ДР — диабетическая ретинопатия

ИМ — инфаркт миокарда

КПГ — конечные продукты гликирования

СД — сахарный диабет

СД-1 — СД 1-го типа

СД-2 — СД 2-го типа

ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания

ССО — сердечно-сосудистые осложнения

ССП — сахароснижающие препараты

ССТ — сахароснижающая терапия

УГК — уровень глюкозы в крови

HbA1c — гликированный гемоглобин

Сахарный диабет (СД) в XXI веке сохраняет лидирующую позицию среди основных причин, приводящих к преждевременной смерти от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Согласно данным национальных регистров в экономически развитых странах мира около 60% всех больных СД умирают вследствие ССЗ. В России, по данным Государственного регистра больных СД за 2014 г., смерть вследствие патологии сердца и сосудов зарегистрирована у 30% больных СД 1-го типа (СД-1) и 51% больных СД 2-го типа (СД-2); данные публикуются впервые (рис. 1).

Ключевым фактором риска развития и прогрессирования сосудистых осложнений СД является хроническая гипергликемия. Крупные рандомизированные исследования DCCT при СД-1 и UKPDS, ADVANCE, STENO-2 при СД-2 убедительно продемонстрировали, что частота развития микрососудистых (нефропатии, диабетической ретинопатии — ДР) и макрососудистых (инфаркт миокарда — ИМ, ишемический инсульт, сердечная недостаточность) осложнений СД напрямую зависит от качества контроля уровня глюкозы крови (УГК), определяемого уровнем гликированного гемоглобина (HbA1c). Так, при СД-1 (исследование DCCT) интенсивный контроль гликемии в течение 9 лет и снижение уровня HbA1c на каждый 1% сопровождались достоверным уменьшением риска развития микрососудистых осложнений на 44% [1]. У больных СД-2 (исследование UKPDS) интенсивный контроль УГК в течение 7,5 года и снижение уровня HbA1c на 1% привело к достоверному уменьшению риска развития микроангиопатий на 37%, ИМ на 14%, мозгового инсульта на 12%, ампутаций конечностей на 43% и смерти, связанной с СД, на 21% [2].

После завершения долгосрочных исследований осталось много вопросов: можно ли удержать столь же хороший контроль УГК в повседневной клинической практике, когда пациенты уходят от «жесткого» врачебного наблюдения в рамках рандомизированного исследования. Если «да», то как долго. Сохраняется ли при этом достигнутый ангиопротективный эффект. Какова долгосрочная динамика риска смерти от ССЗ. Иными словами, существует ли при СД эффект так называемой метаболической памяти клеток органов-мишеней о воздействии на них гипергликемии в предшествующие годы?

Понятие «метаболической памяти». Под термином «метаболическая память» понимают сохранение эффекта предшествующего гликемического контроля (хорошего или неудовлетворительного) на развитие и прогрессирование сосудистых осложнений при С.Д. Концепция «метаболической памяти» впервые предложена в конце 80-х годов прошлого столетия на базе экспериментальных исследований. Если у животных несколько лет поддерживали идеальный контроль УГК, то сосудистые осложнения у них не развивались даже в случае последующего ухудшения метаболического контроля (пример «позитивной метаболической памяти»). И напротив, при изначальной длительной декомпенсации углеводного обмена и последующем переводе животных на идеальный контроль УГК частота развития сосудистых осложнений у них была столь же высока, как и у контрольной группы некомпенсированных животных (пример «негативной метаболической памяти») [3]. Схематически примеры «позитивной и негативной метаболической памяти» представлены на рис. 2.

