ГЭР — гастроэзофагеальный рефлюкс

ДН — дыхательная недостаточность

ЖЕЛ — жизненная емкость легких

ИБЛ — интерстициальные болезни легких

ИФЛ — идиопатический фиброз легких

КТ — компьютерная томография

ЛГ — легочная гипертония

ФЖЕЛ — форсированная ЖЕЛ

DL_co — диффузионная способность легких по окиси углерода

TGF-β — трансформирующий β-фактор

Интерстициальные болезни легких (ИБЛ) — гетерогенная группа болезней, объединенная рентгенологическим синдромом двусторонней диссеминации. Можно назвать около 200 заболеваний, имеющих признаки ИБЛ, что составляет около 20% всех болезней легких. Этиология и патогенез ИБЛ весьма разнообразны. При этом наиболее загадочными являются ИБЛ неясной природы. Эти заболевания в настоящее время объединены в группу идиопатических интерстициальных пневмоний [1]. Особое место среди них занимает идиопатический фиброз легких (ИФЛ) — тяжелая прогрессирующая болезнь с быстро (в течение нескольких лет) наступающим летальным исходом. Болезнь возникает во второй половине жизни, число этих больных увеличивается, доходя до 90 случаев на 10 000 лиц старше 65 лет [2]. Особенностью ИФЛ является прогрессирование болезни, не связанное с воспалением (в отличие от большинства ИБЛ).

Терминологическая путаница и различное понимание сущности ИФЛ в основном остались в прошлом. В 1999 г. ИФЛ выделен в отдельную болезнь. Первые международные рекомендации по ИФЛ созданы в 2000 г. [3]. С этого времени началась работа по созданию международных руководств по ИФЛ. Международным сообществом принята классификация идиопатических интерстициальных пневмоний [4], среди которых особое место занимает ИФЛ.

Официальное соглашение Американского торакального и Европейского респираторного обществ (ATS/ERS) по классификации идиопатических интерстициальных пневмоний (2013)

1. Большие идиопатические интерстициальные пневмонии:

— ИФЛ;

— идиопатическая неспецифическая интерстициальная пневмония;

— респираторные бронхиолиты;

— десквамативная интерстициальная пневмония;

— криптогенная организующая пневмония;

— острая интерстициальная пневмония;

2. Редкие идиопатические интерстициальные пневмонии:

— идиопатическая лимфоидная пневмония;

— идиопатический плевропаренхимальный фиброэластоз;

— неклассифицируемая идиопатическая интерстициальная пневмония.

Доказана неэффективность, а порой и вредоносность противовоспалительных средств при ИФЛ [5, 6]. Установлены основные ориентиры по диагностике и лечению этого заболевания. Последние международные рекомендации изданы в 2015 г. [7]. Тем не менее вопросы классифицирования ИФЛ остаются предметом дискуссий [8].

ИФЛ — специфическая форма прогрессирующей интерстициальной болезни неизвестной природы, возникающей у лиц старшего возраста, поражающей изолированно легкие и ассоциирующейся с гистологическими и рентгенологическими признаками обычной интерстициальной пневмонии.

ИФЛ — смертельная болезнь. Ее распространенность увеличивается по мере старения популяции. В настоящее время в Европе 120 тыс. больных ИФЛ и предполагается диагностировать ежегодно 40 тыс. случаев. До настоящего времени нет эффективной терапии. Возможности трансплантации легких ограничены [9].

