АФК — активные формы кислорода
ИБС — ишемическая болезнь сердца
ИМ — инфаркт миокарда
ЛПВП — липопротеиды высокой плотности
ЛПНП — липопротеиды низкой плотности
СД — сахарный диабет
СР — свободные радикалы
ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания
ССО — сердечно-сосудистые осложнения
Витамины-антиоксиданты вследствие своей доступности, распространенности в природе, лучшей изученности и высокого сродства к организму человека наиболее часто включаются в состав комплексной терапии целого ряда заболеваний. Со свободными радикалами (СР) в организме связывают один из наиболее важных механизмов повреждающего воздействия на клетки. Разрушительное действие СР проявляется в ускорении процессов старения организма, провоцировании повреждающего воздействия на различные ткани и системы, включая клетки мозга, сердца, кроветворной, иммунной системы и др. Доказана роль свободнорадикального окисления в патогенезе таких заболеваний, как атеросклероз [1], болезнь Альцгеймера, нарушение мозгового кровообращения, ангиопатии при сахарном диабете (СД), дегенеративных заболеваний суставов и позвоночника, катаракты, некоторых видов злокачественных опухолей, системных заболеваний [2].
Поэтому в современной медицине часто находят применение антиоксидантные препараты, способные интенсифицировать метаболические процессы в клетках организма, повышать антиоксидантную защиту и подавлять активность свободнорадикальных процессов; к числу таких препаратов относятся витамины-антиоксиданты [1, 2].
Представляется интересным проанализировать роль таких витаминов, как витамин С и витамин Е, в профилактике и терапии заболеваний с точки зрения доказательной медицины.
Антиоксидантная функция витаминов С и Е в организме человека. Витамин С является высокоэффективным антиоксидантом. Даже в небольших количествах витамин С может защитить основные молекулы в организме, такие как белки, липиды (жиры), углеводы, нуклеиновые кислоты (ДНК и РНК), от повреждения СР и активными формами кислорода, которые возникают в процессе метаболизма, а также за счет воздействия токсинов и загрязняющих веществ (например, сигаретного дыма). Витамин С также регенерирует другие антиоксиданты, такие как витамин Е. Это подтверждается проведенным недавно исследованием, которое подтвердило у курильщиков участие аскорбиновой кислоты в регенерации витамина Е из его окисленной формы [3].
Известно, что α-токоферол в организме человека функционирует в качестве антиоксиданта. СР образуются в первую очередь в организме в процессе нормального обмена веществ, а также при воздействии загрязняющих факторов окружающей среды, например сигаретный дым. Жиры, которые являются неотъемлемой частью всех клеточных мембран, чувствительны к разрушительному действию С.Р. Жирорастворимый витамин α-токоферол способен перехватывать СР, тем самым предотвращая цепную реакцию разрушения липидов. Помимо поддержания целостности клеточных мембран организма α-токоферол также защищает жиры в липопротеинах низкой плотности (ЛПНП) от окисления. Липопротеины являются частицами, состоящими из липидов и белка, которые служат для транспорта жиров по кровотоку. ЛПНП осуществляют транспорт холестерина из печени к тканям в организме, а при окислении вовлекаются в патогенез сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). При нейтрализации молекулой α-токоферола СР она изменяется таким образом, что ее антиоксидантные способности теряются. Однако другие антиоксиданты, такие как витамин С, способны регенерировать антиоксидантную емкость молекулы α-токоферола [4].
Витамины С и Е в профилактике ССЗ. Результаты большинства проспективных исследований показали, что низкое или недостаточное потребление витамина С связано с повышенным риском развития ССЗ, а умеренное употребление витамина С (около 100 мг/сут) является достаточным для максимального снижения риска развития ССЗ у некурящих мужчин и женщин.
