АГ — артериальная гипертония

АН — адипонектин

АУ — альбуминурия

ВКВ — внеклеточное вещество

ИМТ — индекс массы тела

НС — нефротический синдром

О-ГП — гломерулопатия, ассоциированная с ожирением

ОН — олигонефрония

ПН — почечная недостаточность

РААС — ренин-ангиотензин-альдостероновая система

СД — сахарный диабет

СКФ — скорость клубочковой фильтрации

ФСГС — фокально-сегментарный гломерулосклероз

ХБП — хроническая болезнь почек

ХПН — хроническая ПН

В спектре болезней, повреждающих почки, значительное место занимают болезни метаболизма — ожирение, метаболический синдром и сахарный диабет 2-го типа, среди которых ожирение превалирует.

Критериями диагноза ожирения служит индекс массы тела (ИМТ). ИМТ 25—29,9 кг/м² рассматривают как избыточную массу тела; ожирение констатируют при ИМТ >30 кг/м², различая 3 степени ожирения. Патологическое ожирение (III степени) диагностируют при ИМТ >40 кг/м² (см. таблицу).

По данным ВОЗ, число больных ожирением ежегодно увеличивается и в настоящее время достигло стадии пандемии. Если, по данным статистики, обобщенной в 2011 г., число лиц с избыточной массой тела в мире составило 1 млрд, а с ожирением — более 300 млн [1], то в 2014 г. избыточная масса тела выявлена у 2,1 млрд людей, а ожирение — у 671 млн человек [2]. Наибольшее число больных ожирением наблюдают в США, Мексике, Сирии. Россия занимает 19-е место по распространенности ожирения и 4-е место по числу больных ожирением [2].

Почки являются органом-мишенью при ожирении. Эти данные основаны на анализе результатов крупного (8 млн человеко-лет) контролируемого исследования, в котором показано, что ИМТ служит независимым фактором риска развития почечной недостаточности (ПН) [3]. Первые сообщения о поражении почек при ожирении относят к началу XX века. В 1923 г. W. Preble [4], наблюдая 1000 больных с ожирением, выявил у 410 альбуминурию, не связанную с нефритом. J. Weisinger и соавт. [5] в 1974 г. впервые описали у 4 больных нефротический синдром (НС), ассоциированный с ожирением. В индустриально развитых странах поражение почек при ожирении выявляют у 13,8% мужчин и 24,9% женщин, в США — у 24,2 и 33,9% соответственно [6].

Поражение почек при ожирении — сложный многофакторный процесс. В него включены как прямые, непосредственно связанные с ожирением факторы, определяющие развитие гломерулопатии, ассоциированной ожирением (О-ГП), так и непрямые повреждающие почки кардиометаболические факторы. В числе последних артериальная гипертония (АГ), метаболический синдром, сахарный диабет (СД), которые вносят дополнительный, ими обусловленный, вклад в развитие патологии почек. Дислипидемия влияет как на развитие, так и на прогрессирование О-ГП [7].

О-ГП. Данную гломерулопатию стали выделять в самом начале XXI века. Этот вариант поражения почек у больных ожирением клинически протекает без АГ и метаболических нарушений, морфологически проявляясь гломеруломегалией (диаметр клубочка почти в 1,5 раза больше, чем в норме) и фокально-сегментарным гломерулосклерозом (ФСГС) [7—9].

В патогенезе О-ГП выделяют следующие ведущие звенья: нарушения внутрипочечной гемодинамики с развитием внутриклубочковой гиперфильтрациии; непосредственное воздействие гормонов жировой ткани; дислипидемию.

Роль нарушений внутрипочечной гемодинамики в развитии поражения почек при ожирении (теория гиперфильтрации). Впервые теория гиперфильтрации сформулирована B. Brenner в 1983 г. [10], который диагностировал развитие гиперфильтрации при олигонефронии (ОН) — снижении массы действующих нефронов. В нефрологической клинике олигонефрония наблюдается у больных после удаления одной из почек, при врожденной гипоплазии почек, рефлюкс-нефропатии, первично-почечной патологии, приведшей к развитию ПН и других ситуациях [11, 12]. Авторы рассматривают изменения внутрипочечной гемодинамики при ОН как реакцию адаптации для сохранения функции депурации. В почечных клубочках развивается дилатация афферентных почечных артериол, спазм эфферентных артериол, повышается фильтрационная фракция, внутриклубочковое транскапиллярное гидравлическое давление, что проявляется гиперфильтрацией. Развившиеся изменения внутрипочечной гемодинамики временно сохраняют повышенную скорость клубочковой фильтрации (СКФ), но впоследствии приводят к ее снижению и развитию ПН [10]. Таким образом, реакция адаптации, проявляющаяся гиперфильтрацией, первоначально направленная на сохранение депурационной функции почек, в конечном итоге превращается в замкнутый цикл, неминуемо ведущий к поражению почек и развитию ПН (рис. 1).

Подобные изменения внутрипочечной гемодинамики (развитие гиперфильтрации) наблюдают и при ожирении. В клинической практике в условиях сохранной функции почек наличие гиперфильтрации определяют по высокой СКФ (>150 мл/мин). Однако абсолютными показателями гиперфильтрации считают величину фильтрационной фракции (>22%) или отсутствие функционального резерва почек [13, 14].

Развитие гиперфильтрации при ожирении объясняют наличием О.Н. Рассматривают две причины развития ОН при ожирении, которые часто сочетаются. С одной стороны, это уменьшение абсолютного числа почечных клубочков, так называемая истинная ОН, сопровождающаяся увеличением размеров почечных клубочков (гломеруломегалией) и гипертрофией канальцев. Ее возникновение связывают с проблемами внутриутробного развития: наличием гипоплазии почек, гипотрофии плода, с недоношенной беременностью и рождением ребенка с низкой массой тела [9, 14, 15]. С другой стороны, наличие так называемой относительной ОН, резвившейся вследствие несоответствия массы почки и массы тела больного с ожирением [9, 16].

При морфологическом исследовании почечной ткани больных О-ГП отмечают компенсаторную гипертрофию клубочков и канальцев почек, увеличение внутриклубочкового матрикса и числа эндотелиальных и мезангиальных клеток [7, 15, 9]. Выявляют ФСГС, расположенный в области ворот (hilus) клубочка, т. е. перихилярный ФСГС [17, 18].

Данный вариант ФСГС связывают с гемодинамическими особенностями О-ГП: эпицентром внутриклубочкового давления при ожирении является рукоятка клубочка (hilus), т. е. место вхождения в клубочек афферентной артериолы и выхода из него эфферентной артериолы (рис. 2). Именно в этом месте откладывается гиалин и накапливаются компоненты внеклеточного вещества (ВКВ), что вызывает облитерацию в среднем от 6 до 12% клубочков в отличие от иммунного ФСГС, при котором склерозу подвергаются около 40% почечных клубочков, а отложение ВКВ с формированием зон склероза и гиалиноза не ограничивается областью рукоятки клубочка [9, 17, 18].

Особенностями перихилярного ФСГС при О-ГП объясняют медленное прогрессирование хронической болезни почек (ХБП) и высокий уровень выживаемости больных [9].

При морфологическом исследовании ткани почек при О-ГП отмечают выраженные изменения подоцитов: они гипертрофированы, распластаны на базальной мембране клубочка, число их снижено, пролиферативные изменения отсутствует. Расстояние между подоцитами увеличивается, при этом оголяется базальная мембрана клубочка и провоцируется развитие или усиление протеинурии [9, 17, 19].

В ответ на ОН и специфические изменения морфологии почек у больных ожирением развиваются нарушения внутрипочечной гемодинамики аналогичные тем, которые наблюдаются у лиц со сниженным количеством нефронов вследствие имеющейся и не связанной с ожирением ОН [10].

Развитие гиперфильтрации при ожирении отмечено во многих исследованиях, включая наши собственные [16, 20—24]. Так, в исследованиях А. Chagnac и соавт. [24] у лиц с ожирением выявлены все маркеры гиперфильтрации: СКФ превышала норму на 61%, почечный кровоток — на 28%, а величина фильтрационной фракции — на 29%. Однако в итоге гемодинамические механизмы, поддерживающие высокую СКФ, истощаются, она снижается и постепенно развивается ПН [3].

Роль гормонов жировой ткани в поражении почек при ожирении. Роль лептина. Доказано, что жировая ткань является не только энергетическим депо, но и мощным гормональным органом, продуцирующим адипоцитокины — гормоны, важнейшие из которых — лептин, адипонектин (АН), гормоны ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), резистин и др.

Лептин — гормон жировой ткани, подавляющий аппетит, обладает широким спектром действия, в том числе на почки. Большинство биологических эффектов лептина реализуется через рецепторы Ob-Rb, которые находятся в гипоталамусе и регулируют равновесие между поступлением в организм энергии и аппетитом. При ожирении эта равновесная взаимосвязь нарушается таким образом, что даже при высоких уровнях лептина в крови аппетит не снижается, что объясняют резистентностью гипоталамуса к этому гормону [25, 26]. В результате у больных ожирением концентрация лептина существенно возрастает.

Мы наблюдали достоверный рост концентрации лептина по мере увеличения ИМТ. При контрольных значениях концентрация лептина равна 15,7±11,6 нг/мл, при ожирении I степени составила 24±10 нг/мл, при II — 92±54 нг/мл и при III (патологической) — 217±201 нг/мл [22, 27].

В последние годы лептин рассматривают как фактор, прямо воздействующий на структурно-функциональные характеристики почки. При ожирении рецепторы лептина активно экспрессируются в клубочках почек [28]. Высокая концентрация лептина в крови вызывает целый каскад повреждающих почку факторов, среди которых прямое воздействие на эндотелий петель клубочка, что вызывает дисфункцию эндотелия; экспрессия трансформирующего β-фактора роста, стимулирующего образование коллагена I и IV типов, ведущих к склерозированию клубочка; стимуляция симпатической части вегетативной нервной системы. Все эти факторы, воздействуя одновременно, напрямую приводят к повреждению почек и развитию ПН [29].

В клинической практике гиперлептинемия сопровождается увеличением степени гиперфильтрации и развитием альбуминурии [7, 9, 20, 27].

Роль АН. При ожирении развивается дисбаланс адипоцитокинов: возрастает продукция лептина, снижается АН — цитокина, обладающего в отличие лептина протективными свойствами — противовоспалительными, антиатерогенными, а также способностью снижать инсулинорезистентность. В наших исследованиях у лиц без ожирения содержание АН в крови составило 15±5 нг/мл и при любой степени ожирения было снижено, составив при I, II и III степенях соответственно 6,9±2,6, 18±2,6 и 8,05±2,5 нг/мл [21, 27].

В почках рецепторы АН экспрессируются на подоцитах [30]. В эксперименте на моделях с ожирением показано, что в отсутствие АН число подоцитов резко сокращается, разрыв между ними увеличивается, участки базальной мембраны почечного клубочка оголяются и под влиянием повышенного внутриклубочкового давления молекулы альбумина проникают в мочу [30].

АН оказывает протективное воздействие не только на подоциты, но и клетки канальцевого эпителия. Это связывают с опосредованным действием АН через снижение активности внутрипочечной РААС. Снижение продукции ангиотензина II приводит к уменьшению окислительного стресса в области почечных канальцев, в результате чего развитие и прогрессирование патологии почек замедляется [7, 30, 31]. При снижении продукции АН активность РААС возрастает, что сопряжено с патологическими воздействиями как на внутрипочечную гемодинамику, так и на функцию почечных канальцев.

Таким образом, при ожирении наблюдается снижение синтеза протективного гормона АН, в результате чего поражение почек усугубляется прежде всего за счет повреждения подоцитов и почечных канальцев.

