Распространенность неалкогольной жировой болезни печени у пациентов амбулаторно-поликлинической практики в Ростове-на-Дону: региональные результаты исследования DIREG-2

АГ - артериальная гипертония

АлАТ - аланинаминотрансфераза

АсАТ - аспартатаминотрансфераза

ГГТ -γ-глутамилтранспептидаза

ГЦК - гепатоцеллюлярная карцинома

ИМТ - индекс массы тела

ЛПВП - липопротеины высокой плотности

МС - метаболический синдром

НАЖБП - неалкогольная жировая болезнь печени

НАНЦЖБП - неалкогольная нецирротическая жировая болезнь печени

НАС - неалкогольный стеатоз

НАСГ - неалкогольный стеатогепатит

НР - нежелательные реакции

СД - сахарный диабет

СНР - серьезные нежелательные реакции

ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания

УЗИ - ультразвуковое исследование

ФР - фактор риска

ЩФ - щелочная фосфатаза

ЭФЛ - эссенциальные фосфолипиды

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) - нозологическая единица, получившая широкую огласку во врачебном сообществе сравнительно недавно. Первые упоминания о ней в специализированной литературе появились в 1980 г., когда H. Ludwig и соавт. впервые ввели термин «неалкогольный стеатогепатит» (НАСГ) [1, 2].

В настоящее время в мире НАЖБП рассматривается как одна из ведущих причин развития хронических заболеваний печени. Эпидемиологические исследования свидетельствуют о широкой распространенности заболевания среди населения. Так, в индустриально развитых странах распространенность данной патологии среди взрослого населения достигает более 30% и продолжает неуклонно расти [3].

По данным эпидемиологического исследования DIREG-2, результаты которого представлены в 2015 г., распространенность НАЖБП среди пациентов амбулаторной практики в Российской Федерации составляет 37,3%. Эти результаты продемонстрировали рост распространенности указанной патологии, так как по результатам аналогичного исследования, проведенного в 2007 г. (DIREG-1), этот показатель составлял 27% [4].

Темпы роста заболеваемости НАЖБП среди населения и ее исходы, существенно снижающие качество жизни, делают данную патологию одной из актуальных в современной медицине [4].

Заболеваниями, связь которых с НАЖБП доказана, считаются сахарный диабет (СД) и ожирение. Распространенность данных нозологий в настоящее время растет, в экономически развитых странах особенно [5]. Наряду с имеющимися данными о частом развитии НАЖБП имеется информация о возможности ее развития и у людей с нормальной массой тела; в этом случае заболевание ассоциировано с более высоким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) [6].

Безусловно, распространенность данной нозологии различается в регионах, в которых соответственно различна степень влияния факторов риска (ФР).

Цель настоящего исследования: проанализировать данные регистра заболевания DIREG-2 (DIREG L 06725) по Ростову-на-Дону по сравнению с данными по России.

Настоящее исследование классифицировалось как эпидемиологическое наблюдательное одномоментное перекрестное многоцентровое по оценке распространенности НАЖБП, определения ФР развития заболевания у пациентов амбулаторно-поликлинического звена.

Проведенное исследование суммировало данные, полученные в ходе двух визитов пациентов в исследовательские центры. Оба визита к специалисту происходили приблизительно в течение 1 мес. Во время первого посещения специалистов основной задачей был сбор данных о пациенте. Основанием для направления пациента на второй визит и, соответственно, для включения в исследование являлось подозрение на НАЖБП и подтверждение диагноза по результатам лабораторно-инструментальных данных. В ходе второго визита производился сбор дополнительной информации, необходимой для уточнения диагноза.

На каждом визите выполнялись определенные перечни манипуляций, направленных на точную диагностику НАЖБП и ее стадии, выявление сочетанных заболеваний, а также выявление Ф.Р. Все процедуры проводились последовательно и имели взаимосвязь с ранее проведенными и последующими.