«Метаболическая память» при СД-1. Первое клиническое доказательство существования эффекта «метаболической памяти» получено в исследовании DCCT (The Diabetes Control and Complications Trial). В него включили больных СД-1 без сосудистых осложнений или с самыми начальными проявлениями диабетической ретино- и нефропатии. Больных распределили на 2 группы: группу интенсивной инсулинотерапии, в которой был достигнут и стабильно удерживался хороший контроль УГК (HbA1c 7,2%), и группу стандартной инсулинотерапии, в которой все годы сохранялась неудовлетворительная компенсация углеводного обмена (HbA1c 9,1%). Через 6,5 года лечения в группе интенсивного контроля в отличие от группы стандартного контроля УГК был достигнут выдающийся результат по снижению риска развития и прогрессирования микрососудистых осложнений: риск развития ДР снизился на 76%, нефропатии на 50% и нейропатии на 60% [4]. Эти результаты побудили исследователей перевести группу больных, получавших стандартный режим инсулинотерапии, на интенсивный режим лечения. После этого наблюдение продолжили еще в течение 17 лет под названием EDIC (Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications). Продолженное исследование носило не интервенционный, а наблюдательный характер, в результате чего HbA1c в обеих группах сравнялся на уровне 8%, т. е. улучшился в группе, ранее получавшей стандартное лечение, и ухудшился в группе, ранее получавшей интенсивную инсулинотерапию. Несмотря на ухудшение уровня HbA1c, у больных, ранее получавших интенсивное лечение, сохранялось «защитное» действие предшествующего хорошего контроля УГК: риск развития микро- и макроальбуминурии по сравнению со стандартной группой был снижен на 59 и 84% соответственно, ДР и нейропатии — более чем на 30% [5]. Более того, именно спустя 17 лет наблюдения в группе, ранее получавшей интенсивное лечение, впервые отмечено достоверное снижение на 57% частоты развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО), включающих ИМ, мозговой инсульт и смерть от ССЗ [5]. Таким образом, механизм позитивной «метаболической памяти» обеспечивал защиту от развития сосудистых осложнений спустя почти два десятилетия после окончания исследования DCCT. Иными словами, у больных СД-1 риск развития сосудистых осложнений в данный отрезок времени зависит от качества контроля УГК в течение предшествующих 10—20 лет.

Этот факт также убедительно показан в исследовании японских ученых [6], которые наблюдали за развитием ДР у больных СД-1 c момента дебюта заболевания и затем в течение 20 лет, из которых в последние 10 лет уровень HbA1c у всех больных составлял в среднем 8%. Несмотря на одинаковый уровень HbA1c, у отдельных больных имелась выраженная ДР, а у других это осложнение отсутствовало. Когда же авторы проанализировали уровень HbA1c ретроспективно с момента постановки диагноза, то оказалось, что пациенты, у которых развилась выраженная ДР, имели неудовлетворительный контроль УГК (HbA1c >9%) начиная с дебюта заболевания (т.е. 20 лет назад), а также в первые 5—8 лет заболевания, в то время как больные без этого осложнения были хорошо компенсированы на протяжении всех 20 лет наблюдения (HbA1c <7,5%). Это исследование доказывает значение эффекта «метаболической памяти» в долгосрочном прогнозировании сосудистых осложнений при СД-1.

«Метаболическая память» при СД-2. У больных СД-2 феномен «метаболической памяти» впервые продемонстрирован в исследовании UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study), длившемся 20 лет (1977—1997 гг.) и затем продолженном в 10-летнем наблюдении (UKPDS-ptm) [2, 7]. В это исследование исходно включили больных СД-2 с впервые установленным диагнозом в возрасте в среднем 53 года без ССО. Больных рандомизировали на 2 группы: получающие интенсивную медикаментозную сахароснижающую терапию — ССТ (метформином, препараты сульфонилмочевины или инсулина) или получающие традиционную диетотерапию без добавления медикаментозных средств^​*​. В ходе исследования в среднем за 10 лет наблюдения в группе интенсивной терапии уровень HbA1c оказался на 0,9% ниже, чем в группе сравнения (7 и 7,9% соответственно), что сопровождалось значительным снижением риска развития микроангиопатий на 25%, но отсутствием достоверного снижения риска развития ССО, ИМ и смерти от всех причин (см. рис. 2). В дальнейшем пациенты продолжили участие в проекте в рамках наблюдательного исследования, в результате чего в течение последующих 10 лет показатели контроля УГК в обеих группах сравнялись и составили около 8%. Однако, несмотря на ухудшение контроля УГК, риск развития микрососудистых осложнений в группе интенсивного контроля по-прежнему оставался достоверно ниже, чем в группе стандартного лечения. Более того, через дополнительные 10 лет наблюдения в «интенсивной» группе снижение риска развития ИМ и смерти от всех причин впервые достигло достоверных различий (рис. 3).