Роль дислипидемии. Существенную роль в поражении почек при ожирении играет эктопическое отложение жира в почках, т. е. скопление липидных гранул вне жировой ткани с формированием так называемой жировой почки. Липидные включения выявляют вокруг сосудов почек, в цитоплазме мезангиальных клеток, подоцитах и в эпителиальных клетках почечных канальцев [7, 32].

Включение липидов в мезангиальные клетки вызывает потерю контрактильной функции клеток. Внедрение липидных гранул в подоциты стимулирует развитие апоптоза и в итоге приводит к постепенному отторжению подоцита от базальной мембраны. Отложение липидов в почечных канальцах приводит к их атрофии и развитию интерстициального фиброза [17, 32, 33]. В итоге эктопическое отложение липидов в почке приводит к развитию альбуминурии (АУ), вплоть до нефротического уровня, и развитию перихилярного ФСГС [9, 18, 32].

Клинические проявления О-ГП. Истинная распространенность О-ГП в клинической практике неизвестна. Это связано с особенностями клинических проявлений нефропатии и сложностями выполнения биопсии почек, результаты которой позволили бы четко определить наличие специфического поражения почек. Кроме того, чтобы поставить диагноз О-ГП, необходимо исключить все иные возможные причины поражения почек при ожирении: АГ, СД, подагру и прочие заболевания.

О-ГП часто клинически не определяется, протекая либо бессимптомно, либо проявляясь АУ: концентрация альбумина в суточной моче в пределах 10—29 мг/сут (А1) или 30—299 мг/сут (А2) [1, 9, 34, 35]. По данным крупных эпидемиологических исследований, АУ-А1 и АУ-А2 выявляется у 4—10% пациентов с ожирением. По мере увеличения ИМТ АУ возрастает [35, 36]. Однако, несмотря на свойственное О-ГП практически бессимптомное вялотекущее поражение почек, по данным D. Agati и cоавт. [9], у 10—48% больных О-ГП протеинурия достигает нефротического уровня, но, как правило, у пациентов с О-ГП при массивной протеинурии отсутствуют гипоальбуминемия и отечный синдром. Развитие высокой протеинурии связывают со специфическим типом поражения подоцитов и развитием перихилярного ФСГС [15, 39]. НС наблюдается редко — не более чем у 6% больных [15, 38]. Развитие Н.С. при ожирении рассматривают как признак иммунного ФСГС. Выживаемость при этих вариантах ФСГС также различается: через 5 и 10 лет выживаемость при перихилярном ФСГС составляет 75 и 50%, в то время как при иммунном ФСГС — 50 и 25% соответственно [15, 37].

В течение болезни практически у 50% больных развивается АГ и более чем у 80% — дислипидемия [7, 9]. У 10—33% пациентов, несмотря на медленное прогрессирование О-ГП, через десятки лет развивается ПН [3, 7, 39].

К факторам прогрессирования поражения почек при ожирении относят возраст больных, появление протеинурии сразу после развития ожирения, степень поражения почечных канальцев [15, 36].

Таким образом, поражение почек при О-ГП характеризуется целым рядом особенностей, которые включают как механизмы развития почечной патологии, морфологические изменения в почках, так и клиническое течение заболевания. Ведущими механизмами поражения почек являются нарушения внутрипочечной гемодинамики с развитием гиперфильтрации и ее последствий, обусловленные наличием ОН, воздействие гормонов жировой ткани и развитие жировой почки.

Морфологические изменения почек проявляются гломеруломегалией, гипертрофией канальцев, выраженным поражением подоцитов и развитием перихилярного ФСГС.

Клиническое течение О-ГП часто бессимптомное, в связи с чем нередко недиагностируемое, медленно прогрессирующее, с постепенным и медленным развитием хронической ПН (ХПН). Терминальная стадия ХПН развивается, как правило, через 30—35 лет. Факторами прогрессирования поражения почек при О-ГП являются возраст больных, появление протеинурии сразу после развития ожирения, степень поражения почечных канальцев.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.