АСК — ацетилсалициловая кислота
ДИ — доверительный интервал
ЖКК — желудочно-кишечные кровотечения
ИБС — ишемическая болезнь сердца
ИИ — ишемический инсульт
ИМ — инфаркт миокарда
ОНМК — острое нарушение мозгового кровообращения
ОР — относительный риск
СД — сахарный диабет
ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания
ССО — сердечно-сосудистые осложнения
За последнюю четверть века проведено большое количество исследований, анализирующих эффективность применения отдельных мер и программ профилактики сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) [1]. Традиционно профилактику классифицировали на первичную, вторичную и третичную. Однако, как отмечается в Европейских клинических рекомендациях по профилактике ССЗ (пересмотр 2012 г.), при профилактике ССЗ, в основе которых лежит атеросклероз, различие между первичной и вторичной профилактикой довольно условно [2]. При определенных состояниях меры первичной и вторичной профилактики пересекаются. Поэтому в настоящее время достаточно часто вместо терминов «первичная и вторичная профилактика» при описании мер профилактики хронических неинфекционных заболеваний используют термины: «стратегия высокого риска» (скрининговое обследование для выявления лиц с повышенным риском развития ССЗ и последующие профилактические мероприятия среди них) и «популяционная стратегия» (воздействие на факторы риска во всей популяции) [2].
В то же время в публикациях, метаанализах и рекомендациях профессиональных сообществ, посвященных вопросам профилактики, в частности профилактики ацетилсалициловой кислотой (АСК), часто используется термины «первичная» и «вторичная» профилактика [3—6]. Их основное отличие в том, что в исследования по первичной профилактике сердечно-сосудистых осложнений (ССО) включают пациентов, у которых в анамнезе не было таких осложнений (инфаркт миокарда — ИМ, острое нарушение мозгового кровообращения — ОНМК и/или других угрожающих жизни или инвалидизирующих осложнений, обусловленных атеросклерозом). Данный экскурс в терминологию, с нашей точки зрения, необходим в связи с последующей правильной трактовкой представляемых материалов.
Цель данного обзора — сравнить действующие в настоящее время рекомендации профессиональных сообществ в отношении применения АСК в качестве средства «первичной» профилактики (по сути профилактики ИМ или ИИ у лиц без клинических проявлений и/или диагностированной ишемической болезни сердца — ИБС), провести анализ новых данных (когортных исследований и метаанализов за период 2013—2014 гг.), а также рассмотреть частные вопросы, связанные с приемом АСК (резистентность к АСК, препятствия для профилактического использования АСК).
АСК в первичной профилактике: рекомендации профессиональных сообществ. В 2003 г. Федеральное агентство по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (FDA) установило, что доказательств целесообразности рекомендаций первичной профилактики ССЗ с помощью АСК недостаточно. Однако в 2009 г. Американская комиссия по разработке превентивных мероприятий (US Preventive Services Task Force, USPSTF) включила АСК в перечень рекомендаций по первичной профилактике ССО. Согласно рекомендациям USPSTF АСК в качестве первичной профилактики ССО (а именно ИМ, ОНМК и смерти от этих причин) назначается мужчинам в возрасте от 45 до 79 лет для снижения риска развития ИМ и женщинам в возрасте от 55 до 79 лет для снижения риска развития ишемического инсульта (ИИ) в случае, если предполагаемая польза от снижения риска развития ССО превышает риск желудочно-кишечных кровотечений (ЖКК). Обе рекомендации относятся к классу А, т. е. USPSTF рекомендует АСК для широкого использования в связи с наличием убедительных доказательств пользы. USPSTF считает, что недостаточно доказательств (класс рекомендаций I) для использования АСК в качестве первичной профилактики у лиц в возрасте 80 лет и старше. В то же время если врач принимает решение о возможности и необходимости использования АСК у лиц данной категории, пациент должен быть информирован о пользе и вреде такого назначения. USPSTF против применения АСК в качестве первичной профилактики ОНМК у женщин моложе 55 лет и профилактики ИМ у мужчин моложе 45 лет (класс рекомендаций D) [7]. В настоящее время рекомендации USPSTF согласно информации, представленной на сайте, пересматриваются с учетом новых результатов исследований и экспертных мнений.