Таким образом, исследования UKPDS и UKPDS-ptm продемонстрировали эффект позитивной «метаболической памяти» у больных с впервые выявленным СД-2. Основной вывод, извлеченный из этих исследований, заключается в том, что профилактика не только микро-, но и макрососудистых осложнений при СД-2 возможна. При этом ангиопротективный эффект может сохраняться на протяжении долгих лет в случае, если удается достигнуть и поддержать целевой контроль УГК, начиная с дебюта заболевания и как минимум в течение последующих 7—10 лет.

В то же время имеется немало доказательств, демонстрирующих эффект негативной «метаболической памяти» у больных СД-2. Именно этот феномен обнаружен в исследованиях ACCORD (The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) и VADT (Veterans Affairs Diabetes Trial) [8, 9]. Цель обоих исследований состояла в определении возможности путем нормализации углеводного обмена снизить частоту развития ССО у длительно болеющих и плохо компенсированных больных С.Д. Оба исследования включали больных СД-2 со средним возрастом 62 и 60 лет, со средней длительностью СД 10 и 11 лет, с исходно плохим контролем УГК (средний HbA1c 8,1 и 9,4%), имеющих ССЗ (у 35 и 40% соответственно в исследованиях ACCORD и VADT). Согласно плану исследований больных рандомизировали в 2 группы: группу интенсивного контроля УГК с целевым уровнем HbA1c <6% (как у здоровых людей) и группу стандартного контроля УГК, в которой целевой уровень HbA1c составлял 8—9%. Для достижения указанной цели в группе интенсивной терапии разрешалось применять любые сахароснижающие препараты (ССП), включая базис-болюсную инсулинотерапию. В результате темп снижения уровня HbA1c в группах интенсивной терапии превысил все рекордные сроки и за 6 мес лечения он понизился на 1,6% (с 8,1 до 6,5%) в исследовании ACCORD и на 2,5% (с 9,4 до 6,9%) в исследовании VADT. Оба исследования планировались как долгосрочные по 5,5 года наблюдения, однако через 3,5 года от начала исследование ACCORD было остановлено вследствие того, что в группе интенсивного контроля УГК отмечена на 22% более высокая летальность, чем в группе стандартного контроля. До настоящего времени продолжаются анализ исследования ACCORD в подгруппах и поиск причин столь неожиданного результата. В качестве причин повышенной летальности обсуждаются в 3 раза более высокая частота развития тяжелой гипогликемии в группе интенсивного контроля, слишком быстрый темп снижения уровня HbA1c, нежелательные комбинации ССП (например, тиазолидиндионы и инсулин), пожилой возраст пациентов, прибавка массы тела, влияние хронической болезни почек [10]. Исследование VADT продолжалось в течение 5,6 года. К концу этого исследования прослежены аналогичные тенденции повышения общей и сердечно-сосудистой смертности в группе интенсивного контроля УГК, однако они не достигли статистической значимости (см. таблицу).

В обоих исследованиях (ACCORD и VADT) в группах интенсивного контроля УГК не отмечено достоверного снижения частоты развития диабетических микроангиопатий (ДР, нефропатии), невропатии, а также снижения частоты ампутаций нижних конечностей. Таким образом, достижение идеального контроля УГК и удержание его в течение 3 лет в исследовании ACCORD и 5 лет в исследовании VADT не привело к снижению риска развития ни микро-, ни макрососудистых осложнений у больных СД-2. Наиболее вероятной причиной такой неудачи является то, что в исследования включены пациенты, которые до этого в течение более 10 лет находились в зоне крайне неудовлетворительного метаболического контроля, и это привело к практически необратимым изменениям стенок сосудов. Иными словами клетки сосудов и органов-мишеней сохраняли негативную «метаболическую память» о предшествующем плохом метаболическом контроле. Избавление от такого «метаболического наследия» представляет собой крайне сложный процесс, требующий длительного пребывания в зоне целевого контроля УГК.

