АГ — артериальная гипертония

ИБС — ишемическая болезнь сердца

ИЛ — интерлейкин

ИМТ — индекс массы тела

ОПП — остеопоротические переломы

ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания

ТФР-β — трансформирующий β-фактор роста

ФР — фактор риска

ШБК — шейка бедренной кости

OPG — остеопротегерин

α-ФНО — α-фактор некроза опухоли

Особенностью современного пациента старше 50 лет является сочетание у него 2 заболеваний и более, которые могут быть взаимно отягощающими. Одними из самых распространенных и социально значимых остаются сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ). Женщины в постменопаузе наиболее предрасположены к ишемической болезни сердца (ИБС) и увеличению частоты развития остеопороза (ОП). В последние годы обсуждается патогенетическая взаимосвязь атеросклероза и О.П. Теоретические предпосылки подтверждены результатами эпидемиологических исследований. Так, в исследовании W. Browner [1] с участием 9704 женщин старше 65 лет показано, что снижение минеральной плотности проксимального участка лучевой кости на одно стандартное отклонение от нормы увеличивало риск преждевременной смерти в течение последующих 2 лет на 40%. Причем непосредственной причиной летального исхода был преимущественно инсульт. В наблюдениях S. Diamond и соавт. [2] констатировано, что более чем у 70% больных, перенесших перелом шейки бедренной кости (ШБК), диагностируется ССЗ. Подобные данные приведены и в исследованиях O. Uyama и соавт. [3], которые выявили высокую частоту летальных исходов при сочетании ССЗ и переломов ШБК. Увеличение распространенности ОП, эктопической кальцификации и атеросклероза в целом у одних и тех же пациентов невозможно объяснить только неспецифическими возрастными факторами, обусловливающими независимое накопление этих патологических состояний в пожилом возрасте. Вероятно, эти заболевания имеют общую патогенетическую основу [4, 5]. На роль недостающего патогенетического звена между ОП и поражением артерий, по данным некоторых исследований, претендует остеопротегерин (OPG). У мышей, лишенных гена OPG (представитель суперсемейства рецепторов α-фактора некроза опухоли — α-ФНО, ингибирующий активность лиганда OPG, который индуцирует резорбцию кости), развивается тяжелый ОП в сочетании с выраженной кальцификацией сосудов [6]. Интересна роль и другой молекулы в патогенезе этих заболеваний. Трансформирующий β-фактор роста (ТФР-β), который участвует в ремоделировании костной ткани, обладает способностью стимулировать остеобластоподобные клетки в сосудистой стенке и синтез минеральных компонентов, характерных для костной ткани [7]. Кроме того, обсуждается и роль некоторых цитокинов в развитии ОП и ССЗ. Так, известна роль интерлейкина (ИЛ) 6, α-ФНО, ИЛ-1β у больных с различными формами ИБС.

Цель исследования: определить содержание цитокинов в сыворотке крови у женщин с сочетанием ИБС и ОП и женщин с изолированной ИБС. Оценить взаимосвязь уровней цитокинов, OPG, ТФР-β с показателем абсолютного 10-летнего риска остеопоротических переломов (ОПП), наличием переломов в анамнезе, наличием ИБС. Установить роль повышенных уровней цитокинов в развитии будущих переломов.

В одномоментное когортное исследование включили 98 женщин с различными формами ИБС и подписавших добровольное информированное согласие, средний возраст пациенток составил 71,2±8,6 года. Контрольную группу составили 15 женщин в постменопаузе без ИБС и ОП.

Критерии включения в исследование: документально подтвержденный диагноз ИБС, возраст старше 50 лет, женщины в постменопаузе.

Критерии исключения: заболевания эндокринной системы, онкологические заболевания, сердечная недостаточность IV класса по классификации NYHA, вторичные формы ОП, заболевания дыхательной системы с развитием дыхательной недостаточности, другие заболевания сердечно-сосудистой системы.

Всех пациенток распределили на 2 группы: 1-я — 50 женщин с изолированной ИБС, средний возраст 71,4±8,4 года; 2-я — 48 пациенток с ИБС и тяжелым ОП, средний возраст 70,9±9,1 года. Диагноз ИБС устанавливали на основании типичных ангинозных болей, результатов инструментальных методов исследования: нагрузочные пробы (велоэргометрия), холтеровское мониторирование электрокардиограммы; некоторым пациенткам выполняли коронарографию. Диагноз О.П. устанавливали на основании анамнеза: малотравматичный перелом типичной локализации, возникший в возрасте старше 50 лет: данные рентгеновской денситометрии при Т-критерии –2,5 и ниже. Группы сопоставимы по тяжести ИБС: статистически значимо не различались по распространенности постинфарктного кардиосклероза, стабильной стенокардии II и III функционального классов. У всех пациенток производили сбор анамнеза — для выявления факторов риска (ФР) развития ОП, антропометрическое исследование, рассчитывали абсолютный 10-летний риск переломов при помощи он-лайн калькулятора FRAX с использованием российской модели. Оценивали абсолютный 10-летний риск ОПП и риск перелома ШБК. Распространенность Ф.Р. развития ОП, учитывающихся в модели FRAX, в группе пациенток с сочетанной патологией была следующей: предшествующие — у 100% женщин, включенных в данную группу, перелом ШБК у кровных родственников — у 12%, курили 9% пациенток; другие ФР, такие как прием системных глюкокортикостероидов, наличие ревматоидного артрита, вторичного ОП, отсутствовали, поскольку являлись критериями исключения. Среди Ф.Р. развития ССЗ в обеих группах встречалась артериальная гипертония (АГ), ожирение, курение, наследственный фактор, дислипидемии; при этом статистически значимых различий по распространенности ФР среди женщин обеих групп не установлено. На момент включения в исследование сопутствующая терапия ИБС и АГ проводилась следующими препаратами: β-дреноблокаторы (82%), ацетилсалициловая кислота (98%), ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (67%), антагонисты кальция (48%), статины (76%), диуретики (36%). Прием статинов только в 76% случаев, по нашему мнению, связан с низкой мотивацией пациенток. При этом статистически значимых различий по преобладанию какой-либо группы препаратов не установлено. Патогенетическая терапия ОП, включая препараты кальция и витамина D3, рекомендована женщинам с установленным диагнозом ОП или высоким риском переломов после забора крови для исследования изучаемых параметров. Группы были сопоставимы по возрасту, антропометрическим показателям. При оценке абсолютного 10-летнего риска переломов выявлено, что во 2-й группе риск всех ОПП и перелома ШБК статистически значимо выше, чем в 1-й. Характеристика групп представлена в табл. 1.

Уровень OPG, ТФР-β, ИЛ-1β, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10, α-ФНО в сыворотке крови определяли методом иммуноферментного анализа.

Статистическая обработка данных проведена при помощи пакета программ Statistica 6.0 с использованием непараметрических критериев Вольда—Вольфовица, Манна—Уитни; корреляционный анализ проведен с использованием γ-корреляции, для определения значимости влияния повышения уровня цитокинов на возникновение переломов проведен многофакторный регрессионный анализ. Статистически значимыми считали различия при р<0,05.

У больных ИБС в сочетании с тяжелым ОП уровень ИЛ-1β и ИЛ-4 в сыворотке крови не отличался от показателей в группе изолированной ИБС и группы контроля. Содержание таких провоспалительных цитокинов, как α-ФНО, ИЛ-6 и ИЛ-8, статистически значимо выше во 2-й группе (у женщин с сочетанной патологией) как по сравнению с пациентками с изолированной ИБС, так и с практически здоровыми лицами (табл. 2).

В норме α-ФНО играет важную роль в процессах иммунорегуляции, однако при различных заболеваниях этот цитокин способен оказывать патологическое действие. По данным исследований, уровень α-ФНО достоверно выше у больных с острым коронарным синдромом [8] и имеет неблагоприятное прогностическое значение. Риск коронарной смерти и развития инфаркта миокарда прямо коррелирует с уровнем α-ФНО. Кроме того, установлено, что гиперпродукция этого цитокина индуцирует резорбцию кости [9].

В патогенезе ССЗ имеет значение ИЛ-6. Среди множества эффектов этого цитокина отмечена его роль в системном воспалении, стимуляции синтеза острофазовых белков, активации эндотелиальных клеток, прокоагулянтной активности [10]. Получены данные, что действие ИЛ-6 аналогично функции ФНО-α в отношении влияния на сердечно-сосудистую и костную системы. В ряде работ показано влияние α-ФНО и ИЛ-6 на исходы после перенесенного перелома проксимального отдела бедренной кости. Оказалось, что повышение концентрации α-ФНО на 1-й и 3-й дни после операции и ИЛ-6 через 1 день явились независимыми предикторами смерти через 6 мес [11].

Как и обсуждаемые нами провоспалительные цитокины, ИЛ-8 оказывает влияние на развитие и прогрессирование ССЗ. В исследовании T. Inoue и соавт. [12] увеличение концентрации ИЛ-8 расценено в качестве предиктора сердечно-сосудистых осложнений, независимо от уровня других изучавшихся цитокинов и С-реактивного белка. Получены данные, что ИЛ-8 может использоваться как маркер развития атеросклероза и сахарного диабета у лиц без данных заболеваний [13]. Однако в исследованиях на китайской популяции роль ИЛ-8 как независимого ФР развития атеросклероза коронарных артерий не подтвердилась [14]. В доступной литературе мы не нашли данных относительно действия этого цитокина на костную ткань. Можно предположить, что, являясь провоспалительным цитокином, ИЛ-8, может усиливать резорбцию костной ткани. Нами установлено, что у пациенток 2-й группы уровень противовоспалительного цитокина — ИЛ-10 значительно выше, чем в 1-й группе, при этом показатели в контрольной группе оказались статистически значимо выше, чем у больных как с изолированной ИБС, так и с сочетанной патологией. Вероятно, повышение его концентрации в сыворотке крови у женщин с сочетанной патологией носит компенсаторный характер. ИЛ-10 является мощным ингибитором иммунных и воспалительных реакций, подавляет синтез ИЛ-2 и интерферона-γ. Отмечена прямая зависимость уровня ИЛ-10 с более благоприятным прогнозом у пациенток с острым коронарным синдромом [15]. В исследованиях по изучению влияния цитокинов на исходы после переломов проксимального отдела бедренной кости выявлено, что повышение уровня ИЛ-10 и ИЛ-6 служило предиктором смерти через 1 год после данного события.

По сравнению с группой женщин с изолированной ИБС у женщин с ИБС и тяжелым ОП отмечалось статистически значимое повышение уровня OPG и ТФР-β. В группе здоровых женщин уровень OPG был ниже, а концентрация ТФР-β — выше, чем у больных. OPG — растворимый рецептор для RANKL, синтезируемый остеобластами, эндотелиальными клетками и В-лимфоцитами. OPG действует как рецептор-ловушка и таким образом угнетает пролиферацию остеокластов, приводя к уменьшению резорбции кости. В настоящее время в патогенезе ОП существенная роль отводится нарушениям баланса в системе RANK/RANKL—OPG. Вероятно, повышение уровня OPG в сыворотке крови у женщин с ИБС и тяжелым ОП может быть обусловлено недостаточной активностью данной молекулы, что приводит к уменьшению захвата RANKL и активации резорбции кости. Повышенное соотношение OPG и RANKL способствует образованию и активации остеокластов. Когда остеобласты приобретают зрелый фенотип, это соотношение уменьшается и снижается стимуляция остеобластов. Имеются данные о взаимосвязи высокого уровня OPG и развития ССЗ и кальцификации сосудов [16, 17].

Нами проведен анализ с использованием γ-корреляции, поскольку использовали качественные признаки между уровнем цитокинов, наличием переломов, риском переломов и наличием ИБС (табл. 3). Установлено, что наличие переломов прямо связано с уровнем ИЛ-10 (r=0,47; p=0,000016) и ФНО-α (r=0,35; p=0,001) и обратно с содержанием ИЛ-8 (r=–0,26; p=0,01). Наличие ИБС оказалось в сильной положительной связи с ИЛ-10 (r=0,79; p=0,00000), α-ФНО (r=0,52; p=0,0005) и обратно с уровнями OPG и ИЛ-8 (r=–0,33; p=0,02 и r=–0,41; p=0,007 соответственно). Показатели абсолютного 10-летнего риска ОПП и перелома ШБК продемонстрировали положительную связь лишь с уровнем OPG (r=0,24; p=0,0094 и r=0,19; p=0,034). Для выявления независимых предикторов будущих переломов проведен многофакторный регрессионный анализ. Разделение пациенток проводилось по качественному признаку — наличие ОПП в анамнезе. Поскольку цель нашего исследования состояла в определении роли изучаемых цитокинов в развитии будущих переломов, в регрессионную модель включили показатели их концентрации. Исследуемые у пациенток ФР развития переломов, такие как рост, масса тела, ИМТ, курение, пол, показатели денситометрии, в настоящей части нашего исследования не анализировались поскольку не являлись его целью, а также с связи с доказанной прогностической значимостью в развитии переломов. С помощью многофакторной модели выявлено, что независимыми факторами переломов явились OPG, ИЛ-10 и ИЛ-6. Таким образом, следует отметить, что у женщин с тяжелым ОП в сочетании с ИБС повышен уровень провоспалительных цитокинов (α-ФНО, ИЛ-8, ИЛ-6), противовоспалительного цитокина ИЛ-10, ТФР-β и OPG. Отмечена положительная связь уровня ИЛ-10, α-ФНО с наличием как переломов, так и ИБС и отрицательная взаимосвязь ИЛ-8 с наличием переломов и ИБС. Уровень OPG отрицательно связан с наличием ИБС и прямо взаимосвязан с риском возникновения ОПП и перелома ШБК. Независимыми предикторами возникновения переломов является повышение уровня OPG и ИЛ-6.