КЖ — качество жизни

ПИСРК — постинфекционный СРК

РКИ — рандомизированные клинические исследования

СИОЗС — селективные ингибиторы обратного захвата серотонина

СИРБ — синдромом избыточного роста бактерий

СОК — слизистая оболочка кишечника

СРК — синдром раздраженного кишечника

ТЦА — трициклические антидепрессанты

ЧБНЛ — число больных, которых необходимо лечить, чтобы предотвратить неблагоприятный исход у одного больного

Синдром раздраженного кишечника (СРК) — функциональное расстройство кишечника, при котором боль или дискомфорт в животе связаны с дефекацией, изменениями частоты и характера стула [1]. В США СРК является проблемой, затраты на решение которой в практическом здравоохранении превышают 1 млрд долларов в год. Общие ежегодные затраты на диагностические исследования, визиты к врачу, госпитализацию и лечение превосходят затраты на обслуживание пациентов без симптомов СРК [2].

Заболевание широко распространено в популяции и встречается приблизительно у 20% населения земного шара, заболеваемость в среднем составляет 1% в год. Эпидемиологические данные различных стран о распространенности СРК широко варьируют; мало того, они могут различаться в разных популяциях в пределах одной страны [3]. Очевидно, это объясняется социально-экономическим статусом пациентов, возможно, расой, уровнем развития страны проживания. Нельзя также не придавать значения врачебному аспекту, а именно различию в интерпретации определения СРК, методики, применяемой в исследовании. Несмотря на огромный интерес к проблеме СРК российского медицинского сообщества, официальных эпидемиологических данных по распространенности и заболеваемости СРК в Российской Федерации до сих пор нет.

Актуальность изучения СРК подчеркивается не только его широкой распространенностью в популяции и экономическими затратами на лечение, но и влиянием на качество жизни (КЖ) больных СРК, которое значительно ниже теоретически нормального уровня по всем оцениваемым критериям [4]. Более того, оно сопоставимо с таковым при хронической сердечной недостаточности, воспалительных заболеваниях кишечника и сахарном диабете, а у больных СРК и запором снижение КЖ сопоставимо с КЖ пациентов, страдающих ревматоидным и псориатическим артритом [5—7].

Критерии постановки диагноза СРК остаются прежними со времен последнего пересмотра в 2006 г., носят название «Римские критерии III», не обладая при этом 100% чувствительностью и специфичностью [1]. При установке диагноза СРК необходимо помнить и о так называемых красных флагах, или критериях исключения, о большинстве из которых мы слышали еще со студенческой скамьи как о «малых» признаках онкологического или грозных симптомах органического заболевания [8].

К сожалению, несмотря на кажущуюся простоту существующих критериев, клиническая практика показывает, что «педантичность» применения последних оставляет желать лучшего. Не учитываются временны́е факторы, соблюдение которых позволяет в большей степени быть уверенным в диагнозе СРК. Порой игнорируется главный симптом заболевания — боль (или дискомфорт), ассоциированный с нарушением дефекации. Кроме того, в ряде случаев переоцениваются критерии исключения. В частности, наличие крови в кале при геморрое не является критерием, позволяющим категорически исключить СРК. Постановка диагноза СРК на основании данных результатов ультразвуковых, эндоскопических или рентгеноконтрастных методов диагностики (за счет «видимых» нарушений моторики) также является грубой ошибкой [9].

По результатам сопоставления преобладающей формы стула с предложенной для этого Бристольской шкалой формы стула СРК должен быть классифицирован в одну из форм, что имеет огромное значение для клинициста, эмпирически выбирающего схему терапии (например, препарат для коррекции диареи или запора). Отсутствие в современной классификации СРК формы с преобладанием боли, на наш взгляд, является принципиально важным. Следует еще раз подчеркнуть, что боль и абдоминальный дискомфорт и так являются главными симптомами заболевания и выделение их в отдельную форму СРК неправомочно и часто ведет к диагностической ошибке [10].