Сколько же лет нужно поддерживать оптимальный контроль УГК, чтобы добиться снижения частоты развития микро- и макрососудистых осложнений при СД-1 и СД-2?

Для СД-1 ответ получен в 10-летнем проспективном исследовании P. Fiorettо и соавт. [11], в котором участвовали 8 больных с длительным (более 20 лет) течением некомпенсированного СД-1. У всех пациентов выявлялась стойкая микроальбуминурия при нормальной скорости клубочковой фильтрации. Морфологическое исследование ткани почек у этих больных подтвердило наличие диффузного гломерулосклероза. В дальнейшем всем больным выполнена успешная изолированная трансплантация поджелудочной железы с достижением нормогликемии. Путем повторных биопсий почек у этих больных автор доказала, что структурные изменения ткани почек полностью нормализуются не ранее чем через 10 лет поддержания стойкой нормогликемии, хотя лабораторный маркер дисфункции почек (альбуминурия) вернулась к норме в течение первых 5 лет.

У больных СД-2 снижение риска развития макрососудистых осложнений также наступает не раньше чем через 10 лет стабильного поддержания целевого уровня HbA1c. Об этом свидетельствуют опубликованные в июне 2015 г. результаты продленного исследования VADT, в котором больные продолжали наблюдаться дополнительных 5 лет после окончания исследования (т.е. суммарно 10 лет). Только через 10 лет у пациентов, которые ранее находились в группе интенсивной терапии, несмотря не некоторое ухудшение контроля УГК (HbA1c 7,8%), отмечено достоверное снижение смертности от ССЗ на 17% по сравнению с группой стандартной терапии [12].

В череде клинических испытаний при СД-2 несколько особняком стоит исследование ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron MR Controlled Evaluation), спланированное аналогично исследованиям ACCORD и VADT (т.е. сравнивалась частота развития ССО и микрососудистых осложнений в группах больных, получающих интенсивную или стандартную ССТ в течение 4,3 года) [13]. В исследование включили больных со средней длительностью СД 8 лет, в возрасте 66 лет, у 32% пациентов в анамнезе имелись ССЗ. Исходно уровень HbA1c составлял 7,5% и оставался почти таким же в группе стандартного лечения на протяжении всего периода наблюдения. В группе интенсивной терапии целевой уровень HbA1c <6,5% достигнут через 2 года от начала исследования и сохранялся таким до его окончания. Достижение целевых значений УГК в группе интенсивной терапии базировалось на обязательном применении препарата сульфонилмочевины гликлазида МВ в комбинации с другими ССП. Доза гликлазида МВ постепенно подбиралась до максимальной (120 мг/сут), которую к концу исследования получали 70% больных. Группа сравнения этот препарат не получала. Частота тяжелых гипогликемических состояний в группе интенсивного контроля составляла 2,7% (это в 8 и 6 раз ниже, чем в группах интенсивного лечения в исследованиях VADT и ACCORD соответственно) [8, 9, 13]. К концу исследования в группе интенсивной терапии отмечались тенденция к снижению сердечно-сосудистой смертности на 12%, а также достоверное снижение риска развития макро- и микрососудистых осложнений на 10% (р=0,013) и выраженное снижение риска развития и прогрессирования диабетической нефропатии на 21% (р=0,006). Таким образом, несмотря на сходство исследований ACCORD, VADT и ADVANCE по структуре и клиническим характеристикам включенных больных, результаты сердечно-сосудистых исходов в исследовании ADVANCE оказались не столь драматичными, как в исследованиях ACCORD и VADT, а именно смертность от ССЗ имела тенденцию к снижению. Наиболее вероятными причинами относительно позитивного исхода ССЗ в группе интенсивного контроля в исследовании ADVANCE могут быть исходно более низкий уровень и медленный темп снижения уровня HbA1c (достижение цели за 2 года против 6 мес в исследованиях ACCORD и VADT), во много раз меньшие риски развития тяжелых гипогликемических состояний, отсутствие прибавки массы тела, поэтапная интенсификация ССТ в отличие от одномоментной в исследовании ACCORD, меньшая средняя длительность СД-2 у рандомизированных больных (8 лет против 10 и 11 лет в ACCORD и VADT) [8, 9, 13]. С учетом полученных позитивных результатов решено продолжить мониторирование состояния пациентов, включенных в исследование ADVANCE, еще в течение 5,5 года в режиме наблюдательного неинтервенционного исследования (ADVANCE-ON) [14]. Для этого пациентам обеих групп отменено лечение, назначенное при рандомизации, и они перешли на схемы лечения, принятые в реальной клинической практике, под наблюдением лечащего врача. Никаких попыток повлиять на выбор терапии лечащим врачом не предпринималось. Вскоре после начала наблюдательного периода уровень HbА1c увеличился в группе предшествующего интенсивного контроля, сравнялся с таковым в группе стандартного контроля до 7,3% и оставался таковым в обеих группах до конца наблюдения. Через 5,5 дополнительных лет наблюдения между группами не отмечалось достоверных различий по общей и сердечно-сосудистой смертности, основных макро- и микрососудистых осложнений, однако в группе интенсивной терапии был сохранен достигнутый в период рандомизированного лечения выраженный нефропротективный эффект: кумулятивная частота развития терминальной стадии почечной недостаточности и потребности в терапии, замещающей функцию почек, по завершении всего совокупного периода наблюдения оставалась сниженной на 46% (рис. 4). Таким образом, в данном исследовании феномен «метаболической памяти» позволил более 10 лет сдерживать прогрессирование патологии почек в группе интенсивной терапии даже при ухудшении метаболического контроля в течение последних 5 лет.