Так, в ходе сбора анамнеза при первом посещении специалиста из исследования исключали пациентов со следующими заболеваниями:

- алкогольная болезнь печени (или прием алкоголя в среднесуточной дозе ≥40 мг для мужчин и ≥20 мг для женщин);

- вирусный гепатит в анамнезе;

- аутоиммунный гепатит в анамнезе;

- токсическое поражение печени в анамнезе;

- наследственные болезни печени в анамнезе.

Следующим этапом стало выделение среди обращавшихся пациентов с подозрением на НАЖБП. К таковым относились лица, имевшие, по меньшей мере, один из ФР и любые фенотипические признаки патологии печени. При изучении медицинской документации уделялось внимание результатам биохимического анализа крови, учитывались отклонения, характеризующие поражение органа: активность аланинаминотрансферазы (АлАТ), аспартатаминотрансферазы (АсАТ), γ-глутамилтранспептидазы (ГГТ), протромбиновое время, концентрация глюкозы, холестерина, триглицеридов, количество тромбоцитов. Основанием для подозрений служило наличие в первичной медицинской документации таких данных, как гепатомегалия и спленомегалия; признаки расширения воротной и селезеночной вен; патологические изменения в структуре паренхимы печени по данным ультразвукового исследования (УЗИ); наличие гистологических признаков НАЖБП, полученных при чрескожной биопсии печени; изменения эластографии печени или положительные результаты лабораторных неинвазивных исследований.

При подозрении на НАЖБП, включая пациента в исследование, специалисты повторно оценивали показатели биохимического анализа крови через 1 мес (при наличии отклонения какого-либо параметра на первом визите), с включением в него дополнительных анализируемых параметров (активность щелочной фосфатазы - ЩФ, уровень билирубина, альбумина, протромбинового времени, γ-глобулина, железа сыворотки крови). В случае изменения обязательно регистрировали статус приема алкоголя.

В ходе тщательного физического обследования осуществляли поиск печеночных стигм, при обнаружении двух из которых пациентов относили к группе подозрения на цирроз. К таким признакам относили телеангиоэктазии; иктеричность склер; пальмарную эритему; «хлопающий» тремор; гепато- или спленомегалию; диаметр воротной вены более 12 мм или неоднородную структуру печени по данным УЗИ.

В случае исключения у пациента цирроза печени и обнаружения активности АлАТ/АсАТ и/или ГГТ более чем в 1,5 раза выше верхней границы нормы по данным не менее двух последовательных лабораторных анализов с интервалом 1 мес и признаками стеатоза по данным УЗИ специалисты устанавливали диагноз НАСГ.

В тех случаях, когда при наличии по данным УЗИ признаков стеатоза печени специалистам не удавалось выявить увеличенную активность трансаминаз и других патогномоничных изменений в анализах крови (которые не подтверждаются данными двух последовательных лабораторных анализов с интервалом 1 мес), пациента относили к группе неалкогольного стеатоза (НАС).

В дальнейшем эти группы пациентов (НАС и НАСГ) отнесли к группе неалкогольной нецирротической жировой болезни печени (НАНЦЖБП).

При обнаружении увеличения в 1,5 раза выше верхней границы нормы уровня γ-глобулина и отношения ЩФ/АлАТ менее 3 пациентов с установленными диагнозами НАС, НАСГ и НАЖБП относили в группу подозрения на аутоиммунный гепатит и направляли для уточнения диагноза на консультацию к гепатологу. После консультации у данного специалиста все пациенты возвращались к направившему врачу с заключением и установленным диагнозом.

В группу с подозрением на наличие гемохроматоза (болезни Вильсона) пациентов из групп НАС, НАСГ и НАЖБП относили в случае, если у них обнаруживались следующие изменения: повышение уровня железа в сыворотке крови; патологическая пигментация.

Таких больных направляли на консультацию к гепатологу, от которого они возвращались с заключением и установленным диагнозом к направившим их терапевтам и гастроэнтерологам.

Помимо установления диагноза гемохроматоза (болезни Вильсона) дополнительные данные не собирали в виду того что он принадлежит к наиболее редким генетическим заболеваниям печени, обычно проявляющимся в детстве, к которым отсутствуют диагностические тесты в повседневной практике.

Вне рамок проводимого исследования в случае подозрения на наличие у пациентов гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) им выполняли дополнительные диагностические процедуры (компьютерная томография, чрескожная биопсия печени).

Все применяемые статистические методы носили описательный характер. Уровень статистической значимости исследования составлял 5% (или 0,05). Выбор статистического критерия оценки зависел от вида распределения данных и выполнения условия равенства дисперсий. Анализ нормально распределенных величин проводили с помощью параметрических методов (дисперсионный анализ, критерий t Стьюдента), в остальных случаях использовали непараметрические методы (критерий Вилкоксона-Манна-Уитни). Сравнительный анализ качественных переменных проводили с помощью критерия χ² и точного двустороннего критерия Фишера. Для описания количественных признаков представлены средние значения и стандартные ошибки среднего, стандартные отклонения, медиана, 25-й и 75-й процентили. Статистический анализ проведен в стандартном пакете статистических программ SAS 9.3 («SAS Institute Inc», США).

Нежелательные реакции (НР) и серьезные нежелательные реакции (СНР) регистрировались по ходу всего исследования в рамках процедур фармаконадзора, принятых в лечебных учреждениях. Данные регистрировали путем заполнения НР/СНР формы.

Исследование DIREG-2 в Южном регионе проводилось на базах учреждений амбулаторно-поликлинического звена Ростова-на-Дону. В исследовании участвовали 65 врачей-специалистов (терапевты, гастроэнтерологи, врачи общей практики, педиатры), 48 из которых терапевты. Общее число пациентов, принявших участие в исследовании, составило 3200, из них 2096 женщин. В возрастной структуре мужчин преобладали группы 50-59 и 60-69 лет, которые составили 28,3 и 28,1% соответственно. В возрастной структуре женщин преобладали лица в возрасте 60-69 лет - 33,8% (рис. 1).

По результатам УЗИ, выполненных в ходе первого визита к специалисту, выявлены существенные различия по сравнению с популяцией пациентов, принимавших участие в исследовании DIREG-2 в целом по России. Так, стеатоз печени выявлен у 57,5% обследованных, в то время как в целом по РФ - у 38,6% (p<0,01). При этом оптимальная картина отмечалась лишь у 2,5% пациентов Ростова-на-Дону, против 19,2% в целом по России. Доля других заболеваний, выявленных на УЗИ, существенно не отличалась от таковой в общей популяции.

Регистрация сопутствующих заболеваний проводилась во время второго визита пациента к специалисту. Распространенность сочетанных заболеваний у пациентов из Ростова-на-Дону статистически значимо не отличалась от таковой по России: артериальная гипертония (АГ) отмечалась у 66%, ожирение - у 54,7%, высокий уровень холестерина у - 53,3%, метаболический синдром (МС) у 32%, гипертриглицеридемия - у 31,7%, климактерический синдром у - 24,9% женщин, ССЗ, кроме АГ, - у 24,8%, СД, у 18,6% пациентов, принявших участие в исследовании DIREG-2 в Ростове-на-Дону.

В редких случаях выявлялась клиническая симптоматика в процессе физического обследования пациентов. Специалистами отмечены следующие признаки поражения печени: телеангиоэктазии у 1,7%, желтушность склер у 1%, ладонная эритема у 1,5%, «хлопающий» тремор у 0,3% пациентов. При оценке размеров печени методами перкуссии и пальпации чаще всего определяли гепато- или спленомегалию (у 14,6% пациентов).

Те или иные ФР развития НАЖБП отмечены у 96,2% пациентов, принимавших участие в исследовании DIREG-2 в Ростове-на-Дону. В соответствии с измерениями окружности талии и рекомендациями IDF (2005) абдоминальное ожирение диагностировано в 84% случаев, что достоверно чаще, чем в общей популяции участников DIREG-2 (р<0,001). Достоверно больше (р<0,05) была доля женщин в возрасте 45-55 лет с гиперлипидемией. Следует отметить высокую распространенность индекса массы тела (ИМТ) ≥27 кг/м², которая отмечена в популяции Ростова-на-Дону у 79,2% пациентов, принимавших участие в данном исследовании. У большинства пациентов имелась избыточная масса тела или ожирение. Гиперлипидемия наблюдалась в 73,4% случаев. Распространенность С.Д. 2-го типа также оказалась высокой в популяции и составила 18,6% (рис. 2).

Изучение результатов исследования по оценке распространенности основных ФР при наличии или отсутствии НАЖБП подтвердило преобладание как у мужчин, так и у женщин двух основных из них: гипертриглицеридемии и МС (см. табл. 1).

Наиболее часто встречающимися ФР у женщин с нецирротическими формами НАЖБП были абдоминальное ожирение, ИМТ ≥27 кг/м², менопауза, АГ и М.С. Распространенность сниженного уровня ЛПВП у женщин с нецирротическими формами НАЖБП достигла 64,8%. В свою очередь у мужчин с нецирротическими формами НАЖБП среди наиболее часто встречающихся ФР были ИМТ ≥27 кг/м², абдоминальное ожирение, гипертриглицеридемия, АГ и М.С. Распространенность снижения уровня холестерина ЛПВП у мужчин с нецирротическими формами НАЖБП составила 43,4%.

Доля пациентов с диагностированной НАЖБП в Ростове-на-Дону составила 40,4% (при 95% ДИ от 38,7 до 42,1%). Данный показатель превышает общий показатель, идентифицированный в ходе исследования DIREG-2, на 3,1%. Соотношение числа случаев цирротических и нецирротических неалкогольных заболеваний печени в изучаемой скринированной популяции составило 1:29,4 (3,4%). Данное соотношение существенно отличается от выявленного в общей популяции пациентов DIREG-2 по России, где оно составляло 1: 44,5. Соотношение НАС и НАСГ у пациентов Ростова-на-Дону достигало 1:2,99 (22,6 и 77,4% соответственно).

Основная тенденция распространенности НАЖБП у женщин заключалась в равномерном распределении показателей во всех возрастных группах. У женщин в возрасте 70-80 лет отмечена наиболее высокая распространенность НАС. НАСГ чаще зарегистрировано в группе 18-29 лет.

Максимальная распространенность НАЖБП у мужчин (42,6%) определена в возрасте 50-59 лет (табл. 2). У мужчин в возрасте 70-80 лет определена высокая распространенность НАС, которая достигла 35,1%. НАСГ также чаще диагностировали у мужчин в возрасте 50-59 лет (12,5%).

Обсуждая антропометрические данные пациентов, участвовавших в исследовании, необходимо отметить, что у пациентов с нецирротическими формами НАЖБП отмечены существенные повышения массы тела, ИМТ и ОТ в обеих половых группах.

При изучении результатов биохимического анализа крови у пациентов с нецирротическими формами НАЖБП важно отметить достоверно более высокие уровни инсулина, ТГ и снижение уровня холестерина ЛПВП по сравнению с таковыми у участников без НАЖБП. Более того, отмечено, что пациенты с нецирротическими формами НАЖБП имели достоверно более высокие уровни АсАТ, АлАТ и ГГТ по сравнению с пациентами без НАЖБП.

Ни одного НР/СНР за период исследования не отмечалось.

Проведенная работа позволила комплексно оценить аспекты распространенности НАЖБП в Ростове-на-Дону и сопоставить полученные данные с результатами общепопуляционного исследования DIREG-2.

Оценка распространенности НАЖБП, безусловно, актуальна в сложившейся драматической эпидемиологической ситуации. Так, по данным Всемирной гастростроэнтерологической организации (World Gastroenterology Organisation), в последние несколько десятилетий именно эта патология становится основной причиной хронических заболеваний печени в западных странах. При этом распространенность НАЖБП удвоилась за последние 20 лет, в то время как заболеваемость другими хроническими заболеваниями печени остался прежней или снизилась [2].

Важным результатом данного исследования является установление статистически значимо более высокой распространенности НАЖБП в Ростове-на-Дону по сравнению с общей популяцией участников DIREG-2 по России (40,4% против 37,3%).

Превышение на 3,1% данного показателя по сравнению с общепопуляционным можно объяснить более высокой распространенностью ряда ФР у амбулаторных пациентов в Ростове-на-Дону по сравнению с аналогичными пациентами в целом по России, таких как абдоминальное ожирение (84% против 67,2%); женский возраст 45-55 лет (30,6% против 67,2%); гиперлипидемия (73,4% против 68,6%).

При этом более низкая, чем в общей популяции, распространенность СД 2-го типа среди участников исследования DIREG-2 в Южном регионе (18,6% в Ростове-на-Дону против 23,8% в целом по РФ) также внесла немалый вклад в формирование столь высокой распространенности НАЖБП.

Все представленные ФР тесно связаны с патогенезом НАЖБП. Так, ожирение ассоциировано с увеличением уровня циркулирующих провоспалительных факторов, таких как фактор некроза опухолей (ФНО) и интерлейкин-1 (ИЛ-1). Дислипидемия, окислительный стресс и провоспалительные цитокины действуют синергично в отношении накопления жира в печени. Важно подчеркнуть, что именно висцеральное ожирение является особо актуальным для развития НАЖБП, поскольку венозный отток от тканей, расположенных в данной области, идет непосредственно к печени, тем самым приводя к высокой концентрации свободных жирных кислот и триглицеридов, образующихся в результате липолиза. Более того, при ожирении инсулинорезистентность снижает инсулинзависимое торможение липолиза, приводя к повышению уровня свободных жирных кислот, которые, в свою очередь, стимулируют провоспалительное состояние и последующее усиление инсулинорезистентности [3].

Женский возраст 45-55 лет принято считать периодом наступления своевременной менопаузы [7]. По современным представлениям, менопауза ассоциирована с увеличением распространенности НАЖБП. Механизмы, по причине которых менопауза влияет на распространенность данной патологии, до конца не изучены. Однако некоторые авторы объясняют это увеличением висцерального ожирения, происходящим в результате снижения уровня эстрогена в период менопаузы [8].

Как известно, НАЖБП ассоциирована в различной степени как с тяжелыми заболеваниями печени, так и ССЗ [9, 10]. В процессе своей эволюции НАЖБП способна трансформироваться в цирроз и злокачественные опухоли (например, гепатоцеллюлярная карцинома - ГЦК) и как следствие приводить к летальным исходам [11-13] (рис. 3).

В отношении ГЦК - наиболее частого онкологического заболевания печени (95% из общего числа гепатоцеллюлярных, билиарных и мезодермальных злокачественных новообразований печени) - имеется достаточное количество работ, показывающих достоверную связь между ее развитием и предшествующей НАЖБП [12-18].

Обсуждая вопрос о циррозе печени, следует отметить высказанную N. de Alvis и соавт. [10] закономерность, что при естественном течении НАЖБП среди пациентов с простым стеатозом у 12-40% НАСГ возникнет через 8-13 лет; в свою очередь, у 15% больных НАСГ развивается цирроз печени и/или печеночная недостаточность (данный показатель составляет 25% у больных с прецирротическим фиброзом); у 77% больных циррозом печени в течение 10 лет развивается ГЦК. Наконец, 50% из них понадобится пересадка печени или они умрут от печеночной недостаточности.

Необходимо также принять во внимание и то, что в ряде работ продемонстрирована связь НАЖБП и таких ССЗ, как ишемическая болезнь сердца (ИБС) и атеросклероз [9, 19-21]. Именно болезни системы кровообращения и новообразования занимают лидирующие позиции среди причин смерти населения Российской Федерации [22].

Обнаруженная в изученной популяции столь высокая распространенность НАЖБП и их ФР заставляет задуматься над разработкой мер, направленных на первичную и вторичную профилактику заболевания в Южном регионе с учетом распространенности ФР.

Лечение больных НАЖБП во всех случаях следует проводить с применением нефармакологических методов, таких как диета и увеличение уровня физических нагрузок (умеренной интенсивности). Показано, что таким путем можно снизить массу тела, повысить чувствительность тканей к инсулину, улучшить липидный состав крови и гистологическую картину у больных НАЖБП, а также уменьшить выраженность воспаления при НАСГ [23].

Медикаментозная терапия НАЖБП может быть направлена на причины заболевания и его последствия. Для этих целей нашли применение инсулинсинтетайзеры (метформин), статины, витамин Е, тиазолидиндиноиды (глитазоны). При этом в комплексе терапевтических мероприятий, безусловно, одним из приоритетов является применение гепатотропных препаратов, обладающих антиоксидантным, антипролиферативным и антифибротическим потенциалом. К таковым относятся препараты, содержащие эссенциальные фосфолипиды (ЭФЛ), которые по результатам клинических исследований проявили себя как эффективное средство гепатотропной терапии [24, 25]. Одним из представителей данной группы является препарат эссенциале форте Н, представляющий собой комбинацию ЭФЛ, активным действующим веществом которой является высокоочищенная фракция фосфатидилхолина [23, 26].

В ходе рандомизированного проспективного клинического исследования, проведенного группой российских ученых, у 215 пациентов с НАСГ и с неосложненным течением СД 2-го типа, контролируемым диетой и использованием метформина, отмечено достоверное снижение активности АлАТ, АсАТ, ГГТ, а также значительное улучшение эхо-структуры после 6 мес терапии, включавшей ЭФЛ [27].

В другом открытом рандомизированном проспективном исследовании, результаты которого опубликованы в 2015 г., показана эффективность применения ЭФЛ в составе комплексной терапии в 3 группах пациентов (только НАЖБП, НАЖБП + СД 2-го типа, НАЖБП + гиперлипидемия). Во всех 3 группах исследователями отмечено значительное улучшение клинических данных и уровня трансаминаз (АлАТ, АсАТ), а также умеренное улучшение данных УЗИ [28]. ЭФЛ включены в стандарты и клинические рекомендации по лечению НАЖБП и других болезней печени, подготовленные такими ведущими профессиональными сообществами России, как Российское общество по изучению печени (РОПИП), Национальное общество гастроэнтерологов (НОГР), Российское общество акушеров-гинекологов (РОАГ) и др. [24, 29, 30].

В заключение следует отметить, что с момента первого упоминания изучаемой патологи прошло не более 40 лет, но она стала одной из самых обсуждаемых в среде врачей различного профиля. Последовательно проводимые фармакоэпидемиологические исследования показывают рост распространенности данной патологии в Российской Федерации и подтверждают высокое экономическое бремя на ведение пациентов с НАЖБП и ассоциированными с ней заболеваниями [26, 31-33]. Ученые устанавливают связь НАЖБП с болезнями в различных терапевтических областях, в патогенезе которых также обсуждаются механизмы нарушения метаболизма фосфолипидов в клеточных мембранах [33-36].

НАЖБП начинает представлять угрозу для населения многих стран. В сложившихся условиях необходимо направить консолидированные усилия ученых, врачей и организаторов здравоохранения на борьбу с данным заболеванием. Эпидемиологические данные распространенности НАЖБП в различных регионах позволят уточнить актуальность заболевания для конкретных территорий.

Ценность проведенной работы по исследованию распространенности НАЖБП в Ростове-на-Дону позволит разработать так называемую дорожную карту мероприятий, которые в будущем улучшат эпидемиологическую обстановку по НАЖБП и ассоциированным с ней заболеваниям в Южном регионе России.

Конфликтинтересовотсутствует.