Патофизиология СРК хорошо изучена, однако буквально ежемесячно появляются новые интересные факты, вероятно, формирующие новый массив данных о том, что этот синдром может со временем разделиться на несколько близких в плане клинического течения и условно благоприятного прогноза заболеваний, но различающихся по этиологии и морфологическим особенностям. Абсолютно доказанными в настоящее время факторами патогенеза являются нарушения моторики и функции кишечника, висцеральная гиперчувствительность, субклиническое воспаление в слизистой оболочке кишечника (СОК), психосоматические нарушения и социальные факторы, генетическая предрасположенность к заболеванию [11]. Действительно, первые работы в области генетики показали, что у монозиготных близнецов СРК выявляется значительно чаще (17%), чем у дизиготных (8%) [12]. В недавно проведенных исследованиях выявлен повышенный риск развития СРК у лиц с различными одиночными нуклеотидными полиморфизмами генов α-фактора некроза опухоли и других провоспалительных цитокинов [13]. Благодаря пристальному изучению постинфекционного СРК (ПИСРК) обнаружены условно специфичные воспалительные изменения в слизистой оболочке толстой кишки — выраженная инфильтрация тучными клетками с количественным увеличением секреции фактора роста нервов, причем не только при ПИСРК, что объясняет формирование висцеральной гиперчувствительности и упорное персистирование симптоматики [14].

Таким образом, гистологические исследования СОК продемонстрировали, что различия между «функциональными» и «органическими» изменениями перестали быть столь очевидными. Этот факт в последнее время находит свое отражение в рандомизированных клинических исследованиях (РКИ), касающихся возможности применения новых фармакологических средств при терапии СРК, рассмотренных нами в данной статье.

Общие принципы лечения больных СРК. В 2006 г. практическому здравоохранению с позиций доказательной медицины предложен исключительно симптоматический подход к терапии СРК (см. таблицу), который не всегда позволяет контролировать все симптомы заболевания. Мы располагаем доказательством эффективности лишь отдельно взятых препаратов по сравнению с плацебо, что само по себе является чрезвычайно полезным, так как эффект плацебо у этой категории «функциональных» больных очень высок и, по данным рядя исследований, достигает 50% [15].

Из данных, приведенных в таблице, видно, что часть из предложенных препаратов либо не зарегистрирована в России, либо дает серьезные побочные эффекты, что существенно ограничивает наши терапевтические возможности.

Доказательные исследования в фармакотерапии СРК. Эффективность многих лекарственных средств, применяемых при СРК и представленных на российском фармацевтическом рынке, оценить невозможно, в связи с чем необходимо обратиться к доказательной базе, сформированной в РКИ, систематических обзорах и метаанализах РКИ.

Изменение образа жизни, диета и выбор лекарственного средства. Опираясь на данные метаанализов РКИ, проведенных специальной комиссией Американской коллегии гастроэнтерологов и Кохрейновским сообществом, можно выделить следующие уровни доказательности подходов к лечению больных с СРК:

диета — индивидуальный подбор — 2С;

спазмолитики (гиосцин, пинавериум, циметропиум, тримебутин) — 2С;

псиллиум — 2С;

полиэтиленгликоль — 2С;

лоперамид — 2C;

невсасывающиеся антибиотики — 1B;

трициклические антидепрессанты — 1B;

селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (SSRI) — 1В;

психотерапия — 1B.