Механизмы формирования «метаболической памяти». Остается неясным, каким образом клетки сосудов и органов-мишеней способны надолго «запоминать» тот метаболический стресс (позитивный или негативный), в котором они находились в предыдущие годы? Этому есть несколько объяснений.

Воздействие окислительного стресса. Согласно этой гипотезе гипергликемия запускает целый каскад биохимических преобразований, ведущих к повреждению сосудистой стенки, прежде всего активируя в митохондриях клеток образование сверхтоксичных молекул супероксид-аниона (О2^–), перекиси водорода (Н2О2) и пероксинитрита (ONOO^–). Внутри митохондрий эти реактивные радикалы повреждают ферменты дыхательной цепи и митохондриальную ДНК. Выходя за пределы митохондрий, реактивные радикалы запускают и другие механизмы, связанные с токсическим действием гипергликемии, включая дисфункцию эндотелия сосудов, формирование конечных продуктов гликирования (КПГ), активацию протеинкиназы С и ядерного фактора κВ, эпигенетические изменения [15]. Несмотря на то что свободные радикалы живут меньше минуты, поврежденные ими белки, жиры и нуклеиновые кислоты существуют длительное время. Кроме того, гликированные белки дыхательной цепи митохондрий продолжают продуцировать супероксид-анионы долгое время даже при нормализации УГК [15]. Сформировавшийся порочный круг активации окислительного стресса в отсутствие гипергликемии может объяснять феномен «метаболической памяти».

Воздействие конечных продуктов гликирования (гликотоксинов). Окислительный стресс активирует образование КПГ. Спектр патологического воздействия КПГ чрезвычайно велик: они повышают синтез цитокинов, факторов роста, активируют процессы пролиферации и склерозирования, активируют агрегацию тромбоцитов и тромбообразование, наконец, изменяют экспрессию генов и повышают частоту мутаций. Более всего от воздействия КПГ страдает сосудистая стенка. Гликотоксины как бифункциональные реагенты формируют поперечные сшивки в волокнах коллагена рыхлой соединительной ткани, увеличивая жесткость стенок сосудов, нарушая функцию эндотелия сосудов и повышая скорость проведения пульсовой волны [16]. Гликотоксины работают как самозаряжающаяся батарейка: они способны сами запускать процессы гликирования белков, липидов и ДНК даже в отсутствие гипергликемии. Таким образом, процесс патологического гликирования может продолжаться в организме больного СД спустя долгие годы после нормализации уровня глюкозы в крови, поддерживая тем самым прогрессирование ангиопатий.