Метаанализ 14 когортных исследований, проведенный Z. Ye и соавт. [5], продемонстрировал, что количество употребляемого витамина С с пищей в отличие от дополнительного приема синтетического витамина С обратно пропорционально связано с частотой развития ишемической болезни сердца (ИБС). Некоторые исследования не выявили значительного снижения риска развития ИБС у лиц, дополнительно употребляющих витамин С при условии хорошего статуса питания [6]. Заметным исключением стало первое национальное эпидемиологическое исследование взаимосвязи здоровья и питания, проведенное в США (NHANES I). Это исследование показало, что риск смерти от ССЗ на 42% у мужчин и на 25% ниже у женщин, которые употребляли более 50 мг/сут витамина C с пищей и регулярно принимали синтетический витамин С, что соответствовало общему потреблению витамина С примерно 300 мг/сут. Результаты исследования здоровья медсестер (NHS), основанные на изучении более 85 тыс. женщин в возрасте старше 16 лет, также позволяют предполагать кардиопротективный эффект более высокого потребления витамина С [7]. В этом исследовании употребление витамина С в количестве, превышающем 359 мг/сут с пищей и в составе витаминных комплексов, связано с 27—28% снижением риска развития ИБС. Тем не менее употребление витамина С только с пищей не связано со снижением риска развития ИБС у женщин.
Следовательно, как эпидемиологическое исследование NHANES I, так и последующие исследования и NHS, не поддерживают выводы метаанализа [6] о том, что именно потребление витамина С с пищей (в отличие от дополнительного приема синтетического витамина С) обратно пропорционально связано с развитием ИБС. Другой объединенный анализ 9 проспективных когортных исследований, включающий более 290 тыс. взрослых без ИБС в начале исследования, сроком наблюдения в течение 10 лет, показал, что у тех, кто принимал более 700 мг/сут витамина C, риск развития ИБС на 25% ниже, чем у тех, кто не принимал витамин С [7].
Таким образом, результаты обобщенного анализа проспективных когортных исследований, а также отдельных, крупных проспективных исследований, таких, как эпидемиологическое исследование NHANES I [8, 9] и NHS [10], анализ результатов фармакокинетических исследований перорального приема витамина С у человека, показывают, что максимальное снижение риска развития ИБС происходит при употреблении витамина С в дозе более 400 мг/сут [7].
Результаты, по меньшей мере, 5 крупных обсервационных исследований свидетельствуют, что увеличение употребления витамина Е сопряжено со снижением риска развития инфаркта миокарда — ИМ (сердечного приступа) или смерти от ССЗ у мужчин и женщин. В каждом проспективном исследовании измерялось потребление витамина Е у предположительно здоровых людей и проводилось наблюдение за ними в течение нескольких лет, чтобы определить заболеваемость и смертность от ССЗ. В 2 исследованиях, лица, которые употребляли более 7 мг/сут α-токоферола с пищей, имели шансы смерти от болезней сердца в 3 раза меньше, чем те, кто употреблял менее 3—5 мг/сут α-токоферола [4].
Два других крупных исследования показали значительное снижение риска развития болезней сердца у женщин и мужчин, которые употребляли, по меньшей мере, 100 МЕ RRR-α-токоферола (67 мг RRR-α-токоферола) ежедневно. Кроме того, в нескольких исследованиях обнаружено, что уровень α-токоферола в плазме или эритроцитах обратно пропорционален тяжести атеросклероза сонных артерий, определяемого при помощи ультрасонографии. Рандомизированное, плацебо-контролируемое исследование, в которое вошли 39 876 женщин, выявило, что прием 600 МЕ (400 мг) RRR-α-токоферола через день в течение 10 лет не влиял на частоту возникновения различных сердечно-сосудистых осложнений — ССО (ИМ и инсульт), однако снижал смертность от ССЗ на 24% [11]. Анализ здоровья женщин в этом исследовании также показал, что у тех, кто принимал витамин Е, риск венозной тромбоэмболии был на 21% ниже [12]. Интервенционные исследования у пациентов с сердечной или почечной недостаточностью, однако, не показали эффективность приема витамина Е для предотвращения сердечных приступов или смерти [4].