Рекомендации Американской академии семейных врачей (AAFP) от 2013 г. почти полностью согласуются с рекомендациями USPSTF от 2009 г.: АСК рекомендуется использовать для первичной профилактики ИМ у мужчин в возрасте от 45 до 79 лет в связи с тем, что имеются убедительные доказательства того, что потенциальная польза превышает потенциальный вред (риск ЖКК). AAFP также рекомендует АСК для снижения риска развития ИИ у женщин в возрасте от 55 до 79 лет, но не рекомендует назначать АСК в качестве первичной профилактики женщинам моложе 45 лет и мужчинам моложе 55 лет. AAFP считает, что нет оснований для изменения рекомендации не использовать АСК в качестве первичной профилактики у лиц в возрасте 80 лет и старше [8]. Вероятность превышения пользы над побочными эффектами при использовании АСК (75—100 мг) в качестве первичной профилактики ССО у лиц старше 50 лет отмечена и в рекомендациях Американской коллегии пульмонологов [9].
Согласно рекомендациям Американской ассоциации сердца/ Американской ассоциации инсульта АСК в качестве средства первичной профилактики ОНМК рекомендуется пациентам, у которых риск развития ССО в течение 10 лет выше 6% и применение АСК принесет, вероятно, больше пользы, чем вреда [10]. Канадская ассоциация кардиологов рекомендует воздержаться от назначения АСК в качестве средства первичной профилактики пациентам без доказательства клинических проявлений сосудистых заболеваний, обусловленных атеросклерозом [11].
В рекомендациях ESC отдельно выделены 2 позиции рекомендаций по назначению АСК в качестве средства первичной профилактики ИМ, ИИ и смерти. АСК рекомендуется назначать пациентам с артериальной гипертонией, имеющим высокий риск развития ССО, и не рекомендуется назначать пациентам с сахарным диабетом (СД) без клинических проявлений атеросклеротического поражения сосудов [12]. Европейское общество кардиологов в 2012 г. не рекомендовало прием АСК лицам без ССЗ и сосудисто-мозговых заболеваний в связи с риском развития геморрагических осложнений. Американская ассоциация СД/Американская ассоциация сердца/Американская коллегия кардиологов рекомендуют прием АСК в дозе 75—162 мг/сут в целях первичной профилактики больным СД, у которых 10-летний риск превышает 10% в отсутствие повышенного риска кровотечений [13].
Institute for Clinical Systems Improvement (ICSI) считает возможным и целесообразным внести некоторые уточнения в рекомендации по первичной профилактике ССО с помощью АСК [14]. В данных рекомендациях обращается внимание врачей на целесообразность оценки индивидуальных рисков в решении вопроса о показаниях к назначению АСК. В тех случаях, когда вероятность развития ИМ превышает риск развития ЖКК и/или геморрагического инсульта, применение АСК оправдано (табл. 1, 2). Согласно рекомендациям ICSI, польза от применения АСК в качестве первичной профилактики ССС превышает вред в результате риска развития ЖКК и/или геморрагического инсульта.
Такая позиция — определение показаний к назначению АСК на основе оценки индивидуального соотношения пользы и риска — совпадает с рекомендациями многих специалистов: АСК в качестве первичной профилактики сосудистых заболеваний показана только в случаях, когда вероятная польза превышает вероятный риск кровотечений [15].
Результаты метаанализов, анализа регистра и экспертные мнения. Следует отметить, что выполненные за период 2011—2014 гг. метаанализы в зависимости от поставленной цели и указанных критериев включения в анализ исследований содержали часто одни и те же исследования. Результаты метаанализа H. Tang и соавт. [16] (6 исследований — TPT, HOT, PPP, WHS, POPADAD, J-PAD; общее число участников 72 466), опубликованного в 2011 г., показали, что низкие дозы АСК (50—100 мг) по сравнению с плацебо статистически значимо (p<0,05) снижают относительный риск (ОР) развития ишемических ОНМК (ОР 0,85 при 95% доверительном интервале — ДИ от 0,80 до 0,92) и транзиторных ишемических атак (ОР 0,76 при 95% ДИ от 0,64 до 0,90). В общей популяции не выявлено статистически значимых различий между группами АСК и плацебо по снижению риска развития нефатального ИМ (ОР 0,89 при 95% ДИ от 0,77 до 1,02), смерти от ССЗ (ОР 0,98 при 95% ДИ 0,86 до 1,13) и смерти от любой причины (ОР 0,95 при 95% от ДИ 0,88 до 1,02). В то же время среди пожилых лиц на фоне приема АСК риск коронарной смерти достоверно ниже (ОР 0,81 при 95% ДИ от 0,70 до 0,94; p<0,05). Риск кровотечений был выше в группе АСК по сравнению с плацебо (ОР 1,15 при 95% ДИ от 1,12 до 1,18; p<0,01). В 2011 г. выполнен метаанализ 9 исследований (BMD, PHS, TPT, HOT, PPP, WHS, AAAT, POPADAD, JPAD) по оценке эффективности АСК для снижения риска развития ССО [17] у 90 тыс. человек. В метаанализе обнаружено статистически значимое снижение смертности от ССЗ (p<0,05), ИМ (p<0,05) у лиц, принимавших АСК, но не выявлено снижение риска смерти от ОНМК и смерти от всех причин (p>0,05). Авторы обращают внимание на значительную гетерогенность структуры исследований, что, безусловно, может быть причиной статистических ошибок при выполнении метаанализа. В 2013 г. P. Sutcliffe и соавт. [18] опубликовали систематический обзор 27 публикаций, основанных на результатах 5 рандомизированных клинических исследований и 22 метаанализах. Следует обратить внимание, что используемый авторами данной публикации термин «первичная профилактика ССЗ» достаточно условный, так как в обзор включали исследования, в которых участвовали пациенты, у которых не было в анамнезе «ишемических сосудистых осложнений» или таких пациентов в исследовании было менее 20%. Согласно данным систематического обзора профилактическое применение АСК снижает на 6% ОР смерти от всех причин и на 10% ОР развития тяжелых ССО [18]. ОР смерти от ИБС снижается на 15%. ОР развития ЖКК составил 37%, геморрагического инсульта — 32%. Оценка риска кровотечений на 100 тыс. человеко-лет показала вероятность развития 99—178 кровотечений, не требующих специального лечения, 46—49 «больших» кровотечений, в том числе 8—10 случаев геморрагического инсульта. Авторы считают соотношение пользы и риска при применении АСК вполне благоприятным для использования АСК в качестве первичной профилактики ССО.
В августе 2013 г. J. Cleland [19] высказал мнение о необходимости проведения дополнительного тщательного повторного анализа всех рандомизированных исследований по данному вопросу и не исключил наличие в метаанализах статистических манипуляций и системных ошибок. Аналогичного мнения придерживаются M. Kolber, C. Korownyk; M.A. Thorat, J. Cuzick [20, 21]. В 2013 г. M. Puhan и соавт. [22] представили результаты количественного анализа соотношения пользы и риска на основании данных национального регистра США. Например, если АСК назначать в качестве первичной профилактики ССО мужчинам в возрасте 45—54 лет, то для предотвращения 1 случая ИМ АСК необходимо будет принимать 1786 человеко-лет, в то время как на 1344 человеко-лет, принимающих АСК, будет зарегистрировано 1 большое кровотечение. Согласно представленным авторским расчетам в течение 10 лет будет предотвращено 5,6 случая ИМ на 1000 пациентов и среди этих же 1000 пациентов в течение 10 лет будет зарегистрировано 57,4 ЖКК по сравнению с теми, кто не использовал АСК. Для мужчин в возрасте 75—84 лет число больных, которых необходимо лечить для предотвращения 1 нежелательного исхода составит 511, а число случаев возможного вреда — 202. Авторы отмечают, что баланс пользы и риска могут значительно меняться в зависимости от того, какие популяционные группы будут включены в такой анализ, какие методы статистического анализа будут использованы для обобщения результатов исследований и какие критерии оценки пользы и вреда будут применяться для анализа. В январе 2014 г. представлены результаты обсервационного исследования случай—контроль, выполненного K. Lin и соавт. [23] на основе базы данных The Health Improvement Network (THIN). Согласно данным исследования риск развития ЖКК при первичной профилактике ССО у лиц, принимающих АСК, выше, чем у пациентов, не принимающих АСК (ОР 1,90 при 95% ДИ от 1,59 до 2,26), вероятность ЖКК в течение года составила 1 случай на 601 пациента. Однако, по мнению авторов, этот риск оправдан за счет снижения частоты развития угрожающих жизни ССО. В обзоре 2014 г. S. Ittaman и соавт. [24] отметили, что АСК является оправданным эффективным средством для первичной профилактики в строго определенных популяционных группах с высоким риском развития ССО и должна использоваться с учетом предпочтений пациента. Однако, по мнению авторов, точку в этом вопросе ставить рано — необходимы дополнительные исследования. L. Goltz и соавт. [25] обращают внимание на то, что обсервационные долговременные исследования по оценке применения АСК в качестве первичной профилактики ССО могут давать противоречивые результаты в связи с тем, что в них очень трудно учесть степень мотивации к лечению, которая зависит от ряда социальных и медицинских факторов. Тем не менее авторы приходят к выводу об эффективности первичной профилактики ИМ и ИИ с помощью АСК и статинов. На основании результатов клинико-экономического анализа D. Shiffman и соавт. [26] пришли к выводу о целесообразности генотипирования аполипопротеина, А у пациентов с высоким риском развития ССО перед назначением АСК в качестве первичной профилактики.
Интересными в свете происходящих дискуссий являются опубликованные в июне 2014 г. результаты исследования, в котором проведено сравнение использования АСК со статинами. Исследование показало, что статины имеют более благоприятный профиль риска и пользы для первичной профилактики ССЗ. Так, постоянный прием АСК снижает риск развития основных ССО приблизительно на 15—20%, клинически значимое кровотечение возникает с приблизительно в 2 случаях на 1000 человеко-лет приема АСК. Вместе с тем постоянная терапия статинами для первичной профилактики ССО снижает их развития примерно на 30—40%, рабдомиолиз развивается редко, с частотой 3,4 случая на 100 000 человеко-лет [27].
В опубликованном в августе 2014 г. обзоре J. Cuzick (руководитель центра профилактики рака в Университете королевы Марии, Лондон) и соавт. [28] пришли к заключению, что польза от приема АСК для профилактики некоторых видов рака превышает риск развития тяжелых побочных эффектов. Ежедневный прием АСК в возрасте 50—65 лет в течение по крайней мере 10 лет позволяет сократить число инсультов, инфарктов, злокачественных новообразований в целом у 9% мужчин и 7% женщин, уменьшить общее число смертей от любой причины примерно на 4% в течение 20 лет. Преимущества приема АСК наиболее заметны в сокращении смертности от колоректального рака. Так, прием АСК в дозе от 75 до 100 мг/сут снизил риск развития колоректального рака на 30—35%, рака пищевода на 25—30%, рака желудка на 25—30%, а также уменьшил риск смерти от колоректального рака на 35—40%, рака пищевода на 45—50% и рака желудка на 35—40%. Преимущества приема АСК проявились через 3 года от начала его использования, смертность начала снижаться через 5 лет. Постоянный прием АСК связан с увеличением риска смерти от ЖКК (от 60 до 70%). Темпы развития и смерти от осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта оказались низкими у лиц моложе 70 лет, но резко увеличивались у пациентов старше 70 лет [28]. Аналогичные данные получены в исследовании E. Jacobs и соавт. [29], доказавшим, что ежедневный прием АСК в течение 5 лет уменьшает риск развития рака желудочно-кишечного тракта на 40%, а это приведет к снижению общей смертности от рака на 16%.
Таким образом, несмотря на проведенные исследования и метаанализы с включением значительного числа участников, дискуссии о соотношении риска и пользы применения АСК в качестве средства первичной профилактики ССО продолжаются [24—30]. Решение о применении низких доз АСК у конкретных лиц зависит от соотношения пользы и риска с учетом возраста, пола, анамнеза, состояния здоровья в момент принятия такого решения (наличие атеросклероза периферических артерий, гипертрофии левого желудочка, дислипидемии, расчет риска развития ССО, результаты генетического тестирования).
Проблемы, требующие решения. В настоящее время широко обсуждается проблема «остаточной реактивности» тромбоцитов при использовании АСК — сниженное (по сравнению с ожидаемым) подавление агрегационной функции тромбоцитов и синтеза тромбоксана А
Частота развития этого состояния варьирует от 10 до 45% [31—33]. G. Hankey и J. Eikelboom [31] предлагают разделить все причины «остаточной реактивности» тромбоцитов при использовании АСК на 2 группы: «относительную» (низкая мотивация к лечению, сниженная биодоступность, недостаточная дозировка, лекарственные взаимодействия, альтернативные пути стимуляции агрегации тромбоцитов) и «истинную», встречающуюся крайне редко (полиморфизм генов циклооксигеназы-1 и -2, тромбоксансинтазы и других ферментов, участвующих в метаболизме производных арахидоновой кислоты, полиморфизм рецепторов тромбоцитов к гликопротеинам, коллагену, фактору Виллебранда) [31]. По данным исследования T. Grosser и соавт. [32], среди 400 здоровых добровольцев ни у одного не удалось выявить истинной резистентности к АСК, а выявленная в 49% случаях резистентность при однократном использовании кишечнорастворимых форм АСК была связана с замедленным всасыванием препарата. Значительные колебания распространенности этого феномена зависят от генетических факторов, лекарственного взаимодействия, курения, наличия СД, используемых методов диагностики, а также мотивации пациентов к назначаемой терапии. На основании обзора литературы Ю.И. Гринштейн и соавт. [34] также отмечают, что в клинической практике при использовании АСК в качестве средства профилактики ССО необходимо учитывать возможные причины снижения агрегационного ответа тромбоцитов на АСК, что будет способствовать уменьшению частоты развития ССО. Вместе с тем для измерения остаточной активности тромбоцитов используют ряд методов и общего мнения об оптимальном методе не существует. Авторы приходят к выводу, что значение разных методов для коррекции антитромбоцитарной терапии остается недостаточно ясным, требуются дальнейшие исследования для выявления метода, оптимально коррелирующего с клинически значимыми исходами [31—35].
Во многих исследованиях показана связь между частотой развития ишемических осложнений и более слабой «лабораторной» реакцией на антиагрегантную терапию, однако в рандомизированных клинических исследованиях не получено доказательств того, что индивидуально подобранная антитромбоцитарная терапия способна улучшить результаты [35]. Согласно мнению специалистов, участвующих в рабочей группе по согласованию вопросов методов оценки и подходов к лечению пациентов с высокой остаточной реактивностью тромбоцитов (Working Group on High On-Treatment Platelet Reactivity, 2010), в настоящее время между специалистами нет однозначного мнения о том, какой из методов и какие лабораторные показатели являются оптимальными для коррекции лечения, отсутствуют убедительные доказательства того, что коррекция лечения на основании лабораторных показателей изменит (улучшит) конечные результаты [36].
Таким образом, АСК должна назначаться прежде всего с учетом клинических показаний и противопоказаний.
Реальная практика использования АСК в качестве средства профилактики. Несмотря на имеющиеся доказательства эффективности низких доз АСК в профилактике определенных ССО и ее включение в многочисленные клинические руководства многих стран мира, АСК в клинической практике используется реже, чем этого можно было бы ожидать. Так, в исследовании United States National Ambulatory Survey показано, что АСК в качестве средства вторичной профилактики назначалась лишь 50% пациентов и только в 17,1% лицам, которые нуждались в ее назначении в качестве средства первичной профилактики. В этом же исследовании показано, что кардиологи назначали АСК почти в 2 раза чаще, чем врачи первичного звена [37]. В исследовании REACH, в которое были включены пациенты с ИБС, перенесенным ОНМК, заболеваниями периферических артерий или несколькими факторами риска развития атеротромбоза, только 56% пациентов получали АСК (в качестве единственного средства антиагрегантной терапии) и 11,2% в качестве одного из компонентов антиагрегантной терапии через 4 года после его назначения [38]. Причины неоптимального профилактического использования АСК многофакторные: недостаточное знание врачами клинических рекомендаций; предположение о том, что длительное применение АСК сопряжено с риском, потенциально равным пользе; дефицитом времени у врачей для проведения полноценной оценки риска развития ССО; сомнения в том, что пациенты будут длительное время принимать средства профилактики. В связи с этим во многих руководствах подчеркивается необходимость полноценной оценки риска развития ССО и соотношения баланса между риском кровотечений и пользой за счет снижения вероятности ССО для каждого конкретного пациента.
Заключение
Таким образом, роль АСК в первичной профилактике ССО до сих пор является предметом активных обсуждений, повторного проведения многочисленных исследований и метаанализов. Получаемые результаты исследований и метаанализов часто содержат противоречивые «доказательства» и выводы, что связано с клиническими особенностями популяционных групп, включенных в исследования, наличием или отсутствием резистентности к АСК и мотивации пациентов к терапии (не только к терапии АСК, но и к выполнению других рекомендаций, в том числе по здоровому образу жизни), методиками и особенностями выполнения статистического анализа, в том числе включением тех или иных факторов, которые могут оказать существенное влияние на получаемые результаты. Все это приводит к тому, что рекомендации профессиональных сообществ в отношении применения АСК в качестве средства первичной профилактики основаны не столько на убедительных доказательствах, полученных в ряде методологически корректных клинических исследованиях, сколько на согласованных экспертных мнениях, которые в свою очередь, безусловно, учитывают результаты проведенных клинических исследований и метаанализов. Учитывая представленные результаты исследований и существующие рекомендации, мы считаем, что АСК нецелесообразно использовать в качестве средства первичной профилактики ССО или онкологических заболеваний на популяционном уровне; как средство первичной профилактики АСК имеет смысл назначать на основании тщательной индивидуальной оценки состояния здоровья и наличия факторов риска развития угрожающих жизни заболеваний и осложнений с учетом пола и возраста, индивидуальной оценки баланса пользы (профилактика ИМ, ишемического ОНМК, некоторых видов рака и смерти от них) и риска (в виде угрожающих жизни кровотечений).