АГ — артериальная гипертония

ГПОД — грыжа пищеводного отверстия диафрагмы

ГЭР — гастроэзофагеальный рефлюкс

ГЭРБ — гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь

ИМТ — индекс массы тела

МС — метаболический синдром

НАЖБП — неалкогольная жировая болезнь печени

ОБ — окружность бедер

ОТ — окружность талии

СОП — слизистая оболочка пищевода

ЭФГДС — эзофагогастродуоденоскопия

На фоне устойчивой тенденции к росту распространенности среди населения избыточной массы тела и ожирения [1] в России и в мире последние годы отмечается рост заболеваемости гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью (ГЭРБ) [2, 3]. Кроме того, увеличивается частота тяжелых эрозивных рефлюкс-эзофагитов и осложненных форм заболевания (прежде всего пищевода Барретта и ассоциированной с ним аденокарциномы пищевода [4, 5]). Особую актуальность ГЭРБ приобретает в связи с высокой заболеваемостью лиц трудоспособного возраста и отрицательного влияния на качество жизни и работоспособность [6]. Только в США ежегодно регистрируется около 9 млн обращений по поводу ГЭРБ, 65 тыс. госпитализаций и около 9 млрд долларов тратится на лечение данного заболевания, несмотря на разработку новых лекарственных препаратов (прежде всего ингибиторов протонового насоса) и совершенствование методов диагностики. В связи с этим важной задачей становится выяснение механизмов реализации факторов риска возникновения и прогрессирования ГЭРБ и прежде всего основного фактора — ожирения, что позволит индивидуализировать подходы к терапии и улучшить ее результаты.

Целью нашего исследования стало выявление особенностей течения ГЭРБ, ассоциированной с ожирением и избыточной массой тела, для повышения эффективности курации пациентов на основании изучения клинических и эндоскопических проявлений заболевания, данных суточной рН-метрии и продукции лептина.

В соответствии с поставленной целью нами проведено открытое сравнительное исследование методом поперечного среза с формированием когорты из 131 пациента с ГЭРБ.

Критерии включения: возраст 18—70 лет; ГЭРБ с пищеводными симптомами заболевания согласно Монреальскому соглашению 2006 г. [2]; информированное согласие на участие в исследовании.

Критерии исключения: злокачественное новообразование пищевода или желудка; осложненное течение ГЭРБ; беременность и кормление грудью; терминальная стадия любого заболевания; прием препаратов, влияющих на уровень кислотной продукции без назначения врача-исследователя; низкая мотивация пациентов к лечению.

Пациенты обследованы на базе БУЗОО ГП № 11 Омска. Для оценки наличия и выраженности клинических симптомов заболевания все пациенты заполняли опросник для больных кислотозависимыми заболеваниями [7]. Оценку выраженности симптомов проводили согласно балльной шкале: выраженный симптом — 3 балла, умеренно выраженный — 2 балла, слабовыраженный, проявляющийся время от времени, — 1 балл, отсутствие симптома — 0. Кроме того, осуществляли сбор анамнеза с подробным расспросом об образе жизни, лекарственном анамнезе, о наличии заболеваний, ассоциированных с метаболическим синдромом (МС). Все пациенты подвергались обследованию, включавшему общеклинические (антропометрия с подсчетом индекса массы тела — ИМТ, измерения окружности талии — ОТ и бедер — ОБ, физические методы исследования), лабораторные (общие анализы крови и мочи, определение уровня глюкозы в плазме крови натощак, уровня общего белка, билирубина, аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, щелочной фосфатазы, γ-глутамилтранспептидазы, общего холестерина и его фракций) и инструментальные (эзофагогастродуоденоскопия — ЭФГДС, суточная рН-метрия) методы. ЭФГДС проводили с использованием гастродуоденофиброскопа Olympus, эндоскоп серии «GIF-Е». Регистрацию выполняли в ходе 24-часового исследования внутриполостного рН пищевода с использованием прибора Гастроскан-24, производства НПП «Исток-Система». Кроме того, у всех пациентов определяли уровень лептина и его растворимого рецептора в сыворотке крови на базе Центральной научно-исследовательской лаборатории при ОмГМУ (зав. — Д.Г. Новиков). Исследуемые показатели определяли методом иммуноферментного анализа в модификации двухшагового сандвич-анализа. Концентрацию лептина определяли с использованием тест-системы Leptin ELISA Kit («Diagnostics Biochem Canada Inc. (DBC)», Канада); концентрацию рецепторов лептина — с использованием тест-системы Human Leptin Receptor ELISA («BioVendor R&D», Чешская Республика). Результаты оценивали с помощью планшетного фотометра IMark, BIORAD.