Витамин С и риск развития инсульта. Взаимосвязь уровня витамина С с частотой развития цереброваскулярных заболеваний изучена в проспективном исследовании, которое продолжалось более 20 лет и включало более 2 тыс. жителей одного из японских сел. Исследование показало, что риск развития инсульта у пациентов с высокими уровнями витамина С в сыворотке крови на 29% ниже, чем при низком уровне витамина С [7]. Кроме того, риск развития инсульта у тех, кто употреблял овощи 6—7 раз в неделю, был на 54% ниже, чем среди тех, кто употреблял овощи менее 2 дней в неделю. В этой популяции уровни витамина С в сыворотке крови тесно коррелировали с приемом фруктов и овощей. Поэтому, как и во многих других исследованиях по изучению потребления витамина С и риска развития хронических заболеваний, в данном случае трудно отделить влияние витамина С на риск развития инсульта от воздействия других компонентов фруктов и овощей. Тем не менее необходимо подчеркнуть благоприятную роль диеты, богатой фруктами и овощами, в снижении риска развития инсульта.
Уровни витамина С в плазме являются хорошими биомаркерами оценки потребления фруктов и овощей и других факторов образа жизни, которые способствуют снижению риска развития инсульта.
Десятилетнее проспективное исследование, в которое включены 20 649 взрослых, показало, что у людей, находившихся в верхнем квартиле по концентрации витамина C в плазме крови, риск развития инсульта на 42% ниже, чем у тех, кто находился в нижнем квартили [13]. В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании «Здоровье врачей II» с участием более 14 тыс. пожилых мужчин обнаружено, что прием витамина С (500 мг/сут) в среднем в течение 8 лет не оказало существенного влияния на смертность в результате инсульта, возникновение ишемического или геморрагического инсульта [7].
Возможности профилактики и лечения подагры дополнительным приемом витамина С. В обсервационном исследовании, в котором приняли участие 1387 мужчин, более высокое потребление витамина С связано с более низким уровнем мочевой кислоты в сыворотке крови. Проспективное исследование когорты 46 994 мужчин в течение 20 лет показало, что общее суточное потребление витамина С обратно пропорционально связано с риском развития подагры. Результаты этого исследования также показывают, что дополнительный прием витамина С оказывает профилактическое действие при подагре. Следует отметить, что рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с участием 184 некурящих взрослых показало, что прием витамина С (500 мг/сут) в течение 2 мес достоверно снизил концентрации в сыворотке крови мочевой кислоты по сравнению с плацебо. В то же время метаанализ 13 рандомизированных контролируемых исследований показал, что прием витамина С (средняя доза 500 мг/сут в среднем в течение 30 дней) незначительно снижал концентрацию мочевой кислоты в сыворотке крови (на 0,35 мг/дл по сравнению с плацебо) [7].
Необходимы дальнейшие исследования, чтобы подтвердить возможность профилактики и лечения подагры дополнительным приемом аскорбиновой кислоты.
Роль витаминов С и Е в лечении заболеваний с точки зрения доказательной медицины. Во многих рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях показано, что назначение витамина С приводит к улучшению вазодилатации у пациентов с ИБС, в том числе страдающих стенокардией напряжения; у пациентов с застойной сердечной недостаточностью; СД; высоким уровнем холестерина и артериальной гипертонией. Продемонстрировано улучшение вазодилатации при приеме витамина С в дозе 500 мг/сут [14].
Обсервационные исследования показали, что прием α-токоферола может оказывать положительный эффект при ССЗ. Например, по данным небольшого обсервационного исследования среди мужчин после аортокоронарного шунтирования, у лиц, которые принимали не менее 100 МЕ дополнительно α-токоферола (67 мг RRR-α-токоферола) в день, отмечено снижение прогрессирования атеросклероза коронарных артерий, которое измерялось по ангиографии по сравнению с теми, кто принимал менее 100 МЕ/день α-токоферола.
Рандомизированное плацебо-контролируемое исследование, проведенное в Великобритании, обнаружило, что дополнительный прием пациентами с ССЗ 400 либо 800 МЕ синтетического α-токоферола (эквивалентно 180 или 360 мг RRR-α-токоферола) в течение 18 мес на 77% уменьшил частоту развития несмертельных сердечных приступов. Тем не менее прием α-токоферола незначительно уменьшил общую кардиальную смертность [4].
Пациенты с хронической почечной недостаточностью, находящиеся на гемодиализе, подвержены более высокому риску смерти от ССЗ, чем население в целом, в том числе вследствие окислительного стресса. Дополнительный прием пациентами, находящимися на диализе, 800 МЕ природного α-токоферола (536 мг RRR-α-токоферола), по сравнению с плацебо ежедневно в течение в среднем 1,4 года привел к значительному снижению риска развития сердечного приступа [15]. Однако другие три интервенционные исследования не выявили данного положительного эффекта приема α-токоферола. В одном исследовании выявлено, что прием 50 мг синтетического α-токоферола (эквивалентная доза 25 мг RRR-α-токоферола) ежедневно привел к незначительному снижению частоты несмертельных сердечных приступов у участников с сердечными приступами в анамнезе [16]. Тем не менее два других крупных исследования у пациентов с признаками ССЗ (в том числе сердечный приступ, инсульт в анамнезе) обнаружили, что ежедневный прием 400 МЕ природного α-токоферола (эквивалентно 268 мг RRR-α-токоферол) или 300 мг синтетического α-токоферола (эквивалентно 150 мг RRR-α-токоферол) существенно не изменил риск развития последующего сердечного приступа или инсульта.
Исследования у пациентов с ССЗ обнаружили, что ежедневный прием 400 МЕ природного α-токоферола в среднем в течение 7 лет не влиял на частоту развития основных ССО (ИМ или инсульт) или смерть. В то же время в данном исследовании отмечен слегка повышенный риск развития сердечной недостаточности у людей, дополнительно принимающих витамин Е [4]. Таким образом, результаты клинических исследований по изучению роли витамина Е в лечении ССЗ противоречивы.
ССЗ (болезни сердца и инсульт) являются ведущей причиной смерти у людей с С.Д. Поскольку при СД наблюдается повышенный окислительный стресс, возникла гипотеза, что более высокое потребление антиоксидантов позволит уменьшить риск развития ССЗ у СД. В поддержку этой гипотезы свидетельствуют результаты 16-летнего исследования у 85 000 женщин, 2% из которых страдали С.Д. Исследование показало, что прием витамина С (400 мг/сут и более) связан со значительным снижением риска фатальных и нефатальных коронарных заболеваний сердца у всей группы, а также у пациентов с СД [7].
В отличие от предыдущего исследования, 15-летнее исследование, проведенное у женщин в постменопаузе, обнаружило, что женщины, страдающие СД и принимавшие не менее 300 мг/сут витамина С в составе витаминных комплексов в начале исследования имели более высокий риск смерти от ИБС и инсульта, чем те, кто не принимал витамин С [8].
Хотя ряд обсервационных исследований показал, что более высокое употребление витамина С связано с более низким риском развития ССЗ, рандомизированные контролируемые испытания не выявили способность антиоксидантов, которые включали и витамин С, уменьшать риск развития ССЗ у больных СД или других лиц из групп высокого риска [7].
Вполне возможно, что генетические различия могут влиять на эффект витамина С у пациентов с ССЗ. Результаты одного рандомизированного контролируемого исследования пересмотрены с учетом генотипирования пациентов по гаптоглобину. Выявлено, что антиоксидантная терапия (1000 мг/сут витамина C + 800 МЕ/сут витамина Е) ассоциируется с регрессом коронарного атеросклероза у женщин с СД с двумя копиями гена гаптоглобина-1, при этом наблюдалось прогрессирование коронарного атеросклероза у пациентов с двумя копиями гена гаптоглобина-2 [9]. Значение этих результатов не изучено, но они предполагают, что могут существовать группы людей с СД, которым полезна антиоксидантная терапия, при этом другим субпопуляциям может быть причинен вред.
ССО (ИМ, инсульт) — одна из ведущих причин смерти пациентов с СД. В патогенезе СД большое значение отводится окислительному стрессу; в связи с этим антиоксидантные свойства α-токоферола могут иметь положительное терапевтическое значение у этой группы пациентов. В исследовании изучалась динамика биохимических маркеров окислительного стресса (экскреция с мочой F
Данные о влиянии α-токоферола на гликемический профиль противоречивы. Некоторые исследования показали, что прием витамина Е улучшает действие инсулина и утилизацию глюкозы у пациентов с СД 2-го типа и пациентов без СД, тогда как другие исследования показали отсутствие влияния на метаболизм глюкозы у пациентов с СД 2-го типа. Повышенный окислительный стресс также характерен для СД 1-го типа. Установлено, что прием пациентами с СД 1-го типа 100 МЕ/сут синтетического α-токоферола (эквивалентно 45 мг RRR-α-токоферола) в течение 1 мес значительно улучшил уровень как гликированного гемоглобина, так и триглицеридов [4].
В этом исследовании также отмечено незначительное улучшение гликемического профиля у пациентов с СД, принимающих α-токоферол. Есть все основания считать, что α-токоферол может быть полезным в лечении СД как 1-го, так и 2-го типа, однако контролируемых клинических исследований до настоящего времени не проведено.
Влияние приема витамина Е на общую смертность. По результатам метаанализа, который объединил данные 19 клинических исследований приема витамина Е при различных заболеваниях, включая болезни сердца, терминальную стадию почечной недостаточности и болезнь Альцгеймера, сообщено, что у взрослых больных, которые принимали 400 МЕ/сут и более, шанс смерти от любой причины на 6% больше, чем у тех, кто не принимал витамин Е дополнительно [10].
Однако дальнейшее изучение влияния дозы витамина Е на риск смерти показало, что повышенный риск смерти был статистически значимым только в случае употребления 2000 МЕ/сут, что более, чем рекомендуемая суточная потребность для взрослых.
В 3 других метаанализах, которые объединили результаты рандомизированных контролируемых испытаний, чтобы оценить эффективность витамина Е для профилактики или лечения ССЗ, не обнаружено доказательств того, что прием витамина Е в дозе до 800 МЕ/сут значительно увеличивает или уменьшает частоту развития ССЗ или общую смертность [4].
Метаанализ 57 рандомизированных контролируемых исследований, проведенный D. Vivekananthan и соавт. [17], обнаружил, что прием витамина Е в дозе не более 500 МЕ/сут, не влиял на общую смертность. В метаанализ 68 рандомизированных исследований, проведенном G. Bjelakovic и соавт. [18], выявлено, что дополнительный прием витамина Е отдельно или в комбинации с другими антиоксидантами существенно не изменяет риск смерти.
Таким образом, в настоящее время нет убедительных доказательств того, что прием витамина Е в пределах 800 МЕ/сут увеличивает риск смерти от ССЗ или других причин.
Клинически значимое взаимодействие витаминов антиоксидантов с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (статинами). Трехлетнее рандомизированное контролируемое исследование с участием 160 пациентов с документированной ИБС и низкими уровнями липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) обнаружило, что комбинация симвастатина и ниацина увеличивает уровень ЛПВП, тормозит прогрессирование стеноза коронарной артерии и снижает частоту развития ССО, таких как ИМ (сердечный приступ) и инсульт [19]. Выявлено, что при применении комбинации антиоксидантов (1000 мг витамина С, 800 МЕ α-токоферола, 100 мкг селена и 25 мг β-каротина ежедневно) наряду с приемом симвастатина в комбинации с ниацином защитные эффекты уменьшены. Так как в этом исследовании назначался целый спектр антиоксидантов, индивидуальный вклад витамина С определить практически невозможно. В отличие от предыдущего более крупное рандомизированное контролируемое исследование у более 20 тыс. мужчин и женщин с ИБС или СД обнаружило, что комбинация симвастатина и антиоксиданта (600 мг витамина Е, 250 мг витамина С и 20 мг β-каротина в день) не уменьшила кардиопротективные эффекты симвастатина в течение 5-летнего периода наблюдения [20]. Эти противоречивые данные показывают, что необходимы дальнейшие исследования потенциальных взаимодействий между антиоксидантами и препаратами для снижения уровня холестерина, таких, как ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины).
Прогнозирование возможных лекарственных взаимодействий между витаминами-антиоксидантами и лекарственными препаратами — субстратами цитохромов системы Р450. Цитохромы Р450 играют огромную роль в метаболизме лекарственных препаратов. Цитохром Р450 3А4 является наиболее функционально значимым среди цитохромов Р450, так как метаболизирует 637 субстратов и участвует в метаболизме 50% применяемых лекарственных препаратов [21]. Механизм каталитического гидроксилирования субстратов цитохромов Р450 сложен, включает насколько стадий и сопровождается генерированием пероксида водорода и активных форм кислорода (супероксид-аниона, гидросупероксида, гидропероксида), которые образуются за счет неполного сопряжения. В каталитическом цикле цитохрома Р450 один из атомов кислорода расходуется на окисление органической молекулы, а второй восстанавливается до воды за счет редокс-эквивалентов NADPH или NADH. Активные формы кислорода (АФК) могут взаимодействовать с цитохромом Р450, вызывая инактивацию фермента. Направленная регуляция каталитического цикла цитохрома Р450 может приводить как к снижению скорости метаболизма лекарственных препаратов, так и к активации ферментативного гидроксилирования субстратов. Это особенно важно в случае выявления пониженной экспрессии определенной формы цитохрома Р450. Антиоксиданты снижают уровень АФК, так как являются ловушками радикалов кислорода.
Электрохимический анализ каталитической активности цитохрома Р450 3А4 показал, что витамины С и Е влияют на восстановление цитохрома Р450 3А4 за счет антиоксидантного действия: выявлено повышение катодного тока, что может свидетельствовать об индуцирующем влиянии перечисленных веществ на цитохром Р450 3А4 [22].
Эти данные позволяют предположить возможность взаимодействия витаминов С и Е и лекарственных препаратов, метаболизирующихся Р450 3А4 при проведении комплексной терапии. Антиоксиданты являются индукторами системы цитохромов Р450 3А4, за счет этого может снижаться эффективность терапии одновременно назначаемых препаратов — субстратов этой изоформы фермента.
Поэтому одновременный прием витаминов-антиоксидантов и лекарств — субстратов системы цитохромов Р450 3А4 может привести как к снижению эффективности терапии, так и при назначении одновременно с ингибиторами к возможному протективному эффекту (т.е. к стабилизации работы цитохрома системы Р450, несмотря на присутствие ингибитора), что требует дальнейшего проведения фармакокинетических и фармакодинамических исследований.
Результаты большинства исследований показывают, что высокий нутритивный статус по витаминам С и Е оказывает лечебно-профилактическое действие при ряде заболеваний, в том числе ССЗ, в то время как низкое или недостаточное употребление витамина С и витамина Е связывается с повышенным риском развития как ССЗ, так и СД и подагры. Необходимо также отметить, что не всегда удается дифференцировать эффект поступления микронутриентов с пищей и эффект от приема синтетических витаминов. Необходимо проведение дополнительных исследований по оценке терапевтических возможностей дополнительного приема синтетических витаминов Е и витамина С.
Необходимо обратить внимание, что большинство обсуждаемых в литературе эффектов от приема витаминов относится не к физиологическим дозам (в рамках пищевой суточной потребности), а к терапевтическим, превышающим в разы пищевую суточную потребность.
В дополнительном изучении нуждается вопрос о возможном влиянии антиоксидантов на активность цитохромов системы Р450 3А4, что важно, с одной стороны, для объяснения эффективности применения антиоксидантов в составе комплексной терапии ряда заболеваний, с другой — с точки зрения обеспечения безопасности комплексной терапии.
Таким образом, что высокая обеспеченность организма витаминами оказывает лечебно-профилактическое действие на развитие и течение ряда заболеваний. Однако не всегда назначение синтетических витаминов для повышения витаминного статуса приводит к положительному профилактическому и/или терапевтическому эффекту. Кроме того, при дополнительном назначении витаминов в составе комплексной терапии необходимо учитывать возможные межлекарственные взаимодействия, в том числе вследствие индуцирующего действия перечисленных антиоксидантов на цитохром Р450 3А4.