ранибизумаба с интервалом 4 нед.

Таким образом, применение афлиберцепта позволяет вдвое увеличить продолжительность эффективного снижения уровня VEGF у пациентов с «влажной» формой ВМД и, соответственно, вдвое сократить частоту интравитреальных инъекций и ассоциированных с ними осложнений и побочных эффектов.

Приведенные выше данные находят подтверждение в экспериментах in vitro. Так, N. Papadopoulos и соавт. [31] провели обстоятельное сравнение эффектов VEGF-блокаторов афлиберцепта, ранибизумаба и бевацизумаба in vitro. Так, аффинность связывания VEGF-A165 афлиберцептом была примерно в 100 раз выше, чем для ранибизумаба и бевацизумаба, при этом ассоциация связывания афлиберцепта с VEGF-A165 происходила соответственно в 77 и 256 раз быстрее. VEGF-Trap проявлял в 45—92 раза больший блокирующий эффект в отношении VEGF-A и PIGF-2 индуцированной активации VEGFR1, а также в 33—51 раз сильнее блокировал VEGF-опосредованную активацию VEGFR2 в сравнении с ранибизумабом и бевацизумабом соответственно.

Миграция эндотелиальных клеток играет важную роль в процессе ангиогенеза, поэтому особенным свойством VEGF-блокаторов является способность угнетать VEGF-опосредованную миграцию клеток. В работе N. Papadopoulos и соавт. [31] афлиберцепт проявлял этот эффект в отношении VEGF-A в концентрациях в 10—100 раз меньших, чем ранибизумаб и бевацизумаб. Кроме того, в отличие от бевацизумаба и ранибизумаба, афлиберцепт блокировал миграцию клеток, опосредованную PIGF-2.

Согласно современным тенденциям в разработке и совершенствовании лекарственных средств, в настоящее время предпочтение отдается препаратам, обладающим большей специфичностью действия, более высокой активностью, способным проявлять более длительный эффект при применении в меньших дозах. Важное значение имеет отношение токсичной и эффективной концентраций препарата. В этом ключе препарат нового поколения для лечения «влажной» формы ВМД афлиберцепт значительно превосходит представленные ранее на рынке ранибизумаб и применяемый off-label бевацизумаб.

Таким образом, на сегодняшний день в арсенале врачей имеются 2 препарата для лечения «влажной» формы ВМД, предназначенные для интравитреального введения, — афлиберцепт и ранибизумаб. При сравнении продолжительности эффекта терапии и фармакокинетических показателей препарат «Афлиберцепт» имеет безусловные преимущества перед ранибизумабом. В настоящее время афлиберцепт можно считать препаратом выбора среди VEGF-блокаторов для лечения «влажной» формы ВМД. Тем не менее необходимо проведение дальнейших сравнительных клинических исследований афлиберцепта и ранибизумаба для подтверждения уже полученных данных и установления точного режима терапии «влажной» формы ВМД.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail