АГ — артериальная гипертония

АГП — антигипертензивные препараты

АГТ — антигипертензивная терапия

АД — артериальное давление

ДАД — диастолическое АД

ИБС — ишемическая болезнь сердца

КЭИ — кардиоэмболический инсульт

ЛТ — личностная тревога

ОНМК — острое нарушение мозгового кровообращения

РТ — реактивная тревога

САД — систолическое АД

СД — сахарный диабет

СМАД — суточное мониторирование АД

ФП — фибрилляция предсердий

ХБП — хроническая болезнь почек

V — визит

Высокая вариабельность и негативный суточный профиль артериального давления (АД) рассматриваются как независимые факторы риска развития острой коронарной и цереброваскулярной патологии [1— 4]. Вариабельность А.Д. существенно повышает вероятность развития нежелательных клинических исходов у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, в том числе с фибрилляцией предсердий (ФП), и/или перенесших острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК), в частности кардиоэмболический инсульт (КЭИ) [5]. Это наиболее уязвимая и прогностически неблагоприятная категория больных с высокими показателями инвалидизации и смертности [6].

Если ранее многие исследователи уделяли основное внимание изучению параметров АД у пациентов, не получавших антигипертензивные препараты (АГП), или недостаточно точно соблюдавших назначенную схему антигипертензивной терапии (АГТ), то в настоящее время больший интерес вызывают больные с высокой вариабельностью А.Д. Этот показатель включен в прогностические модели оценки качества жизни и смертности.

Известен самостоятельный вклад высокой суточной вариабельности АД в инициацию механизмов дисфункции эндотелия, атеросклероза и пароксизмов фибрилляции [7—10]. Однако пациенты с ФП, перенесшие КЭИ, имеют дополнительные факторы риска развития указанной патологии. Это высокая напряженность вегетативной нервной системы, в частности активация ее симпатического отдела, а также аффективные нарушения в виде негативного тревожного спектра [11, 12]. Наличие тревожных расстройств, по данным исследования ЭССЕ-РФ, сопряжено со многими социально-демографическими параметрами [13]. В клинико-эпидемиологических программах отмечено и доказано, что наличие негативного аффективного спектра тревожно-депрессивных расстройств способствует повышению смертности больных артериальной гипертонией (АГ) и ишемической болезнью сердца (ИБС) [14, 15]. Тревога рассматривается как показатель, способный приводить к длительной дестабилизации АД и высокой степени вариабельности суточного профиля АД даже у лиц с адекватно подобранной, комбинированной АГТ. Именно поэтому особый интерес представляют наблюдения в условиях клинической практики, связанные с назначением АГП в сочетании с адекватной противотревожной терапией пациентам с ФП, перенесшим КЭИ. Это необходимо для выработки оптимальных стратегий, направленных на нормализацию суточного профиля АД.

Цель исследования — изучение возможности коррекции тревожно-ассоциированной вариабельности АД у пациентов с ФП, перенесших КЭИ.

Многоцентровое проспективное исследование проведено на базе четырех городских поликлиник г. Самара в период с 30.03.16 г. по 30.07.17 г. На этапе скрининга обследованы 524 пациента, из которых критериям включения соответствовали 125 больных (средний возраст 68,5±5,7 года, из них 79 — 63,2% женщины) с ФП, перенесших КЭИ. Критерии включения: 1) пароксизмальная или персистирующая ФП неклапанного генеза; 2) уровень реактивной тревоги (РТ) и личностной тревоги (ЛТ) ≥31 балла; 3) инсульт в анамнезе ≥180 дней; 4) диспансерное наблюдение по поводу установленного ранее диагноза КЭИ на этапе первичной медико-санитарной помощи.

Пациентов включали в исследование после получения письменного согласия на участие в исследовании, использование и обработку данных.

Критерии исключения из исследования: 1) возраст больных моложе 60 лет; 2) симптоматическая АГ; 3) ФП клапанного генеза; 4) онкологические заболевания; 5) ревматические пороки сердца; 6) наличие тяжелой сопутствующей патологии — хроническая дыхательная недостаточность II—III степени; хроническая болезнь почек (ХБП) IV—V стадии; хроническая сердечная недостаточность III— IV функционального класса (по NYHA); декомпенсированный сахарный диабет (СД).

Больные рандомизированы методом конвертов на 2 группы со следующими режимами фармакотерапии: в 1-й группе (основной, n=63) пациенты получали АГП в сочетании с анксиолитиком, во 2-й группе (сравнения, n=62) — только АГП. Их подбирали индивидуально, учитывая наличие у больных сочетанной патологии. В табл. 1 представлены

В качестве анксиолитика выбран препарат адаптол (в дозе от 500 до 1500 мг/сут). Адаптол (tetramethyltetraazabicyclooctandion) — это дневной анксиолитик/адаптоген выраженного противотревожного, вегетостабилизирующего и стрессопротективного действия. Никакие иные лекарственные средства, оказывающие влияние на ЦНС, больные в период наблюдения не получали.

В процессе наблюдения состоялось 3 визита (V): V₁ — начало исследования, V₂ — через 2 нед, V₃ — через 6 нед. Во время V₁ выполняли сбор и анализ клинико-демографических данных, анамнеза, характера ФП, сведений о принимаемых лекарственных средствах.

Во время V₁—V₃ проводили измерение АД аускультативным сфигмоманометром, прошедшим техническую поверку, с соблюдением всех необходимых условий измерения. Методом 24-часового (суточного) мониторирования АД по Холтеру — СМАД (аппарат кардиотехника, «ИНКАРТ», Санкт-Петербург) — оценивали суточный профиль АД с последующей интерпретацией параметров: среднесуточное систолическое АД (САД) и диастолическое (ДАД), вариабельность САД и ДАД. Пороговыми уровнями АД считали 140/90 мм рт.ст. (днем) и 130/80 мм рт.ст. (ночью). Для оценки суточного ритма использовали показатели суточного индекса САД и ДАД, отражающего степень ночного снижения АД по отношению к дневному АД: скорость утреннего повышения, степень ночного снижения АД.

В зависимости от степени снижения в ночные часы САД и ДАД больных относили к одной из подгрупп: 1) дипперы — степень снижения АД 10—20% (норма); 2) нон-дипперы — отклонения в суточном профиле АД менее 10%; 3) овер-дипперы — отклонения в суточном профиле АД более 20%; 4) найт-пикеры — отклонения в суточном профиле АД 0%.

Все исследования проводили на синусовом ритме.

Во время V₁—V₃ проводили оценку уровня РТ и ЛТ, применяя тест «Шкала самооценки уровня тревоги» (по Ч.Д. Спилбергеру, Ю.Л. Ханину) со следующей интерпретацией результатов: ≤30 баллов — низкая тревожность; 31—45 баллов — умеренная тревожность; 46 баллов и более — высокая тревожность. Информацию вносили в электронную индивидуальную регистрационную карту пациента.

Статистический анализ полученных данных выполняли с помощью пакета IBM SPSS Statistics 21 (лицензия № 20130626−3). Для сравнения независимых групп применяли однофакторный дисперсионный анализ (one-way ANOVA), при отклонении от нулевой гипотезы о равенстве средних в группах проводили апостериорные тесты (сравнения групп попарно) по критерию Тьюки. Для сопоставления показателей в динамике применяли дисперсионный анализ повторных измерений. Исследование взаимосвязей выполняли с помощью корреляционного анализа Пирсона. Описание нормально распределенных количественных признаков приведено с указанием среднего значения признака и среднего квадратичного отклонения (M±SD). Для анализа использована описательная статистика с применением параметрического критерия (критерия t Стьюдента). Для описания признаков с распределением, отличным от нормального, указывали медиану, верхний (25-й процентиль) и нижний (75-й процентиль) квартили — Me (Q25; Q75). Различия между изучаемыми параметрами признавали статистически значимыми при p< 0,05.

Исследование выполнено в соответствии со стандартами надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice) и принципами Хельсинской декларации. Протокол исследования одобрен этическим комитетом Самарского государственного медицинского университета.

На момент включения в исследование группы больных сопоставимы по основным клинико-демографическим характеристикам (табл. 2).

За время наблюдения не зафиксировано побочных явлений при приеме адаптола.

В табл. 3 представлена

Оказалось, что в начале исследования большинство больных в обеих группах имели средние уровни САД и ДАД выше 140 мм рт.ст. и 90 мм рт.ст. — 56 (88,9%) и 55 (88,7%) соответственно. Данный факт нельзя трактовать однозначно как результат плохой медикаментозной коррекции, поскольку все пациенты получали АГП с постоянным контролем доз. Возможно, степень декомпенсации церебрального кровотока приводит к существенной вариабельности уровня АД, не только в остром, но и в восстановительном периоде, включая развитие гипертонических кризов. Дальнейшее наблюдение показало, что у пациентов 1-й группы в динамике во время V₁—V₃ имелось статистически значимое улучшение всех показателей суточного профиля АД, за исключением уменьшения вариабельности ДАД ночью во время V₂.

В отношении тревожных расстройств установлено следующее: по результатам сравнительного анализа ANOVA, на момент включения больные обеих групп по уровню РТ и ЛТ статистически значимо не различались. Данные показатели были высокими у пациентов обеих групп и отражали клиническую картину тревожного расстройства с фобическими характеристиками и расстройством адаптации. По данным анамнеза установлено, что на фоне личностных преморбидных характеристик у больных с ФП столь яркая клиническая манифестация тревожных нарушений обусловлена произошедшим ОНМК. В группе больных, принимавших адаптол, нами отмечено статистически высокозначимое снижение уровня РТ и ЛТ при сравнении этих показателей между V₁—V₂, V₂—V₃, V₁—V₃. Во 2-й группе за все время наблюдения отмечено незначительное снижение РТ и ЛТ.

Корреляционный анализ выявил статистически значимые взаимосвязи изменений параметров АД и показателей РТ и ЛТ у пациентов основной группы (табл. 4).

Отдельно следует отметить увеличение степени ночного снижения САД и ДАД во взаимосвязи с понижением аффективного профиля пациентов и уменьшением уровней тревожных состояний, включая РТ и Л.Т. Улучшение показателей ночного снижения САД и ДАД по мере уменьшения уровня тревоги является важным позитивным результатом всего нашего исследования, так как отражает снижение отрицательной симпатической дерегуляции у пациентов с высоким уровнем тревоги, крайне негативно влияющей на профиль А.Д. Так, во время V₃ отмечены высокозначимые корреляции между снижением РТ и степенью ночного снижения САД (r=0,51; p=0,0029) и ДАД (r=0,48; p=0,0073); снижением ЛТ и степенью ночного снижения САД (r=0,45; p=0,036) и ДАД (r=0,41; p=0,0018).

Исследование явилось пилотным в части обсуждения взаимосвязи высокой вариабельности суточного профиля АД и тревожных расстройств у пациентов с ФП, перенесших КЭИ. Больные этой группы на всех этапах медицинского наблюдения нуждаются в обязательной оценке психоэмоционального состояния. Ранее установлена связь ФП с расстройствами тревожного спектра [16].

Известно, что параметры АД вариабельны во времени, индивидуальны и зависят от ряда нейрогуморальных механизмов, связанных с активацией симпатической части вегетативной нервной системы [17]. Измерение А.Д. на приеме у врача, к сожалению, недостаточно информативно и позволяет оценить показатель только в данный момент времени. Этого недостаточно для контроля и получения представления о степени эффективности АГТ. Изучение суточной вариабельности АД как фактора риска развития ОНМК, в том числе повторного, является перспективным направлением клинических эпидемиологических исследований [18, 19]. Известно, что вариабельность АД ассоциируется со сложными симпатическими, парасимпатическими регуляторными механизмами, а также с поведенческими и психологическими реакциями [20]. В проведенном нами ранее исследовании отмечено, что негативный суточный профиль АД ассоциируется с высоким уровнем смертности в данной популяции пациентов [21]. Следовательно, необходимо более пристальное внимание к проблеме коррекции лечения, а также к разработке рациональной терапевтической стратегии по ведению больных с ФП, перенесших КЭИ. Высокий уровень активации симпатической части вегетативной нервной системы, как результат дезинтегративных процессов головного мозга после инсульта, сохраняется длительное время, следствием чего являются повышение сосудистого тонуса и снижение адекватной его регуляции.

Патофизиологической основой реализации клинических эффектов активации вегетативной нервной системы является нейрогуморальный дисбаланс с влиянием на ГАМКергическую систему (ГАМК — γ-аминомасляная кислота). При возникновении мозговой катастрофы как в остром периоде, так и впоследствии реализуются тормозные эффекты ГАМК с угнетением естественных противотревожных механизмов, что приводит к клиническим эффектам психической и вегетативной активации и высокой вариабельности АД — одного из самых чувствительных параметров, отвечающих на изменение симпатической иннервации [22]. Большое значение имеют преморбидные свойства личности, в частности наличие акцентуаций по тревожному типу. В наше исследование включены пациенты с высоким уровнем РТ и Л.Т. Именно Л.Т. отражает характерологические устойчивые особенности пациента. Следует ожидать, что такие больные будут иметь на фоне выраженной соматической патологии усугубление тревожных расстройств с высоким уровнем РТ (что мы наблюдали в процессе исследования у пациентов 2-й группы).

Данное обстоятельство требует пристального изучения, так как даже на фоне адекватно подобранной, качественно контролируемой АГТ наблюдается негативный профиль АД как результат нозогенных тревожных реакций. Изменение лишь схем АГТ, к сожалению, не сможет привести к должному результату. Мы показали, что включение адаптола — препарата, дающего анксиолитический эффект, в схему лечения пациентов 1-й группы оказало существенное положительное влияние на профиль А.Д. Кроме того, снизились уровни РТ и Л.Т. Основные эффекты адаптола связаны с его нормализующим влиянием на баланс активности различных нейромедиаторных систем головного мозга, включая ГАМК, норадреналин и глутаминовую кислоту. Важно отметить, что безопасность препарата определяется отсутствием его взаимодействия с другими лекарственными препаратами и пищевыми продуктами, так как адаптол химически инертен, не накапливается в организме, не вызывает привыкания. Это позволило назначить адаптол группе пациентов с ФП, перенесших КЭИ, которые ввиду наличия сочетанной патологии принимали ряд препаратов, включая антикоагулянты, статины и сахароснижающие средства. В соответствии с инструкцией к препарату возможны различные схемы терапии — от нескольких дней до 2—3 мес, стандартная доза — по 500 мг 2—3 раза в сутки, кратность приема в течение суток определяется выраженностью тревожного компонента. Вопрос о длительности анксиолитической терапии остается открытым, требует дальнейших исследований.

Результаты нашего исследования подтверждают высокую степень ассоциации между тревожными нарушениями и вариабельностью суточного профиля АД у пациентов с ФП, перенесших КЭИ, что требует соответствующей фармакологической коррекции с обязательным включением лекарственных средств, снижающих уровень тревоги.

У пациентов с ФП, перенесших КЭИ, отмечается высокая вариабельность АД, ассоциированная с повышенными уровнями РТ и ЛТ.

Включение анксиолитиков в схемы фармакотерапии позволяет снизить уровни РТ и ЛТ, стабилизировать суточный профиль А.Д. Считаем, что результаты нашего исследования имеют научно-практическое значение для широкого круга специалистов, в первую очередь для врачей, которые оказывают медицинскую помощь таким больным в амбулаторно-поликлинических условиях и на дому.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Сведения об авторах

Давыдкин Игорь Леонидович — д.м.н., проф., проректор по научной и инновационной работе, зав. каф. госпитальной терапии с курсом поликлинический терапии и трансфузиологии, директор НИИ гематологии, трансфузиологии и интенсивной терапии ФГБОУ ВО СамГМУ, главный внештатный гематолог Минздрава Самарской области

Повереннова Ирина Евгеньевна — д.м.н., проф., зав. каф. неврологии и нейрохирургии ФГБОУ ВО СамГМУ

Золотовская Ирина Александровна — к.м.н., ассистент каф. госпитальной терапии с курсом поликлинической терапии и трансфузиологии ФГБОУ ВО СамГМУ; e-mail: zolotovskay@list.ru