Патогенез ИФЛ, конечным этапом которого является фиброзообразование в паренхиме легких, представляет предмет интенсивного изучения. Многие этапы этого процесса остаются невыясненными. Считается, что ИФЛ характеризуется повреждением и апоптозом клеток альвеолярного эпителия, сопровождаемым прогрессивным фиброзообразованием. Прежняя парадигма воспалительной природы (альвеолит) ИФЛ вытеснена концепцией, рассматривающей ИФЛ как повреждение клеток альвеолярного эпителия, сопровождающееся незавершенным репаративным ответом [10]. На первых этапах патогенеза ИФЛ возникает повреждение альвелоцитов 1-го типа, что ведет к их апоптозу и разрушению альвеолярно-эпителиального слоя [9]. Оставшиеся пневмоциты патологически активируются и секретируют профибротические цитокины — трансформирующего β-фактора (TGF-β), хемокины и протеазы, которые служат факторами привлечения и активции фибробластов [11]. Локально активированные матриксные металлопротеиназы вызывают разрушение базальной мембраны в альвеолах. Повреждение и апоптоз клеток альвеолярного эпителия являются следствием нарушения взаимоотношения эпителиальных и мезенхимальных составляющих в результате патологического поведения клеток, профибротических сигналов и потери ингибирующего гомеостатического контроля. Эти патологические сигналы ведут к разрушению базальной мембраны, формированию подготовительного матрикса и привлечению мезенхимальных клеток к формированию фибробластных фокусов, являющихся местами новой аккумуляции матрикса при ИФЛ [12]. Дифференциация фибробластов, синтез матрикса, его отложение и ремоделирование тканей происходят под влиянием TGF-β и других факторов роста. Этот процесс формирования фиброзного матрикса становится постоянным при активации сигналов TGF-β и дифференциации миофибробластов [13].

Основными «ранними» симптомами ИФЛ являются сухой непродуктивный кашель и одышка, преимущественно инспираторная. Эти симптомы постепенно в течение 3 мес нарастают и по мере этого прогрессирует ограничение физической активности пациентов. При аускультации над нижними долями легких могут выслушиваться звуковые феномены в виде «треска целлофана» на выдохе — своеобразный вариант крепитации, наблюдающийся у 80% больных. Появляются первые признаки дыхательной недостаточности (ДН), сначала при нагрузке, а затем и в покое. В 25% случаев происходят изменения конечных фаланг пальцев рук. Формируется синдром барабанных палочек и часовых стекол. По мере прогрессирования болезни и нарастания ДН появляется цианоз и признаки недостаточности кровообращения [14, 15].

На определенных стадиях ИФЛ могут присоединяться признаки гастроэзофагеального рефлюкса (ГЭР), который наблюдается у 90% больных и усугубляет течение заболевания [16, 17]. При этом симптомы ГЭР могут приниматься за проявление основного заболевания. У некоторых больных формируются легочная гипертония (ЛГ) [18] и расстройства дыхания во сне [19].

Важной характеристикой течения заболевания является характер его прогрессирования. Выделяют по меньшей мере 3 варианта (фенотипа) течения ИФЛ: относительно стабильный, протекающий без обострений с медленным прогрессированием [20], фенотип с частыми обострениями и фенотип с быстрым неуклонным прогрессированием [20—22].

В качестве примера быстрого прогрессирования ИФЛ приводятся данные компьютерной томографии (КТ) больного в дебюте болезни (а) и через 4 мес (б) (рис. 1).

Особое место в течении ИФЛ занимают обострения. Обострение ИФЛ принято рассматривать как «необъяснимое нарастание одышки в течение 30 дней» [23]. Причины возникающего ухудшения не должны быть связаны с устанавливаемыми факторами: инфекция, пневмоторакс, тромбоэмболия легочной артерии и др. При обострении ИФЛ усиливаются все основные симптомы: одышка, гипоксемия, появление новых теней на рентгенограмме. В настоящее время причины возникновения, вопросы профилактики и лечения обострений ИФЛ остаются предметом активного изучения. При этом не получены однозначные ответы по каждому из вопросов [24].

Диагностика ИФЛ представляет очень сложную задачу. Ошибки на этом этапе ведут порой к непоправимым трагическим последствиям. Важнейшими ориентирами при диагностике являются следующие.

— Клинические проявления ИФЛ не обладают достаточной специфичностью. Аналогичная симптоматика может наблюдаться и при других ИБЛ [15, 25].