Рассматривая изменение рациона в качестве метода лечения больных СРК, по всей видимости, играющего роль в поддержании персистирования симптомов СРК, можно констатировать, что крупных доказательных исследований, свидетельствующих о необходимости больным СРК строго придерживаться специальной диеты, нет [16]. Об этом свидетельствует и соответствующий уровень надежности рекомендаций (2С). Безусловно, это обусловлено сложностью изучения и низкой ценностью таких исследований, не позволяющих экстраполировать результаты на другие этнические и географические популяции. Однако развивать данное направление необходимо, так как более чем 60% пациентов с СРК отмечают рецидив или прогрессирование симптомов после приема пищи (в течение 15 мин после еды у 28% пациентов, в течение 3 ч у 93%) [17]. Известно, что многие пациенты, не получая конкретных рекомендаций ввиду отсутствия у врачей научно обоснованных данных о питании при СРК, пытаются самостоятельно эмпирически менять свою диету (ограничение жирной пищи, молочных продуктов, овощей и фруктов, соблюдение аглютеновой диеты и т. д.), опираясь на опыт других больных, знакомых или сведений из Интернета. Длительное соблюдение подобных ограничительный диет без адекватного врачебного наблюдения или контроля может со временем привести к развитию трофологической недостаточности [18].

Отдельные исследования свидетельствуют об эффективности при СРК так называемых FODMAPs-диет, имеющих высокое содержание малоферментируемых олиго-, ди- и моносахаридов, а также полииолов [19]. Существуют множественные свидетельства эффективности аглютеновой диеты у больных с СРК без целиакии [20], объясняемые как вариант гиперчувствительности у отдельных пациентов с СРК к глютену, что подтверждено результатами отдельных РКИ [21].

Спазмолитики. Поскольку причины абдоминальной боли и дискомфорта при СРК обусловлены висцеральной гиперчувствительностью, спазмолитики и модуляторы моторики в терапии СРК целесообразно рассмотреть в первую очередь [22, 23]. В группу спазмолитиков входят несколько классов препаратов, различающихся по механизму действия: гладкомышечные миорелаксанты и антихолинергические препараты [10].

Согласно результатам опубликованного в 2001 г. метаанализа, объединившего 23 РКИ и 6 представителей группы гладкомышечных миорелаксантов (включая зарегистрированные и известные в нашей стране гиосцин, пинавериум и тримебутин), совокупное влияние группы миорелаксантов на общее состояние и уменьшение боли у пациентов с СРК отмечено в 56 и 53% случаев соответственно. Это существенно больше, чем в группе плацебо, — 38 и 41% соответственно. Особенно важно, что спазмолитическая терапия имела статистически значимое преимущество перед плацебо (p<0,01 в обоих случаях) [24].

В другом метаанализе, посвященном оценке эффективности спазмолитиков и других средств, способных регулировать моторику, опубликованном в 2008 г., авторы во главе с A. Ford пришли к выводу, что «псиллиум и спазмолитики (особенно гиосцина бутилбромид) значительно превосходят плацебо при лечении СРК». Таким образом, впервые обосновано мнение о потенциальной необходимости комбинированного лечения с использованием псиллиума и спазмолитиков [25]. Следует отметить, что при использовании гиосцина число больных, которых необходимо лечить, чтобы предотвратить неблагоприятный исход у одного больного (ЧБНЛ), составил 3,5. Следует отметить, что в данном метаанализе для определения качества исследований (по шкале Jadad) использовались различные методы; возможно, это могло привести к завышению конечной оценки.

Специальная комиссия Американской коллегии гастроэнтерологов также изучила этот вопрос, подвергнув анализу 22 клинических исследования. Оказалось, что каждое из них содержало большое количество методологических ошибок, включая используемые диагностические критерии, критерии включения, применяемый режим дозирования лекарственных препаратов, а также длительность терапии, оценку клинических исходов («конечных точек» исследования) и число пациентов, включенных в исследование (лишь в 3 из них сообщалось о более чем 100 пациентах). С учетом этих ограничений анализу подвергались данные только 1778 пациентов с СРК. Обобщение результатов показало, что коэффициент риска неэффективности спазмолитиков по сравнению с плацебо составил 0,68 (при 95% доверительном интервале — ДИ — от 0,57 до 0,81), а ЧБНЛ равнялось 5. При оценке риска развития нежелательных явлений при приеме спазмолитиков выявлено, что они наблюдались у 1379 больных. С учетом значительной гетерогенности этой группы пациентов коэффициент риска развития побочных эффектов составил 1,62 (при 95% ДИ от 1,05 до 2,50), а ЧБНЛ — 18 (при 95% ДИ от 7 до 217). В итоге в 2009 г. Американская коллегия гастроэнтерологов, опубликовав результаты метаанализа, сделала вывод, что «некоторые спазмолитики (гиосцин, циметропиум и пинавериум) эффективны в купировании боли или дискомфорта при СРК (уровень доказательности — 2С); доказательств их длительной эффективности нет (уровень доказательности — 2В); доказательства их безопасности и переносимости ограничены (уровень доказательности — 2С)» [26].

