Светозарский С.Н.

ГБОУ ВПО «Нижегородская государственная медицинская академия» Минздрава России, пл. Минина и Пожарского, 10/1, Нижний Новгород, Российская Федерация, 603950

Копишинская С.В.

Кафедра неврологии, психиатрии и наркологии факультета повышения квалификации врачей ГБОУ ВПО "Нижегородская государственная медицинская академия", Нижний Новгород

Густов А.В.

Нижегородская государственная медицинская академия

Радюк М.А.

ГБОУ ВПО "Волгоградский государственный медицинский университет" Минздрава России, Волгоград

Антонова В.А.

Кафедра неврологии, психиатрии и наркологии факультета повышения квалификации врачей ГБОУ ВПО "Нижегородская государственная медицинская академия", Нижний Новгород

Сметанкин И.Г.

ГБОУ ВПО "Нижегородская государственная медицинская академия" Минздрава России, Нижний Новгород

Офтальмологические проявления болезни Гентингтона

Журнал: Вестник офтальмологии. 2015;131(5): 82-86

Просмотров : 17

Загрузок :

Как цитировать

Светозарский С. Н., Копишинская С. В., Густов А. В., Радюк М. А., Антонова В. А., Сметанкин И. Г. Офтальмологические проявления болезни Гентингтона. Вестник офтальмологии. 2015;131(5):82-86. https://doi.org/10.17116/oftalma2015131582-86

Авторы:

Светозарский С.Н.

ГБОУ ВПО «Нижегородская государственная медицинская академия» Минздрава России, пл. Минина и Пожарского, 10/1, Нижний Новгород, Российская Федерация, 603950

Все авторы (6)

Болезнь Гентингтона (БГ) — аутосомно-доминантное нейродегенеративное заболевание, характеризующееся прогрессирующими двигательными, когнитивными и психическими нарушениями. Заболевание развивается обычно в зрелом возрасте и приводит к инвалидизации и уменьшению продолжительности жизни [1]. Заболевание распространено повсеместно, инцидентность в среднем оценивается как 1:10 000. В течении заболевания выделяют доклиническую стадию, определяемую у носителей гена болезни без двигательных и иных характерных нарушений, и клиническую стадию. Диагностика клинической стадии БГ основывается на появлении моторных симптомов, однако возможен и немоторный дебют заболевания, связанный с когнитивными и поведенческими нарушениями. В таких случаях время начала заболевания определяют лишь ретроспективно, работая с больным на стадии развернутых клинических проявлений. Особый интерес представляет поиск наиболее ранних симптомов болезни и биологических маркеров, отражающих прогрессирование нейродегенеративного процесса. Известно, что офтальмологические проявления присутствуют как на клинической, так и доклинической стадии нейродегенеративных заболеваний, но их спектр, клиническая значимость и потенциал использования в качестве биомаркеров при БГ остаются мало изученными.

Патогенез БГ

Генетический дефект при БГ заключается в увеличении числа повторов триплета цитозин-аденин-гуанин (ЦАГ), кодирующего аминокислоту глутамин, в гене IT15, несущем информацию о структуре белка гентингтина [2, 3]. Гентингтин — многофункциональный убиквитарный белок с мол. массой около 350 кД, более распространенный в нейронах и глиальных клетках головного мозга. Нормальный, или «дикий», тип гентингтина (Htt) участвует в ядерном и аксоплазматическом транспорте, регуляции транскрипции и апоптоза, выполняет ряд функций в пре- и постсинаптических окончаниях; гентингтин также связан с регуляцией активности микроглии. Ряд белков (гентингтинсвязанный белок-1) опосредуют взаимодействие гентингтина с белками транспортных систем, в частности с кинезином, динактином и динеином сети микротрубочек, определяя его роль в антеро- и ретроградном аксональном транспорте. При Б.Г. действие мутации на организм осуществляется в двух направлениях: потеря функций нормального белка — «loss-of-function» и приобретение новых патологических функций — «gain-of-function». Увеличение числа ЦАГ-повторов ведет к формированию неустойчивой конформации и накоплению конгломератов белка в цитоплазме и ядре клетки. Мутантный белок образует агрегаты с другими протеинами, вовлекая другие клеточные системы в патологический процесс, а формирующиеся внутриклеточные отложения сами по себе являются токсичными для клетки.