— Необходимо исключить известные причины диффузного поражения легких: ревматические болезни, болезнь Крона и др. [8]. Следует помнить, что ИФЛ — идиопатическая болезнь (с неустановленными причинами).

— Для выделения ИФЛ из группы других идиопатических ИБЛ основным ориентиром служат результаты КТ легких высокого разрешения [4] (рис. 2).

В соответствии с диагностическими признаками ИФЛ по данным КТ выделяют 3 категории вероятности наличия у больного ИФЛ [4]:

1. Полная:

— субплевральное расположение в нижних долях;

— ретикулярные тени;

— сотовое легкое ± тракционные бронхоэктазы;

— отсутствие признаков несоответствия.

2. Возможная:

— субплевральное расположение в нижних долях;

— ретикулярные тени;

3. Нет вероятности (несоответствие):

— верхне- или среднедолевая локализация;

— перибронховаскулярная локализация;

— выраженное «матовое стекло»;

— участки консолидации;

— множественные кисты.

Функциональные методы исследования — важный компонент как в диагностике ИФЛ, так и в монторинге течения заболевания [26]. Для больных ИФЛ характерны рестриктивные нарушения функции внешнего дыхания со снижением жизненной емкости легких (ЖЕЛ), форсированной ЖЕЛ (ФЖЕЛ), диффузной способности легких [27, 28], нипоксемия, сначала появляющаяся при нагрузке, а по мере прогрессирования болезни и в покое [28]. При этом снижение каждого из показателей характеризует степень прогрессирования болезни. ФЖЕЛ — важный показатель прогрессирования ИФЛ, который может быть использован как прогностический фактор [14]. Выделение 3 категорий состояния больных ИФЛ предполагает основные характеристики динамики ФЖЕЛ: фукционально стабильное состояние — снижение ФЖЕЛ максимум на 5% за 6—12 мес; снижение ФЖЕЛ от 5 до 10% прогнозирует прогрессирование; снижение ≥10% ассоциируется с 4- или 8-кратным риском смерти в ближайшие 12 мес [28]. Веcьма чувствительным показателем для больных ИФЛ является снижение диффузной способности легких [27].

Очень ответственный компонент диагностики ИФЛ — гистологическое исследование биопсийного материала. Ниже приводятся гистологические характеристики в соответствии со степенью диагностической вероятности ИФЛ [4].

1. Полная вероятность ИФЛ:

— выраженный фиброз + «сотовое легкое» субплеврально расположенное;

— тракционные брохоэктазы;

— фибробластные фокусы;

— вовлечение паренхимы легких.

2. Возможная ИФЛ:

— выраженный фиброз + «сотовое легкое»;

— нет фибробластных фокусов;

— изолированное «сотовое легкое»;

— возможны признаки воспаления.

3. Нет вероятности (несоответствие):

— гиалиновые мембраны;

— гранулемы;

— организующая пневмония;

— центральное расположение;

— инфильтрация воспалительными клетками.

При получении биопсийного материала для диагностики ИФЛ следует учитывать мозаичность морфологической картины и правильный выбор места биопсии. Биопсию целесообразно проводить при «возможной» вероятности ИФЛ, выявляемой при КТ органов грудной клетки [4]. Существует ряд ограничений при проведении биопсии легких.

В соглашении ATS/ERS рекомендуется биопсия легкого при «возможном ИФЛ» [3, 30] (см. ранее):

— ATS/ERS не рекомендует проведение трансбронхиальной биопсии легких при ИФЛ — только видеоторакоскопическая или открытая биопсия [4].

— 30-Дневная смертность при биопсии легких составляет 17% [31].

— Диффузионная способность легких по окиси углерода (DL_co) ≤35% — предиктор высокого риска смерти [3, 32, 33].

— Биопсия может спровоцировать обострение ИФЛ или развитие острого повреждения легкого [4, 32, 33].

— Не следует проводить биопсию легких у пациентов старше 65 лет или при DL_co ≤45% [32].

Итак, если вы решаетесь на биопсию легкого, следует взвесить вероятность нанесения вреда больному. Нужно понимать, что обследование не должно приносить больному больше неудобств, чем сама болезнь.

Особую сложность в диагностике ИФЛ представляют так называемые леченые больные [7]. Ниже приводятся собственные данные по особенностям лечения больных ИБЛ на догоспитальном этапе (до поступления в клинику ЦНИИТ) (см. таблицу).

Порой длительное лечение больного ИФЛ с применением антибиотиков, противотуберкулезных препаратов и глюкокортикостероидов может существенно менять клинические и рентгенологические признаки болезни, что значительно затрудняет диагностику. В большинстве случаев в этих ситуациях начинается активное лечение «двусторонней» пневмонии или туберкулеза с формированием лекарственного поражения не только легких. Многое в правильной и своевременной диагностике ИФЛ зависит от опыта и образованности врача.

Основные проблемы в диагностике ИФЛ можно представить в виде следующего перечня.

— Ошибочная трактовка данных КТ недостаточно опытным рентгенологом.

— Отсутствие четкости в трактовке «возможного» или «вероятного» наличия ИФЛ.

— Продолжающаяся путаница относительно диагностической роли бронхоальвеолярного лаважа.

— Отсутствие интеграции клинических данных в обозначении диагностической вероятности ИФЛ, в том числе у «леченых» больных.

— Неумение/нежелание использовать анамнез как инструмент диагностики [34].

Лечение ИФЛ — одна из наиболее трудно разрешаемых задач в пульмонологии. Основные направления лечения этих больных следующие:

— фармакотерапия;

— длительная оксигенотерапия;

— лечение осложнений;

— реабилитация;

— трансплантация легких.

Лекарственное лечение больных ИФЛ имеет большую трагическую историю, основанную на ошибочной трактовке патогенеза болезни. На ранних этапах понимания проблемы ИФЛ трактовался как воспалительное заболевание, в связи с чем использовались всевозможные варианты противовоспалительной терапии: глюкокортикостероиды, различные цитостатики, иммуносупрессоры, антиоксиданты. Случаи успешного применения этого подхода наблюдались при других идиопатических интерстициальных пневмониях, ошибочно расцениваемых как ИФЛ — неспецифическая интерстициальная пневмония, десквамативная интерстициальная пневмония и др. В настоящее время это ушло в прошлое. Последнее международное соглашение по ИФЛ (2015 г.) [7] не рекомендует применение противовоспалительных средств. Основная направленность фармакотерапии ИФЛ состоит в торможении патологической пролиферации фибробластов, ведущей к формированию фиброза. Во всем мире идет большая работа по созданию препаратов для лечения ИФЛ. На разных стадиях разработки находятся 33 лекарственных средства лечения ИФЛ, из них уже 15 синтезированных средств продемонстрировали негативные результаты. До клинического применения в лечении ИФЛ дошли пока только 2 препарата: пирфенидон и нинтеданиб (зарегистрирован в РФ под названием «Варгатеф»), которые одобрены Федеральным агентством по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (FDA).

Нинтеданиб — внутриклеточный ингибитор тирозинкиназ, блокирует фактор роста фибробластов, тромбоцитарный фактор роста, фактор роста эндотелия сосудов. Нинтеданиб ингибирует миграцию фибробластов, пролиферацию и трансформацию миофибробластов. Крупные многоцентровые исследования нинтеданиба по оценке эффективности лечения больных ИФЛ установили определенные закономерности. Так, по данным исследования TOMORROW [35] (фаза II): 12-месячный курс лечения нинтеданибом 150 мг 2 раза в день может уменьшать снижение функции легких и количество обострений у пациентов с ИФЛ. Доказан управляемый профиль безопасности. На основании опыта исследования TOMORROW рекомендованы следующие меры в исследовании INPULSIS [36].

— Уменьшение дозы и прерывание курса терапии для устранения неблагоприятных явлений.

— Временное прекращение/остановка лечения.

— Повторное начало с сокращенной дозой 100 мг 2 раза в день.

— Уменьшение дозы до 100 мг 2 раза в день без предварительного прерывания лечения.

— Повторная возможная интенсификация в течение 4 нед.

— Поддерживающая терапия (например, лоперамид в случае диареи).

— Лекарственная коррекция подъема уровня ферментов печени.

Следующее исследование INPULSIS [36] проведено в 205 центрах 24 стран.

В результате проведенных исследований получены основные данные по эффективности нинтеданиба.

— Стабильное замедление прогрессирования ИФЛ.

— На 50% замедлял годовое снижение легочной функции.

— Сокращение общей смертности на 30%.

— Численное сокращение риска обострений болезни на 36%

— Контролируемый профиль безопасности.

Разработаны специальные режимы терапии при возникновении побочных эффектов.

Второй препарат, применяемый в Европе и США при ИФЛ, — пирфенидон [37—40]. В настоящее время ведется работа по его регистрации в РФ.

Из других фармакологических средств, применяемых в лечении ИФЛ, в настоящее время рекомендуется только антацидная терапии для коррекции ГЭР [6, 41].

Оксигенотерпия — важный компонент лечения больных ИФЛ, ипользуется для коррекции гипоксии по общепринятым правилам под контролем показателей пульсоксиметрии [42].

Реабилитационная терапия — важный компонент лечения больных ИФЛ, позволяющая повышать качество жизни и толерантность к физической нагрузке. Реабилитационные мероприятия сокращают вероятность осложнений заболевания [42].

Несмотря на определенный прогресс в создании эффективных антифибротических препаратов, трансплантация легких при ИФЛ пока остается единственным методом спасения жизни больного [43]. Однако нехватка подходящих донорских органов ограничивает возможности широкого применения этого метода.

Принципы контроля за эффективностью терапии ИФЛ. Целью мониторирования клинического течения является объективная оценка изменений состояния больного. Учитывая современную концепцию о неуклонном прогрессировании заболевания, необходимо регистрировать скорость прогрессирования болезни и ответа на лечение. Известны 3 основных варианта прогрессирования ИФЛ: постепенное прогрессирование (более 3 лет), быстрое неуклонное прогрессирование (в течение года) и прогрессирование с обострениями. При этом необходимо интегрировать клинические показатели, данные функциональных исследований и КТ органов дыхания.

1. Оценка клинических показателей:

— выраженность одышки (шкала MRC, определение индекса одышки с помощью опросника Малера (D. Mahler, 1984; шкала Борга);

— аускультативная симптоматика — изменение зон «треска целлофана»;

— выраженность и распространенность цианоза;

— снижение массы тела;

— признаки недостаточности кровообращения;

— показатели пульсоксиметрии и явления снижения насыщения гемоглобина артериальной крови кислородом при ходьбе (тест с 6-минутной ходьбой).

2. Оценка функциональных показателей:

— спирометрия, диффузионная способность легких;

— признаки перегрузки правых отделов сердца на электрокардиограмме;

— ЛГ по данных ультразвукового исследования сердца.

3. КТ легких (раз в 6 мес): динамика распространенности процесса.

4. Переносимость лекарственной терапии — своевременная диагностика и коррекция дозы.

5. Своевременная диагностика обострений.

В Российском респираторном обществе ведется работа по созданию национальных рекомендаций по диагностике и лечению больных ИФЛ с учетом международных соглашений.

Таким образом, ИФЛ — тяжелое заболевание со смертальным исходом, требующее особого внимания и подготовленности врачей для оказания адекватной помощи этим больным, что может существенно улучшить прогноз.

Исследования в этой области продолжаются.

Конфликт интересов отсутствует .