Графический анализ данных исследования проводили при помощи программ Microsoft Excel, Statistica 6.1 (русифицированная версия) и на основании рекомендаций ведущих авторов в области статистической обработки данных [8—10]. При нормальном распределении средние значения количественных признаков приведены в виде M±SE, где M — среднее выборочное, SE — стандартная ошибка среднего. При распределении значений в ряду, отличном от нормального, данные представлены в виде медианы (нижний квартиль; верхний квартиль). Сравнение выборок проводили при помощи непараметрических критериев: Манна—Уитни и таблиц сопряженности (критерий Фишера χ²). Взаимосвязи показателей оценивали при помощи корреляционного анализа Спирмена (rs). Силу связи между признаками при значениях коэффициентов корреляции от 0,0 до –0,25 и до 0,25 оценивали как слабую или отсутствие связи; от 0,26 до 0,5 (от –0,26 до –0,5) — как умеренную; от 0,51 до 0,75 (от –0,5 до –0,75) — как среднюю; более 0,75 (–0,75) — как сильную. Для определения силы корреляции между несколькими зависимыми переменными использовали метод парциальных корреляций. На всех этапах статистического анализа нулевая гипотеза отвергалась при р<0,05.

В исследуемой когорте из 131 больного ГЭРБ 100 составляли женщины среднего и пожилого возраста (медиана возраста 56 лет, верхний и нижний квартили 43 и 63 года соответственно). Длительность заболевания на момент включения пациентов в исследование колебалась от 6 мес до 14 лет, в среднем 4,0 (2,6; 7,0) года.

В соответствии со структурой исследования по результатам подсчета ИМТ когорту больных ГЭРБ разделили на 2 группы: основную — 104 пациента с ожирением и избыточной массой тела и группу сравнения — 27 лиц с нормальной массой тела.

Общие характеристики основной группы и группы сравнения представлены в табл. 1. В основной группе выявлялись статистически значимо более высокие значения ОТ и ОБ, что свидетельствует о высоком проценте лиц с абдоминальным типом ожирения. Характер распределения жировой ткани имеет особое значение, так как увеличение ОТ, т. е. наличие абдоминального типа ожирения, способствует учащению и увеличению продолжительности контакта кислого забрасываемого содержимого со слизистой оболочкой пищевода (СОП) [11]. Кроме того, пациенты с ожирением статистически значимо старше лиц с нормальной массой тела.

Следующим фактором риска возникновения и поддержания симптомов ГЭРБ является курение. При сборе анамнеза жизни у 15 (12±2,9%) пациентов имелось указание на курение, при этом статистически значимых различий по частоте курения между группами сравнения не выявлено. Предполагается, что у пациентов с ожирением существует предрасположенность к формированию диафрагмальных грыж и механическому повреждению желудочно-пищеводного перехода; это повреждение возникает на фоне повышенного внутрижелудочного давления и увеличенного градиента давления между желудком и пищеводом, а также вследствие растяжения проксимального отдела желудка [12, 13]. По данным эндоскопического исследования эндоскопические признаки грыжи пищеводного отверстия диафрагмы (ГПОД) выявлены у 14 пациентов. В связи с этим проведено углубленное обследование, включая рентгенологическое исследование пищевода и желудка с контрастированием барием и применением специальных нагрузочных проб для выявления грыжи. При рентгенологическом исследовании ГПОД малых размеров выявлена лишь у 1 пациента.