Поражение сетчатки при БГ

При моделировании БГ поражение сетчатки было впервые обнаружено на модели дрозофилы: прогрессирующее поражение слоя фоторецепторов с отложением белковых агрегатов коррелировало с длиной цепи глутаминовых ЦАГ-повторов [4]. Также на модели дрозофилы было установлено, что антиапоптотический шаперон HSP70 препятствует агрегации гентингтина и увеличивает его деградацию протеосомами, что уменьшает гибель фоторецепторов [5]. Некоторые авторы отмечают, что у млекопитающих эффективная деградация гентингтина невозможна вследствие подавления активности протеосом в процессе развития БГ [6]. У трансгенных мышей линий R6/1 и R6/2 описаны дегенерация палочек и колбочек и снижение плотности клеток в наружных слоях сетчатки, сопровождающееся отложением агрегатов гентингтина и убиквитина [7—9]. На мышах линии HdhQ150 было показано, что уже на доклинической стадии БГ сетчатка аккумулирует мутантный белок [10]. По данным общей электроретинографии, поражение фоторецепторов развивается одновременно с появлением неврологической симптоматики, причем колбочки поражаются раньше и в большей степени, чем палочки [11].

Внутриядерные включения агрегатов гентингтина присутствуют во всех слоях сетчатки, включая слой ганглиозных клеток, внутренний ядерный и слой фоторецепторов. Агрегаты белка отсутствуют в элементах, не относящихся к нервной ткани, — пигментном эпителии и сосудистой оболочке глаза [11]. По данным прижизненной офтальмоскопии, очаги дегенерации нейронов определяются в виде белых пятен по всей поверхности сетчатки. На мышиной модели R6/1 в колбочках отмечается полная потеря опсина и нарушение передачи светового импульса — фототрансдукции на 13-й неделе жизни [12]. Подобные изменения обнаруживались раньше на мышиной модели R6/2, что соответствует более агрессивному течению болезни у этой линии [7, 9]. Снижение концентрации опсина и других белков фототрансдукции, например трансдуцина, связывают с подавлением их экспрессии, вызванной действием белковых агрегатов гентингтина [13]. Кроме того, гентингтин нарушает внутриклеточный транспорт опсина из внутреннего во внешний сегмент колбочек, опосредованно взаимодействуя с белками динеином и кинезином [3, 10]. На последующих стадиях происходит ремоделирование, глиоз сетчатки — разрастание мюллеровых клеток, что может рассматриваться как ответ на потерю фоторецепторов [11, 12].

В гибели нейронов при БГ играет роль не только образование белковых агрегатов, но и дисфункция энергетических систем, эксайтотоксичность, нарушения транскрипции [11, 13, 14]. К механизмам дегенерации сетчатки относят кальцийзависимое увеличение выброса нейротрансмиттеров фоторецепторами, снижение экспрессии генов, отвечающих за фототрансдукцию, дифференцировку фоторецепторов и образование коннексинов, необходимых для формирования нексусов — щелевых контактов [7, 11]. Особую роль играет нарушение работы системы убиквитина и протеосом: гентингтин образует агрегаты с убиквитином, а протеосомы не способны их разрушить [6]. Также определенное значение в дегенерации фоторецепторов имеет снижение концентрации факторов транскрипции, в частности Pcaf [16].

Данных, свидетельствующих о поражении сетчатки у пациентов с БГ, немного. При обследовании группы больных с клинической стадией БГ было выявлено снижение порога чувствительности сетчатки [17]. Исследование структуры сетчатки у 69-летнего пациента с БГ посмертно показало отсутствие специфических для БГ агрегатов гентингтина и убиквитина в сетчатке, сохранность слоя фоторецепторов [18]. Эти данные указывают на вероятное существование разных клинических фенотипов БГ, сопровождающихся наличием или отсутствием поражения структур зрительного анализатора. Описание характерной для БГ офтальмоскопической картины в доступной научной литературе не найдено.

Таким образом, на ряде биологических моделей БГ накоплено достаточно данных, чтобы говорить о специфическом поражении сетчатки, включающем нарушение образования белков, дегенерацию фоторецепторов и ремоделирование сетчатки. Учитывая специфичность проявлений, а также доступность глаза для лечебных и диагностических манипуляций, сетчатка может быть объектом для изучения нейропротективного действия лекарственных веществ. В этом направлении была выполнена работа, посвященная оценке действия вещества HA-1077, вводимого интравитреально, на функционирование сетчатки в эксперименте [19]. Авторы оценивали параметры электроретинограммы, результаты иммуногистохимического и морфологического исследования сетчатки. В то же время недостаток знаний о поражении сетчатки глаза у пациентов с БГ пока не позволяет рассматривать состояние сетчатой оболочки как индикатор нейродегенерации в клинических исследованиях, оставляя большое поле для научных разработок в этом направлении.

Поражение коркового отдела зрительного анализатора при БГ

Нарушение метаболизма глюкозы [20, 21], уменьшение толщины коры головного мозга в зрительной области [22] и атрофия затылочной доли [23, 24] определяются при БГ уже на доклинической стадии. Снижение объема затылочной доли обнаруживается за 15 лет до клинической манифестации БГ и прогрессирует с развитием заболевания [25, 26]. По данным структурной магнитно-резонансной томографии (МРТ), в затылочной доле уменьшается объем как серого, так и белого вещества мозга [27—30]. По данным функциональной МРТ, изменение активности в затылочной доле при БГ обнаруживается как в состоянии покоя, так и при активной познавательной деятельности [31, 32].