Подобные выводы прозвучали и в Кохрейновском систематическом обзоре уже собственно не исследований, а метаанализов (что обладает еще большей доказательной «силой» выводов), опубликованном спустя 2 года, в 2011 г., в котором также главными критериями эффективности было влияние препаратов на абдоминальную боль и общее улучшение состояния. Проанализировав результаты большого числа опубликованных за последние 12 лет метаанализов, сравнивающих эффективность разных представителей группы спазмолитиков и плацебо, авторы пришли к выводу, что доказательства эффективности применения спазмолитиков при лечении СРК существуют, а эффективными лекарственными препаратами для купирования боли следует признать циметропиум/дицикломин, мятное масло, пинавериум и тримебутин [27].

Контроль диареи. Возвращаясь к фармакотерапии СРК и Римским критериям III в контексте контроля диареи, можно сделать вывод, что арсенал лекарственных препаратов не обширен. Следует отметить, что в клинических исследованиях не продемонстрировано убедительного превосходства лоперамида перед плацебо по влиянию на боль, вздутие и общую симптоматику СРК, однако этот препарат высокоэффективен при лечении синдрома диареи, снижая частоту стула и улучшая его консистенцию. Таким образом, лоперамид у больных СРК и диареей может быть применен, но только кратковременно и эпизодически. Рандомизированные исследования по сравнительной оценке лоперамида с другими антидиарейными препаратами в литературе не представлены, а данные по безопасности и переносимости длительного использования лоперамида отсутствуют [26].

Психотропные средства. Трициклические антидепрессанты (ТЦА) и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) продемонстрировали свое значительное превосходство перед плацебо, уменьшая болевой синдром и улучшая общую симптоматику у больных с СРК. Причем эффективность ТЦА в лечении СРК, особенно с преобладанием диареи, определяется их как центральным, так и периферическим действием — повышением болевого порога, изменением висцеральной чувствительности, устранением сопутствующей депрессии и изменением времени транзита по желудочно-кишечному тракту (ЧБНЛ 4 при 95% ДИ от 3 до 6). Результаты анализа 5 клинических исследований по оценке применения СИОЗС также показали превосходство этой группы перед плацебо (ЧБНЛ 3,5). Вероятно, что ТЦА потенциально более эффективны при СРК с преобладанием диареи, а в лечении больных СРК и запором следует отдавать предпочтение препаратам группы СИОЗС. Это обусловлено склонностью препаратов группы СИОЗС вызывать послабление стула в качестве одного из возможных нежелательных явлений [28].

Влияние на микрофлору. В последние годы появилось много исследований, оценивающих эффективность различных пробиотиков при лечении больных СРК; большая часть из этих исследований, демонстрирующих положительный эффект, проведены на моноштаммах бактерий. Однако ни один из содержащих эти штаммы пробиотиков, пригодность которых для терапии СРК доказана, в Российской Федерации пока не представлен. Поэтому экстраполировать положительные результаты отдельных исследований на всю группу пробиотиков, широко представленную на фармакологическом рынке в нашей стране, неправомочно. Что касается доказательной базы терапии СРК пробиотиками, то в настоящее время доступны данные метаанализов РКИ, подтверждающих эффективность препаратов этой группы в лечении функциональных заболеваний органов пищеварения у детей [29], для редукции симптомов СРК у взрослых [30, 31]. Однако к данным этих метаанализов необходимо относится с пониманием того, что не все штаммы не у всех пациентов и не всегда облегчают симптомы СРК [30]. Доказано только, что пробиотическая терапия при СРК требует изучения и по всей видимости имеет перспективы в будущем.

С ростом базы данных о потенциальной роли кишечных бактерий в патофизиологии СРК начались исследования по применению антибиотиков для нормализации кишечной микрофлоры при СРК. Действительно, связь между СРК и синдромом избыточного роста бактерий (СИРБ) в тонкой кишке вполне возможна [31, 32].

В 2011 г. опубликованы результаты 2 сходных по структуре многоцентровых плацебо-контролируемых исследований III фазы (TARGET-1 и TARGET-2), в которых пациенты с СРК (623 и 637 соответственно; всего 1260) без запора (по Римским критериям II) принимали рифаксимин 550 мг или плацебо 3 раза в день в течение 2 нед с последующим проспективным наблюдением в течение 10 нед. В обоих исследованиях продемонстрировано достоверное преимущество рифаксимина по сравнению с плацебо в купировании общей симптоматики СРК в течение как минимум 2 нед и в первые 4 нед после окончания лечения («первичная конечная точка») (в исследовании TARGET-1 40,8% против 31,2% соответственно, р=0,01; в исследовании TARGET-2 40,6 и 32,2% соответственно, р=0,03). За этот же период показано уменьшение метеоризма при приеме рифаксимина по сравнению с плацебо (в исследовании TARGET-1 39,5% против 28,7%, р=0,005; в исследовании TARGET-2 41% против 31,9%, р=0,02). При дальнейшем наблюдении улучшение общих симптомов также оказалось сопоставимо в обоих исследованиях [33].

В целом безопасность рифаксимина, по-видимому, аналогична таковой у плацебо [34]. Однако высокая распространенность СРК среди населения, хронический и рецидивирующий характер его течения, подразумевает высокую вероятность частого повторного использования препаратов этой группы. Поэтому остается нерешенным вопрос о потенциальной возможности роста антибиотикорезистентности, что служит основанием для проведения дополнительных исследований. В самом деле новые лекарственные формы не всасывающихся антибиотиков, представленные в США для применения при СРК, не одобрены. Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов (FDA) запросило дополнительные данные о возможности неоднократного лечения рифаксимином в виду гипотетического риска развития резистентности к антибиотикам при их повторном применении [35].

Месалазин. Информация об использовании месалазина при СРК остается недостаточной для широкого применения у больных этой категории и регистрации официальных показаний фирмами-производителями. Однако обнадеживающие результаты РКИ, свидетельствующие о значительном уменьшении боли и других симптомов СРК, а также на способности месалазина уменьшать количество воспалительных клеток в слизистой оболочке ободочной кишки, позволяют рассматривать этот препарат в качестве резервного при лечении ПИСРК и СРК с диареей, рефрактерных к традиционной терапии [9, 36, 37].

Лечение запоров. Для медикаментозной терапии СРК с запором в последние годы в литературе рассматриваются псиллиум и полиэтиленгликоль. Однако следует отметить, что вопрос выбора препарата с позиций доказательной медицины остается не однозначным. С одной стороны, в 2009 г. рекомендации Американской коллегии гастроэнтерологов опирались на упоминавшийся нами метаанализ A. Ford, в котором звучали выводы об эффективности псиллиума при СРК, с ЧБНЛ, равным 6 [25]. С другой стороны, в выводах опубликованного спустя 2 года метаанализе, выполненного в рамках Кохрейновского общества, указывается на недостаточность доказательств эффективности псиллиума [27]. Однако, обобщая многочисленные публикации о клинических эффектах псиллиума, можно констатировать универсальность препарата, которая заключается в возможности применения как при запоре, так и диарее при условии индивидуального подбора дозы, влияния на симптомы СРК. Следует также отметить и ряд других положительных свойств препарата, таких как пребиотическое и сорбирующее действие, что чрезвычайно важно для профилактики СИРБ, часто сопутствующего и значительно утяжеляющего СРК [38].

Полиэтиленгликоль — метаболически нейтральный препарат, его абсолютная эффективность при лечении хронического запора доказана (уровень 1А). Он может применяться длительно и безопасно и, кроме того, при курсовом лечении дает эффект последействия, обеспечивая нормальную работу кишечника после отмены препарата [39]. Однако единичные РКИ его использования непосредственно при СРК с запором демонстрируют отсутствие способности уменьшать болевой синдром и тем самым улучшать КЖ больных [40]. Именно по этой причине назначение полиэтиленгликоля возможно, но уровень доказательности и рекомендации составляет 2С.

Обобщая приведенные данные, следует напомнить, что в настоящее время не существует универсальной комбинации или схемы терапии СРК с доказанной эффективностью и оценкой отдаленных результатов. Но для практикующего врача, регулярно сталкивающегося с курацией больных СРК, абсолютно понятно, что достичь глобального улучшения у них возможно только при использовании комбинированной фармакотерапии, включающий не менее 2 лекарственных средств — спазмолитика и препарата, влияющего на функцию кишечника (запор или понос). Результаты первых предварительных исследований свидетельствуют о целесообразности декларируемых нами перспектив комбинированного лечения СРК с использованием как минимум 2 подходов — регулирование моторики и функции кишечника [41, 42]. Исключение составляет, пожалуй, монотерапия ТЦА или СИОЗС, при которой за счет комплексного воздействия возможно устранение как боли, так и нарушенной функции кишечника.

Для пациентов, не отвечающих на терапию ТЦА или СИОЗС, дающих частичный положительный ответ или не нуждающихся в использовании этих средств, по всей видимости оптимальной будет комбинация пролонгированного спазмолитика или модулятора моторики и псиллиума. Дальнейшая тактика ведения базируется на эффекте от проводимого лечения, наличии нежелательных явлений, психоэмоциональном статусе больного. Длительность терапии должна составлять не менее 6 мес, в ряде случаев она продолжается неопределенно долго. Пациент должен быть мотивирован на такой вариант развития событий с абсолютно благоприятным прогнозом, но необходимостью длительного применения препаратов.

В связи с недостаточной эффективностью существующих фармакологических подходов в лечении СРК появляется все больше сообщений об альтернативных методах его лечения [43]. Однако, несмотря на появление большого количества подобных исследований, нужно с осторожностью применять подходы с недоказанной эффективностью и безопасностью, включая фитотерапию, иглоукалывание и гомеопатические средства, о чем свидетельствуют крупнейшие метаанализы, посвященные изучению этих методов лечения СРК [44, 45].

Последние исследовательские усилия по изучению патогенеза СРК направлены на роль взаимосвязи функции центральной нервной системы с кишечными расстройствами, на измененный состав кишечной микрофлоры, активацию иммунной системы с повышением количества Т-лимфоцитов и тучных клеток в СОК, а также повышение уровня провоспалительных цитокинов. Все эти механизмы приводят к формированию главного патогенетического звена СРК — висцеральной гиперчувствительности, приводящей к развитию болевого синдрома в ответ на минимальные раздражители. На основании этих фактов появляются новые возможности терапии синдрома, показывающие обнадеживающие результаты. К ним относятся такие препараты, как антагонисты тахикининовых рецепторов, ингибиторы гидроксилазы триптофана, секвестранты желчных кислот, агонисты и антагонисты опиоидных рецепторов [46].

С учетом пограничных расстройств психики, нежелания принимать психотропные препараты, больные СРК являются «тяжелыми» для курации и длительного лечения, но при этом каждый из них требует индивидуального отношения, что в вопросе выбора терапевтической тактики является действительно необходимым.