На момент включения в исследование по результатам анкетирования все пациенты предъявляли жалобы, характерные для ГЭРБ. Наиболее распространенным симптомом была изжога (ощущение жжения по ходу пищевода, не связанное с актом глотания). Результаты сравнения частоты и выраженности симптомов ГЭРБ у пациентов сравниваемых групп представлены в табл. 2. Пациентов основной группы с избыточной массой тела и ожирением наиболее часто и статистически значимо чаще (χ²=8,03; p<0,05) беспокоила регургитация горьким. Полученные результаты позволяют косвенно судить о высокой частоте щелочных рефлюксов у больных данной категории, что подтверждается некоторыми отечественными и зарубежными исследователями при проведении рН-импедансометрии [14, 15]. Следует отметить, что ИМТ не влияет на наличие и выраженность симптомов ГЭРБ. Согласно данным литературы около 28,5% пациентов с ГЭРБ не предъявляют типичных жалоб (изжога, регургитация кислым) при первичном осмотре, что может быть связано с низкой чувствительностью пищевода у пациентов данной категории [16]. При этом ожирение служит фактором риска развития ГЭРБ даже в отсутствие симптомов, так как в 40% случаев при эндоскопии верхних отделов пищеварительного тракта обнаруживается эрозивная форма заболевания [17].

Среди других клинических симптомов, не относящихся к проявлениям ГЭРБ, но стандартно определяемых при различных заболеваниях органов пищеварения, пациенты основной группы чаще (χ²=17,17; p<0,05) предъявляли жалобы на боль билиарного характера (боль, локализованная в области правого подреберья и чувство тяжести там же). Наличие дискомфорта, боли билиарного типа у пациентов основной группы свидетельствует о более высокой, чем у лиц с нормальной массой тела, распространенности патологии желчевыводящих путей.

При анализе различий между группами по частоте заболеваний, ассоциированных с ожирением и повышенной массой тела, обнаружены статистически значимые различия между группами по распространенности артериальной гипертонии (АГ) и неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП). Так, АГ диагностирована у 57,1% пациентов основной группы и у 15% лиц с нормальной массой тела (p<0,002). НАЖБП встречалась у 73,3 и 10% соответственно (p<0,0000002). Полученные результаты представляются весьма интересными, если учитывать, что последние исследования показывают связь между наличием НАЖБП с повышенным риском развития ГЭРБ, независимо от сопутствующего ожирения [18].

Анализ результатов лабораторных исследований выявил статистически значимые различия между группами только по уровню глюкозы в плазме. Так, лица с ожирением и/или избыточной массой тела имели достоверно более высокие уровни глюкозы (р<0,02), что закономерно, так как гипергликемия один из критериев МС.

Следующим этапом диагностики ГЭРБ являлась эндоскопия верхних отделов пищеварительного тракта. Неэрозивная форма ГЭРБ диагностирована у 82,4% пациентов, а у 17,6% выявлена эрозивная форма заболевания. Эндоскопически она классифицировалась в соответствии с Лос-Анджелесской классификацией (Монреальский пересмотр): степень, А зарегистрирована у 4,8% больных, степень В — у 12%, степень С — у 4%, степень D не зарегистрирована.

При анализе показателей эндоскопических проявлений ГЭРБ в сравниваемых группах установлено, что неэрозивная форма заболевания наиболее часто наблюдается у пациентов основной группы (χ²=6,94; p<0,01), тогда как эрозивная форма — у лиц группы сравнения (χ²=7,62; p<0,01). Большинство исследований указывают на высокий риск повреждений СОП и формирования эрозивных форм заболевания при увеличении массы тела, однако есть наблюдения, не прослеживающие данной связи [19]. В последние годы появились данные о более тесной связи с развитием эрозивных форм при ГЭРБ объема и характера распределения жировой ткани. Для этого используют измерение ОТ или толщины жировой ткани по данным компьютерной томографии, а не просто ИМТ [20]. К тому же, в проблему распространенности эрозивного эзофагита вмешиваются половые, возрастные и этнические аспекты. Так, установлено, что высокая распространенность эрозивных форм у лиц с ожирением отмечается у мужчин [21]. Это может объяснить полученные нами результаты высокой частоты развития неэрозивной формы ГЭРБ в основной группе, учитывая, что в исследовании участвовали в большинстве женщины.

Для оценки кислотопродуцирующей функции желудка, частоты и продолжительности ГЭР проведена суточная рН-метрия. Полученные результаты представлены в табл. 3. Согласно полученным данным в основной группе выявлялись статистически значимо более высокие рН в кардиальном отделе и теле желудка, что может указывать на высокую частоту дуоденогастральных рефлюксов и соответственно рефрактерность к терапии ингибиторами протонного насоса у пациентов данной категории [22]. При этом контакт забрасываемого содержимого с более низкими значениями рН (рН <4,0) в указанных отделах был продолжительнее в группе сравнения, что может объяснить высокую частоту развития эрозивной формы заболевания в данной группе.

Результаты анализа содержания одного из ключевых адипокинов — лептина и его растворимого рецептора у пациентов с различными типами ожирения, страдающих ГЭРБ, представлены в табл. 4. Так, N. Shigemura и соавт. [23] выявили влияние лептина на регуляцию аппетита, которое связано с его прямым воздействием на вкусовые рецепторы [24]. В настоящее время также известно, что лептин играет роль в формировании эрозивных форм ГЭРБ, пищевода Барретта, а это может быть связано с его провоспалительной активностью, повышением пролиферативного потенциала эпителия пищевода за счет индукции эпидермального фактора роста, а также антиапоптотическим действием [25, 26].

Уровень лептина оказался статистически значимо выше в группе пациентов с ожирением и избыточной массой тела, что согласуется с известными данными литературы об увеличении продукции гормонов адипоцитами при увеличении массы висцеральной жировой ткани [27, 28].

Учитывая полученные результаты, мы провели корреляционный анализ между показателями лептина и его растворимого рецептора в исследуемых группах. При этом обнаружены статистически значимые отрицательные связи умеренной силы в группе пациентов с ожирением (rs=–0,451; p<0,0004), тогда как в группе с нормальной массой тела подобных взаимосвязей не обнаружено (см. рисунок). Таким образом, в нашем исследовании подтверждается, что увеличение уровня лептина происходит при одновременном снижении уровня рецепторов к нему, т. е. формируется лептинорезистентность у пациентов, страдающих ожирением [29, 30].

Представлялось интересным выявление взаимосвязей уровня лептина и его рецептора с показателями рН-метрии в исследуемой когорте пациентов. Выявлены положительные статистически значимые корреляции уровня лептина с показателями кислотности в кардиальном отделе и теле желудка: разбросом, индексом агрессивности и максимальным значением рН (rs=0,543, p<0,006; rs=0,432, p<0,04; rs=0,431, p<0,04 соответственно), а также отрицательная корреляция с длительностью контакта рН менее 4,0 (rs=–0,450; p<0,03). Уровень рецепторов к лептину положительно коррелировал с индексом соотношения рН в кардиальном отделе и теле желудка (rs=0,471; p<0,04) и отрицательно — с числом ГЭР длительностью более 5 мин в пищеводе, и индексом De Meester по данному показателю (rs=–0,455, p<0,04; rs=–0,454, p<0,04 соответственно). Для исключения влияния на силу и статистическую значимость корреляций ИМТ проведен парциальный корреляционный анализ между зависимыми переменными, по результатам которого сила корреляции ИМТ с перечисленными показателями рН-метрии оценивалась как слабая или отсутствовала (rs=0,250, rs=0,140, rs=–0,010, rs=–0,330, rs=–0,110, rs=–0,030; rs=–0,030 соответственно), тогда как сила корреляции концентраций лептина и его рецептора оставалась на прежнем уровне. Данные расчеты демонстрируют независимое от массы тела влияние лептина и его растворимого рецептора на течение ГЭРБ у пациентов исследуемой когорты. Полученные данные могут свидетельствовать о независимом от массы тела влиянии лептина на показатели качества забрасываемого содержимого при ГЭРБ и вследствие этого роста числа эрозивных форм заболевания. Так, Su Youn Nam и соавт. [31] установлено, что увеличение уровня лептина на 1 нг/мл, независимо от массы висцеральной жировой ткани, повышало риск возникновения рефлюкс-эзофагита в 1,3 раза.

Таким образом, ГЭРБ у лиц с ожирением и избыточной массой тела формируется в условиях лептинорезистентности и патологии билиарного тракта, что обусловливает особенности течения заболевания (щелочное, смешанное забрасываемого содержимого) и индивидуализации терапии.

Конфликт интересов отсутствует.