Зрительные вызванные потенциалы (ЗВП) при БГ

ЗВП — метод исследования электрических потенциалов, возникающих в головном мозге в ответ на световой раздражитель. При этом потенциалы регистрируют на поверхности кожи головы как при электроэнцефалографии. С помощью ЗВП оценивают проведение импульса по структурам зрительного пути от сетчатки до корковых центров. При Б.Г. амплитуда ЗВП снижена [33—35] и коррелирует с тяжестью и длительностью течения заболевания [33], что может быть связано с дегенерацией проводящих путей. В то же время продольное исследование, включавшее оценку ЗВП у пациентов с БГ и здоровых пациентов группы контроля на протяжении 2 лет, не показало статистически значимых отличий между результатами обеих групп [36]. Процессам передачи и обработки зрительной информации на доклинической стадии БГ посвящены комбинированные исследования ЗВП и зрительной категоризации по методу «flanker test» — опознание направления целевого стимула (стрелки) в присутствии дистракторов — периферических стимулов-стрелок. В одной работе авторы показали умеренное снижение процессинга зрительной информации [37], в другой — отсутствие нарушений по сравнению с данными группы контроля [38].

Глазодвигательные нарушения при БГ

Глазодвигательные симптомы представляются одними из наиболее ранних проявлений нейродегенеративных заболеваний, в частности болезни Паркинсона и БГ [39—41]. При Б.Г. поражаются функция фиксации взора и вестибулоокулярный рефлекс, на клинической стадии страдают медленные следящие движения глаз [42—44]. Вестибулоокулярный рефлекс, обеспечивающий фиксацию взора и стабильное изображение на сетчатке при движениях головы, опосредован путями от вестибулярных ядер к ядру отводящего нерва, а также к ядрам глазодвигательного и блокового нерва в среднем мозге через медиальный продольный пучок. При Б.Г. нарушаются и быстрые движения глаз — саккады, в первую очередь контролируемые саккады: пациенту труднее их начинать и завершать. Они становятся медленнее в горизонтальном и вертикальном направлении, увеличивается время задержки, развивается гипометрия саккад — их несоразмерность, движения глаз выполняются в недостаточном объеме [45—48]. Аналогичные изменения происходят и с движениями головы за фиксируемым объектом [42]. Зрительно-моторная дезинтеграция определяется при БГ задолго до клинической манифестации и проявляется в снижении скорости и точности контролируемых зрением движений, скорости определения и коррекции моторных ошибок [49]. Причиной тому может быть атрофия мозга на уровне ядер моста и поражение структур, ответственных за внимание. Изучение патогенеза глазодвигательных нарушений необходимо для уточнения локализации поражений ядер и проводящих путей при БГ, а также для выявления новых биомаркеров прогрессирования заболевания [50].

Нарушения зрительного восприятия

Характерным симптомом нейродегенеративных заболеваний является нарушение зрительного восприятия, связанное с поражением как периферического (сетчатка), так и коркового отдела зрительного анализатора. При болезни Альцгеймера снижаются контрастная чувствительность и восприятие движения [51, 52], при болезни Паркинсона, кроме названных проблем, страдает цветовое зрение [53, 54]. При Б.Г. описаны зрительно-пространственные нарушения, нарушение опознавания стимула и восприятия движения [55—57], снижение контрастной чувствительности у больных и носителей гена в доклинической стадии [58]. В связи с ранним появлением симптомов интерес представляет дальнейшее изучение параметров зрительного восприятия при БГ как потенциального биомаркера.

Заключение

Структурные и функциональные нарушения в зрительной системе обнаруживаются уже на ранних стадиях нейродегенеративного процесса при болезнях Альцгеймера, Паркинсона и Гентингтона. При Б.Г. в сетчатке глаза разворачиваются те же механизмы поражения нейронов, что и в головном мозге. Наряду с другими анатомическими образованиями, зрительная кора и проводящие пути подвергаются атрофии задолго до клинической манифестации заболевания, что ведет к нарушению глазодвигательных функций и зрительного восприятия. Учитывая сравнительно небольшое количество клинических и экспериментальных исследований, посвященных офтальмологическим проявлениям БГ, можно предположить, что известный спектр симптомов еще далеко не полный. Данных, говорящих о влиянии названных симптомов на качество жизни больных и их родственников, а также о способах коррекции офтальмологических нарушений при БГ, пока не представлено. Надежность таких параметров, как состояние слоя фоторецепторов, скорость и соразмерность быстрых движений глаз, уровень контрастной чувствительности в качестве биомаркеров в мониторинге заболевания остается неподтвержденной и нуждается в дальнейших исследованиях.

Конфликт интересов отсутствует.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail