ВПР — врожденные пороки развития

ГГЦ — гипергомоцистеинемия

ДНТ — дефекты нервной трубки

ИМТ — индекс массы тела

НЯ — нежелательные явления

ПГП — прегравидарная подготовка

СД — сахарный диабет

СД-1 — СД 1-го типа

СД-2 — СД 2-го типа

СКФ — скорость клубочковой фильтрации

УГК — уровень глюкозы в крови

ФК — фолиевая кислота

ФР — фактор риска

HbA1c — гликированный гемоглобин

Заболеваемость сахарным диабетом (СД) стремительно растет. По данным Международной федерации диабетологов, если в 2010 г. число взрослых (20—79 лет) больных СД в мире составляло около 285 млн, то к 2030 г. их будет 439 млн, причем наибольший прирост произойдет в развивающихся странах [1]. Такая распространенность СД связана с эпидемией ожирения и в основном обусловлена увеличением числа больных СД 2-го типа (СД-2). В то же время число больных СД 1-го типа (СД-1) также увеличивается, особенно среди детей и подростков. Столь тревожная эпидемиологическая ситуация позволяет утверждать, что все больше женщин репродуктивного возраста заболевают СД. В связи с этим клиницисты все чаще сталкиваются с такими сложными ситуациями, как плохо контролируемые СД-1 у взрослых или СД-2 у молодых женщин с ожирением и целым рядом сопутствующих сердечно-сосудистых заболеваний.

Беременность у женщин, больных СД-1 и СД-2, ассоциирована с повышенным риском развития осложнений как у матери, так и плода. В частности, увеличивается вероятность преэклампсии, многоводия, преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты и преждевременных родов. У детей, родившихся от матерей, больных СД, повышается частота врожденных пороков развития (ВПР), макросомии, гипогликемии и респираторного дистресс-синдрома новорожденных. Известно, что риски, связанные с СД, можно минимизировать с помощью комплекса мероприятий по оптимизации контроля уровня глюкозы в крови (УГК) до наступления беременности, а также во время беременности. Таким образом, женщины могут избежать многих осложнений, если запланируют беременность, отложив ее наступление до стабилизации течения СД с нормализацией УГК и оптимальной коррекции таких осложнений, как диабетическая ретинопатия [2].

Первые сообщения о повышении частоты ВПР у детей от женщин, больных СД, относятся к 1964 г. [3, 4], что составило 6,4% против 2,1% от матерей без С.Д. Так, по данным одного многоцентрового исследования, уровень гликированного гемоглобина (HbA1c) более 7,5% ассоциирован с девятикратным увеличением частоты формирования ВПР у плода. Снижение уровня HbA1с на 1% приводит к уменьшению относительного риска развития ВПР на 0,4—0,6% [4]. По данным другого метаанализа, уровень HbA1c 6% ассоциирован с риском формирования ВПР не более 3%, уровень HbA1c 9% — с риском 6% и HbA1c 12% — с риском 12% и более [5]. Таким образом, необходимость прегравидарной подготовки (ПГП) у женщин, больных СД, на современном этапе является более чем актуальной.

ПГП при СД стала активно внедряться в клиническую практику с начала 70-х годов прошлого века и имеет 40-летнюю историю, а большая часть исследований, посвященных эффективности ПГП, проведена 20—30 лет назад. В то время основная цель исследований заключалась в установлении возможности снизить риск формирования именно ВПР [3]. Результаты указанных исследований представлены в табл. 1.

С увеличением объема знаний о влиянии различных факторов на течение и исходы беременности менялась и концепция ПГП. Сравнение основных положений ПГП в исторической перспективе до настоящего времени представлено в табл. 2.

Неизвестно, оказывает ли глюкоза в высоких концентрациях прямое тератогенное действие или это всего лишь суррогатный маркер действия других тератогенных факторов. Независимо от механизмов такого эффекта снижение УГК приводит к уменьшению частоты формирования ВПР. Так, в группах больных, которые проходили активную ПГП в рамках перечисленных в табл. 1 исследований, уровень HbA1c был значительно ниже, чем у пациенток, которым такая подготовка не проводилась. Согласно приведенным в табл. 1 данным более низкий уровень HbA1c, т. е. более жесткий контроль гликемии, сопровождался статистически значимым снижением частоты формирования ВПР. Необходимо отметить, что с течением времени качество контроля УГК в популяции больных СД в целом улучшилось независимо от того, проводилась ли ПГП. По всей видимости, это связано с большим ассортиментом эффективных и безопасных препаратов (как инъекционных, так и пероральных), снижающих УГК. Если в конце 80-х годов XX века различия между группами ПГП и без ПГП по уровню HbA1c достигали 3%, то в исследовании Н. Murphy и соавт. [15] эти различия составили не более 0,7%. В связи с перечисленным очевидна важная роль дополнительных факторов, таких как табакокурение и прием лекарственных препаратов, влияющих на частоту формирования ВПР у плодов от женщин с СД [17].

Значение фолатов для нормального течения беременности и развития плода и роль фолатного дефицита в формировании материнской и детской заболеваемости и смертности определяет необходимость создания оптимального фолатного статуса на этапе ПГП и продолжения дотации фолиевой кислоты (ФК) во время беременности [18]. Однако внедрение программ повышения уровня фолатов в период зачатия с помощью пропаганды здорового питания или обогащения пищевых продуктов не дало ожидаемого результата в снижении частоты формирования дефектов нервной трубки (ДНТ). Дотация Ф.К. в виде лекарственных препаратов, напротив, оказалась эффективным методом снижения риска формирования ДНТ и других ВПР. В Северной Европе и Скандинавии увеличение потребления женщинами синтетической ФК на этапе прегравидарной подготовки привело к снижению частоты формирования ДНТ на 16%. Данные Национального Итальянского института здоровья подтверждают, что прием 400 мкг/сут ФК до беременности и во время нее уменьшает частоту формирования аномалий эмбриогенеза мозга, сердца, мочевыделительной системы, образования расщелины верхнего неба, дефектов конечностей, дефектов больших артерий и омфалоцеле. Добавки Ф.К. сокращают риск развития синдрома Дауна, врожденных пороков сердца, челюстно-лицевых дефектов. В ряде исследований показано, что дополнительный прием ФК благоприятно влияет на течение беременности и весоростовые показатели плода. У пациенток с полиморфизмом генотипа MTHFR применение препаратов ФК вместе с витаминами В6 и В12 снижает уровень гомоцистеина и предотвращает развитие осложнений, связанных с гипергомоцистеинемией (ГГЦ) [19].

К. Oyama и соавт. [20] изучили эффективность ФК в качестве средства для профилактики пороков развития у эмбрионов с использование модели СД у мышей. СД индуцировали введением самкам стрептозотоцина (вещество, токсичное для β-клеток поджелудочной железы), после чего проводили оплодотворение. С 6-го по 10-й день гестации мышам основной группы вводили ФК в дозе 3 мг/кг, в то время как животные группы контроля получали физиологический раствор. На 18-й день гестации выполнялось морфологическое исследование плода. Частота развития ДНТ, сердечно-сосудистой системы и аномалий скелета в группе контроля составила 28,4, 28,5 и 29,7% соответственно, в то время как в группе ФК — 6, 2,5 и 12,5% соответственно. В области заднего мозга у мышей с индуцированным СД отмечалось усиление апоптоза, ФК оказывала протективный эффект. ФК не влияла на УГК, следовательно, на модели СД у животных ФК продемонстрировала независимый от УГК протективный в отношении развития пороков развития плода эффект [20].

Ввиду того что у детей, родившихся от женщин, больных СД, риск развития ДНТ выше, чем в общей популяции, всем женщинам с нарушениями углеводного обмена при планировании беременности рекомендуется включать ФК в качестве медикаментозного компонента ПГП. В исследовании J. Roland и соавт. [21], в котором участвовали 535 женщин с СД-1 и СД-2, показано, что добавление ФК наряду с адекватной нормализующей УГК терапией и снижением массы тела при ожирении является независимым фактором, уменьшающим риск формирования ВПР (для ФК отношение шансов 0,3).

В соответствии с последними рекомендациями (2015 г.) специализированной рабочей группы Международной федерации гинекологов и акушеров (FIGO) всем женщинам, планирующим беременность, рекомендуется ежедневный прием ФК в дозе 400 мкг (0,4 мг) в течение как минимум 30 дней до зачатия и на протяжении всего I триместра беременности. В то же время наличие факторов риска (ФР) развития ДНТ у плода обусловливает необходимость назначения ФК в дозе 4000 мкг (4 мг) по той же схеме. К таким ФР относят наличие ДНТ у плода в одну из предшествующих беременностей, ДНТ у партнера или родственников I степени родства, СД, лечение эпилепсии вальпроевой кислотой или карбамазипином, прием антагонистов ФК (метотрексат, сульфаниламиды и т. д.). Таким образом, больным СД рекомендуется прием ФК в дозе не менее 4000 мкг (4 мг) в сутки за 30 дней до планируемого зачатия и на протяжении I триместра беременности [22]. ФК является водорастворимым витамином и в случае избытка выводится из организма с мочой. В настоящее время нет данных о том, что прием ФК в дозе 5 мг во время беременности причиняет какой-либо вред матери или плоду. Опасения относительно приема высоких доз этого витамина возникали в связи с возможным маскированием симптомов витамин B12-дефицитной анемии. В этом случае ФК, улучшая диагностируемые в повседневной практике гематологические показатели, маскирует неврологические осложнения, которые могут прогрессировать в отсутствие терапии. Однако витамин B12-дефицитная анемия чаще встречается у пожилых людей и редко у женщин репродуктивного возраста. В США не отмечено увеличения частоты развития этого осложнения после начала обязательного обогащения зерновых продуктов ФК. В нескольких исследованиях, посвященных этой проблеме, также не обнаружено подобных рисков [23]. По современным представлениям курсовой прием ФК в дозе до 5000 мкг (5 мг) в сутки в течение 30 дней до беременности и в I триместре беременности безопасен для плода [24].

Большинство монопрепаратов ФК содержат не более 1 мг активного вещества в 1 таблетке, и для достижения указанной суточной дозы необходим прием не менее 4 таблеток, что не способствует соблюдению схемы терапии. При использовании многокомпонентных препаратов, содержащих ФК, стремление к ее оптимальной дозировке сопровождается опасностью передозировать другие компоненты. Таким образом, оптимальным является монопрепарат, содержащий 5 мг ФК (фолацин, «Ядран», Хорватия) [23].

Помимо прочих положительных эффектов препарата фолацин в рамках прегравидарной подготовки следует выделить способность снижать уровень гомоцистеина, что важно у больных с ГГЦ и привычным невынашиванием беременности. В исследование Т.А. Плужниковой [25] под наблюдением находились 130 женщин с невынашиванием в анамнезе, средний возраст 31,3±5,3 года, обратившихся в Центр профилактики и лечения невынашивания беременности с целью обследования и лечения по поводу репродуктивных потерь. Женщины были разделы на 2 группы: 1-ю группу составили 77 женщин с выявленной ГГЦ, 2-ю группу — 53 женщины с нормальным уровнем гомоцистеина. Прегравидарная подготовка проводилась с учетом выявленных причин невынашивания беременности. С целью коррекции ГГЦ женщинам назначался препарат фолацин, который содержит 5 мг Ф.К. Препарат назначался по 1 таблетке в день на протяжении 1 мес, после чего проводилось контрольное определение уровня гомоцистеина. Средний уровень гомоцистеина после лечения составил 6,9±0,2 мкмоль/л (p≤0,05). Применение фолацина позволило снизить уровень гомоцистеина на 37% от исходного. Исследование гемостаза показало, что у 57,1% женщин с ГГЦ, по данным коагулограммы, выявлены нарушения: у 64,0±5,4% гиперагрегация тромбоцитов (39,6±6,7% в контрольной группе), нарушение фибринолиза у 16,1%, признаки гиперкоагуляции — у 1,8%. Для коррекции гиперагрегации тромбоцитов к назначению фолацина добавлялись антиагреганты (курантил, тромбоасс), а при гиперкоагуляции — антикоагулянты (фраксипарин). Исследование показало, что ГГЦ играет важную роль в генезе невынашивания беременности. У женщин с ГГЦ имеется высокая частота потери беременности. Чаще всего причиной ГГЦ у женщин с репродуктивными потерями является дефект в гене MTGFR, который часто сочетается с другими генами тромбофилии (89,3%). Мутация гена MTGFR у женщин с ГГЦ встречается почти в 2 раза чаще, чем у женщин с нормальным уровнем гомоцистеина (70,3% в 1-й группе и 38,2% во 2-й группе). У 63,3% женщин генетический дефект метионинового цикла имеет гетерозиготное нарушение. Для коррекции ГГЦ у женщин с невынашиванием беременности в анамнезе может успешно использоваться препарат фолацин, содержащий 5 мг ФК. У 64% женщин ГГЦ сопровождается нарушением в тромобоцитарном звене гемостаза, что обусловливает необходимость своевременной ее диагностики и лечения [25].

К показаниям к применению препарата фолацин относятся лечение и профилактика дефицита ФК на фоне несбалансированного или неполноценного питания; лечение и профилактика анемий на фоне дефицита ФК: макроцитарной гиперхромной анемии, анемии и лейкопении, вызванных лекарственными средствами и ионизирующей радиацией, мегалобластной анемии, пострезекционной анемии, сидеробластной анемии в пожилом возрасте, анемий, связанных с болезнями тонкой кишки, спру и синдромом мальабсорбции; лечение и профилактика анемий при беременности и грудном кормлении; при беременности — профилактика развития ДНТ у плода; продолжительное лечение антагонистами ФК (метотрексат, комбинация сульфаметоксазола и триметоприма), противосудорожными препаратами (фенитоин, примидон, фенобарбитал). К возможным побочным эффектам препарата относятся аллергические реакции: развитие кожных высыпаний, зуда, эритемы, бронхоспазма, а также симптомы нарушения функции желудочно-кишечного тракта, такие как анорексия, тошнота, вздутие живота, горечь во рту. Следует помнить о важных лекарственных взаимодействиях фолацина: при одновременном применении с хлорамфениколом, неомицином, полимиксинами, тетрациклинами всасывание ФК уменьшается; при одновременном применении ФК уменьшает эффекты пероральных контрацептивов, этанола, сульфасалазина, циклосерина и глютетимида, метотрексата, фенитоина, примидона, хлорамфеникола; применение ФК может снизить в плазме уровень фенобарбитала, фенитоина или примидона и вызвать эпилептический припадок; снижение или изменение абсорбции возможно при одновременном применении колестирамина и ФК, поэтому ФК следует принимать за 1 ч до или через 4—6 ч после колестирамина. Пациенты, находящиеся на гемодиализе, нуждаются в повышенных количествах Ф.К. При длительном применении ФК, особенно в высоких дозах, возможно снижение концентрации в крови витамина В12 (цианокобаламин). Длительное применение препарата рекомендуется комбинировать с приемом витамина В12 [26].

Табакокурение, употребление алкоголя и ряда лекарственных препаратов повышают риск формирования ВПР (тератогенный эффект). Если женщина не планирует беременность, воздействие указанных факторов на ранних сроках случайно наступившей беременности может иметь тяжелые последствия для будущего ребенка. В случае планирования беременности вероятность, что женщина продолжит курить, употреблять алкоголь и принимать потенциально опасные препараты на ранних сроках беременности существенно уменьшается. Ожирение также ассоциировано с 2—3-кратным повышением риска формирования ВПР, а также перинатальной заболеваемости и смертности. В связи с этим больным СД женщинам рекомендуется к моменту наступления беременности достичь ИМТ <27 кг/м². Кроме того, в настоящее время многие больные СД-1 или СД-2 репродуктивного возраста принимают ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и статины — препараты с доказанной эффективностью в плане снижения риска развития сердечно-сосудистых и почечных осложнений С.Д. Кроме того, нередко при СД-2 принимают пероральные сахароснижающие препараты или инкретины. В отношении влияния этих препаратов на развитие плода либо недостаточно данных, либо известно, что они дают тератогенный эффект. В связи с этим указанные препараты при планировании беременности рекомендуется отменить и заменить их разрешенными при беременности [27].

Одно из крупных наблюдательных исследований по оценке эффективности ПГП у женщин, больных СД, провели Н. Murphy и соавт. из Кембриджского университета [17]. Исследователи создали региональную междисциплинарную команду специалистов, которая осуществляла ПГП. Всем больным СД женщинам, информация о которых собиралась из областного регистра больных СД и у врачей первичной лечебной сети, ежегодно на протяжении года рассылался специально разработанный информационный листок с рекомендациями по ПГП и контактами координатора по ПГП. При первичной диагностике беременности всех женщин в исследуемом регионе в период с 10.01.06 по 31.09.09 ставили на учет, заполняли специальную форму для оценки качества лечения СД, наличия дополнительных ФР и факта проведения ПГП.

В течение трехлетнего периода наблюдения в регистр занесена информация по 680 беременностям у больных СД, проживающих в зоне интереса исследования. У женщин с СД частота запланированных беременностей оказалась одинаковой и составила 50%. До беременности к специалистам команды ПГП обратилась 181 (27%) женщина, или 31% больных СД-1 и 20% больных СД-2, т. е. больные СД-1 уделяли внимание ПГП значительно чаще, чем больные СД-2 (p=0,0009). В среднем эти женщины приходили на 3 визита в рамках ПГП. Среди 499 больных, которые не обращались к специалистам команды ПГП в рамках исследования, 157 (32%) до зачатия консультировались по вопросам планирования беременности. У женщин, которые решили не обращаться к команде экспертов по вопросам ПГП, значительно чаще встречалось ожирение или избыточная масса тела, контроль УГК (при анализе уровня HbA1c) был хуже как перед наступлением беременности, так и во время нее, чаще встречались осложнения СД (рети-, невро- и нефропатия), а также значительно чаще наступала незапланированная беременность (62,5% против 9%); специально подготовленный и разосланный информационный листок по ПГП прочитали только 14,9% (против 43,6% в группе ПГП) из них, ФК (5 мг) в рамках ПГП принимали 26,7% (против 88,2% в группе ПГП). Получавшие консультации в рамках ПГП женщины раньше вставали на учет по беременности (70% на сроке до 8 нед), у них констатировался лучший контроль УГК, хотя даже в этой группе женщин уровень HbA1c перед наступлением беременности достигал целевого (т.е. менее 6,1% в соответствии с действовавшими к концу проведения исследования рекомендациями экспертов Национального института здоровья и клинического совершенствования Великобритании, NICE 2008 г.) лишь у 17,8%. Однако следует отметить, что в последних (2015 г.) рекомендациях NICE уровень HbA1c перед зачатием менее 6,5% обозначен как целевой; отмечается, что это достижимая без тяжелых эпизодов гипогликемии точка [16].

Анализ исходов беременности позволяет оценить эффективность программы ПГП. В группе пациенток, которые обращались за консультацией к специалистам команды ПГП, отмечено два тяжелых нежелательных явления (НЯ): ВПР в одном случае и мертворождение — в другом. В группе женщин, которые не обращались к команде ПГП, — 32 тяжелых НЯ: 23 случая ВПР, 6 случаев мертворождения и 3 смерти новорожденных. Всего тяжелые НЯ зарегистрированы в 1,3% случаев в группе ПГП и в 7,8% во 2-й группе (p=0,009). Частота развития других НЯ (преждевременные роды, избыточная по отношению к гестационному сроку масса тела плода, необходимость в оказании помощи в условиях отделения для новорожденных) в группах оказалась сопоставимой. Анализ факторов, влияющих на исходы беременности у больных СД женщин, выявил, что в отличие от общей популяции возраст к моменту зачатия, количество беременностей в анамнезе, ожирение, этническая принадлежность и социально-экономические факторы не имели самостоятельного значения. К независимым прогностическим факторам неблагоприятного исхода беременности относились качество контроля УГК и отсутствие ПГП. Таким образом, реализация ПГП в условиях клинической практики подтвердила свою эффективность [17].

Достижения в области лечения больных СД-2 за последние 10 лет и ПГП позволили существенно улучшить исходы беременностей у женщин данной категории. В то же время при анализе результатов исследования Н. Murphy и соавт. [14, 15] необходимо отметить, что даже среди внимательно относящихся к своему здоровью и здоровью будущего ребенка больных СД-1 женщин, которые обратились к специалистам команды ПГП, только у 10% уровень HbA1с находился в рекомендованном (NICE) диапазоне, в группе женщин, проигнорировавших возможность качественной ПГП, — у 5%. Для сравнения этот показатель у больных СД-2 составил 32 и 16,5% соответственно. Лишь незначительного числа больных до или во время беременности проводилось лечение с применением инсулиновой помпы, длительный мониторинг УГК также не используется на практике для подбора оптимальной терапии. Таким образом, несмотря на улучшение качества подготовки к беременности, достичь оптимального контроля УГК у таких больных не удавалось, что не позволяло в полной мере минимизировать риск развития осложнений беременности. В крупном исследовании (Швеция), проведенном более 20 лет, в котором проводился анализ 5000 беременностей, также постулировалось, что СД-1 ассоциируется с повышением риска нежелательных акушерских исходов и перинатальной патологии [9]. За прошедшие 20 лет достигнуты существенные успехи в оказании помощи и ПГП таких больных, однако для оптимальной подготовки требуются усилия как врача, так и пациентки.

Таким образом, ориентировка больных СД женщин на планирование беременности и ПГП может существенно уменьшить связанные с беременностью риски, в первую очередь риск формирования ВПР. Больным С.Д. женщинам к моменту зачатия рекомендуется длительное время оптимально контролировать УГК (целевой уровень HbA1c перед зачатием <6,5%), на протяжении 1 мес до зачатия и на протяжении I триместра беременности принимать ФК в высокой дозе — 4000 мкг (4 мг) в сутки (при таком курсовом применении доза 5 мг эффективна и безопасна) а также отказаться от табакокурения, употребления алкоголя, приема потенциально тератогенных препаратов и при необходимости снизить массу тела (целевой ИМТ <27 кг/м²).