Введение

У пациентов с гипертонической болезнью (ГБ) возможна повышенная вариабельность уровня артериального давления (ВАД), которая не только отрицательно влияет на прогноз, но и является одним из факторов развития и/или прогрессирования когнитивной дисфункции [1—5].

Согласно данным многочисленных исследований, ГБ является независимым фактором риска развития патологических изменений центральной нервной системы (ЦНС), варьирующих от легких изменений когнитивной сферы до тяжелых инвалидизирующих острых нарушений мозгового кровообращения [6—8]. Одним из ключевых аспектов патогенеза в данном случае выступает нарушение ауторегуляции давления в сосудах головного мозга [9, 10]. Возникающее при ГБ повышение уровня артериального давления (АД) приводит к сужению артериол. Подобный ангиоспазм может быть причиной нарушения микроциркуляции и гипоксии мозговой ткани. Кроме того, периодически возникающий переход спазма сосудов в их дилатацию усиливает проницаемость сосудистых стенок, обусловливая в том числе повышенную гидратацию клеток мозга, повреждение гематоэнцефалического барьера, развитие лейкоареоза и других структурных изменений ЦНС. Кроме собственно высокого уровня АД, свойственного ГБ, усугублять описанные выше патологические взаимодействия могут и такие факторы, как повышенная ВАД и эпизоды гипотонии, возникающие в течение суток. Поэтому указанные гемодинамические параметры имеют немаловажное значение в отношении сердечно-сосудистого риска, прогноза и качества жизни у этой категории пациентов [2, 11—13]. Так, например, исследования показывают, что высокая ВАД может предшествовать серьезным сердечно-сосудистым событиям, таким как инсульт и инфаркт миокарда [2, 14—17]. В настоящее время продолжается изучение возможных методов коррекции повышенной ВАД, а также лечения додементных расстройств ЦНС. Перспективным в этом свете представляется исследование возможностей левокарнитина — препарата, обладающего метаболическим, кардиотропным и нейропротективным эффектами и потенциально способного быть эффективным в коррекции как когнитивного дефицита, так и вегетативных расстройств, которые, в свою очередь, согласно данным литературы, ассоциированы с повышенной ВАД [6, 7].

Ранее мы проводили исследование, результаты которого показали положительное влияние левокарнитина на когнитивные функции и выраженность симптомов астении у пациентов с ГБ и дисциркуляторной энцефалопатией, однако не освещены в достаточной степени вопросы коррекции повышенной ВАД [18].

Цель исследования — проанализировать эффективность левокарнитина в коррекции повышенной ВАД у пациентов с ГБ.

Материалы и методы

Исследование выполнено в рамках второго этапа анализа массива данных, полученных при проведении простого слепого плацебо-контролируемого исследования влияния применения левокарнитина на когнитивные функции и параметры ВАД у пациентов с ГБ. Проведение исследования одобрено локальным Этическим комитетом ФГБОУ ВО «Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского» Минздрава России (протокол №07 от 07 ноября 2023 г.) и соответствовало требованиям Хельсинкской декларации 1975 г. и ее пересмотренного варианта 2000 г. Исследование проводилось на базе университетской клинической больницы №1 имени С.Р. Миротворцева г. Саратова.

Все пациенты подписали информированное добровольное согласие.

Проведен скрининг 116 человек в возрасте от 50 до 70 лет с ГБ (с неконтролируемой артериальной гипертензией I—II степени), с умеренными когнитивными нарушениями, соответствующими дисциркуляторной энцефалопатии I—II степени. Все пациенты получали базисную терапию ГБ, а также (по показаниям) лечение по поводу ишемической болезни сердца (ИБС), хронической сердечной недостаточности (ХСН) в соответствии с актуальными клиническими рекомендациями [19, 20].

Критерии исключения: острые формы ИБС в течение 90 дней, предшествующих рандомизации; ХСН III—IV функционального класса по NYHA; при поступлении в стационар уровень систолического АД (САД) ≥180 мм рт.ст. и/или уровень диастолического АД (ДАД) ≥110 мм рт.ст.; недостижение контроля артериальной гипертонии за время индексной госпитализации; беременность или грудное вскармливание в настоящее время; фракция выброса <40%; прием в течение 90 дней до включения пациента в исследование нейрометаболических, нейротрофических препаратов, а также каких-либо иных веществ, способных прямо или косвенно повлиять на когнитивные функции пациентов; клинически значимые нарушения ритма и проводимости сердца во время участия в исследовании, в том числе фибрилляция предсердий, зафиксированная во время скрининга и рандомизации; сахарный диабет, острые нарушения мозгового кровообращения в анамнезе; скорость клубочковой фильтрации <30 мл/мин/1,73 м² по формуле Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration; гемодинамически значимые стенозы брахиоцефальных артерий (сужение >50% просвета артерии) по данным ультразвукового дуплексного исследования; употребление психоактивных веществ; злоупотребление алкоголем; курение табака [18].

При оценке соответствия критериям отбора при проведении визита скрининга исключены 10 больных. В дальнейшем 2 пациента не завершили процедуры, требуемые по протоколу исследования во время визита скрининга. Таким образом, в активной фазе исследования приняли участие 104 человека, из которых путем рандомизации 2:1 из расчета таблицы случайных чисел, сгенерированной в программе Excel, сформированы две группы: основная — 70 человек, получающих препарат левокарнитина (торговое название «Элькар», производитель ООО «Пик Фарма», Россия) в дозе 1000 мг внутривенно 1 раз в день в течение 10 дней; и группа контроля — 34 человека, которые ежедневно получали внутривенно капельно раствор, содержащий натрия хлорид 0,9% 100,0 мл, калия хлорид 4% 10,0 мл, магнезии сульфат 25% 10,0 мл.

Во время визита 1 (скрининга) и визита 2 (заключительного) всем участникам исследования выполняли электрокардиографию, суточное мониторирование АД, оценивали когнитивные функции с применением субтестов Векслера 5 и 7, корректурной пробы Бурдона, определяли вегетативный индекс астении по шкале MFI-20.

Для анализа данных использовался многофакторный дисперсионный статистический анализ ANOVA, в том числе для повторяющихся измерений, и программа Statistica 10.0 [21].

Результаты и обсуждение

Исследуемые группы пациентов были однородны и сопоставимы между собой. Основные клинические показатели представлены в табл. 1. В ходе госпитализации всем пациентам выполнен адекватный подбор гипотензивной терапии в соответствии с актуальными клиническими рекомендациями, достигнуты целевые значения уровня АД [1].

Таблица 1. Основные клинические показатели пациентов

Примечание. ЧСС — частота сердечных сокращений. Здесь и в табл. 2: САД — систолическое артериальное давление; ДАД — диастолическое артериальное давление.

Исходя из представленных в табл. 1 данных, статистически значимые различия суточной вариабельности САД и ДАД между сравниваемыми группами на этапе скрининга не выявлены.

Серьезных нежелательных явлений, связанных с приемом исследуемого препарата в процессе лечения, не было. У 3 пациентов возникло ощущение дискомфорта по ходу вены при быстром введении препарата, которое исчезло после замедления скорости инфузии. Досрочно выбывших из исследования на этапе внутривенного введения препарата не было.

Результаты тестов, оценивающих дневную и ночную ВАД в начале и конце исследования, приведены в табл. 2.

Таблица 2. Показатели дневной и ночной вариабельности артериального давления во время визита скрининга и заключительного визита пациентов обеих групп

Примечание. * — различия статистически значимы; p₁ — статистическая значимость изменений в основной группе; p₂ — статистическая значимость изменений в группе контроля; p₃ — статистическая значимость различий изменений в основной группе и группе контроля.

При сравнительном анализе показателей ВАД, полученных путем суточного мониторирования во время визита скрининга и заключительного визита, выявлен ряд статистически значимых различий. У пациентов, получающих препарат Элькар, уменьшились показатели вариабельности САД и ДАД в течение дня и ночи, а также значение вегетативного индекса астении в соответствии с данными шкалы MFI-20.

Обсуждение

Согласно данным литературы, факторами повышенной ВАД при ГБ являются: возраст, курение, женский пол, вегетативная дисфункция, а также наличие у пациента сахарного диабета, фибрилляции предсердий, инсульта или транзиторной ишемической атаки [22]. Одним из возможных объяснений снижения повышенной ВАД на фоне внутривенного введения левокарнитина может быть доказанная предыдущими исследованиями способность препарата нормализовать функционирование вегетативной нервной системы [6, 7]. Вегетативная дисфункция, имея в своей основе дисбаланс между симпатическим и парасимпатическим компонентами, способна приводить к усилению энергетических потребностей организма. Дефицит аденозинтрифосфата как основного макроэргического соединения в сочетании с гипоксией потенцирует развитие внутриклеточного ацидоза и электролитного дисбаланса, опосредуя усиление процессов образования активных форм кислорода и перекисного окисления липидов. Указанные высокоактивные химические соединения приводят к дисфункции митохондрий и, усугубляя энергетический дефицит, формируют порочный круг, негативно влияя на метаболизм и функции миокарда и нейронов. За счет способности обеспечивать перенос биологически активных веществ через мембранные структуры реализуется еще одна функция карнитина, заключающаяся в выведении из митохондрий органических кислот — токсичных промежуточных продуктов окисления. Предположить подобное действие препарата представляется логичным, учитывая, в частности, доказанное ранее проведенными исследованиями действие левокарнитина в отношении коррекции расстройств вегетативной нервной системы [6, 7]. Применительно к ранее проведенному исследованию эффективности изучаемого препарата в коррекции когнитивных расстройств данная работа, очевидно, расширяет представление о механизмах подобной коррекции, так как повышенная ВАД, согласно данным литературы, усугубляет поражение органа-мишени головного мозга у пациентов с ГБ.

Заключение

Препарат Элькар в дозе 1000 мг внутривенно 1 раз в день в течение 10 дней статистически значимо уменьшает вариабельность систолического и диастолического артериального давления у пациентов с гипертонической болезнью, что может быть использовано в терапии данной категории больных с целью уменьшения риска неблагоприятных исходов.

Вклад авторов: концепция и дизайн исследования — Рябов А.А., Шварц Ю.Г., Акимова Н.С.; сбор и обработка материала — Рябов А.А., Акимова Н.С., Пархонюк Е.В.; статистический анализ данных — Шварц Ю.Г., Акимова Н.С.; написание текста — Рябов А.А., Акимова Н.С., Шварц Ю.Г., Пархонюк Е.В.; научное редактирование — Рябов А.А., Акимова Н.С., Пархонюк Е.В.

Authors contribution: concept and design of the study — Ryabov A.A., Shvarts Y.G., Akimova N.S.; collection and processing of material — Ryabov A.A., Akimova N.S., Parhonyuk E.V.; statistical analysis of data — Shvarts Y.G., Akimova N.S.; writing of text — Ryabov A.A., Akimova N.S., Shvarts Y.G., Parhonyuk E.V.; scientific editing — Ryabov A.A., Akimova N.S., Parhonyuk E.V.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.