Эпигенетические изменения. В последние годы внимание специалистов приковано к вопросам эпигенетики в развитии сосудистых осложнений С.Д. Длительно существующая гипергликемия вызывает в организме больного человека ряд эпигенетических изменений, представляющих преобразования генома, но без нарушения первичной последовательности нуклеотидов в ДНК. Эти изменения включают метилирование ДНК, метилирование и ацетилирование гистонов (белков, способствующих укладке нити ДНК в ядре), модификацию укладки хроматина и изменение активности некодирующей РНК. Такие эпигенетические трансформации позволяют клеткам и организмам не только быстро реагировать на изменяющиеся внешние условия обитания, но и надолго их «запоминать» даже при их устранении. Одним из главных механизмов эпигенетического наследования является метилирование ДНК, заключающееся в присоединении метильной группы к цитозиновому нуклеотиду. Метилирование необходимо для регуляции экспрессии генов и защиты ДНК от расщепления. В эксперименте на животных обнаружено, что гипергликемия вызывает деметилирование/гипометилирование ДНК, сохранявшееся даже после нормализации УГК [17]. Дисрегуляция эпигенетических механизмов может сопровождаться активацией экспрессии генов, участвующих в развитии сосудистых осложнений (в частности, генов воспаления, окислительного стресса, ангиогенеза и др.) [17]. Сохраняющиеся эпигенетические изменения при СД даже после нормализации УГК составляют одну из основ формирования «метаболической памяти» клеток.

Обнаружение существования «метаболической памяти» и раскрытие механизмов ее формирования при СД крайне важно с практической точки зрения, поскольку открывает новые возможности раннего прогнозирования риска развития сосудистых осложнений и разработки превентивной тактики лечения. На основании результатов многолетних проспективных исследований сердечно-сосудистой выживаемости при СД-1 и СД-2, а также учитывая механизмы формирования «метаболической памяти», можно с уверенностью утверждать следующее:

— для формирования позитивной «метаболической памяти» и предупреждения развития сосудистых осложнений необходимо поддерживать целевой контроль УГК, начиная с дебюта и в течение первых 10 лет заболевания. В этом случае даже некоторое ухудшение такого контроля в последующие годы не приводит к значимому повышению риска развития микро- и макроангиопатий;

— у больных СД, длительное время находящихся в зоне негативной «метаболической памяти», риск развития сосудистых осложнений остается высоким даже при последующей нормализации УГК. Это также касается больных с успешно трансплантированной поджелудочной железой (в сочетании с почкой), у которых несмотря на нормализацию УГК, риск прогрессирования других сосудистых осложнений (ДР, макроангиопатий) сохраняется еще в течение несколько лет. Для снижения этого риска необходимо на протяжении не менее 5—10 лет поддерживать состояние целевого контроля УГК;

— раскрытие механизмов формирования «метаболической памяти» позволяет надеяться, что в скором времени будут разработаны новые средства, способные «выключать» патологическое воздействие окислительного стресса, гликирования белков (липидов) и эпигенетических нарушений на сосудистую стенку, позволив тем самым предупредить развитие сосудистых осложнений СД. К сожалению, антиоксиданты пока не доказали своей эффективности в профилактике осложнений С.Д. Средства, блокирующие гликирование белков, оказались токсичными для человека. Однако есть данные, что ряд ССП обладают дополнительными преимуществами в профилактике сосудистых осложнений: метформин способен блокировать образование необратимых продуктов гликирования; гликлазид МВ обладает антиоксидантными свойствами и способен нивелировать токсическое действие гипергликемии на эндотелий сосудов [18]. Возможно, именно это обусловило позитивные результаты исследования ADVANCE, в котором в качестве базового ССП применялся гликлазид МВ [13].

В настоящее время разрабатываются и проходят клинические испытания новые лекарственные средства, способные модулировать эпигенетические механизмы, так называемые эпилекарства (активаторы и ингибиторы метилирования ДНК и ацетилирования гистонов), которые, возможно, окажутся перспективными в профилактике и лечении сосудистых осложнений, а также в устранении эффектов негативной «метаболической памяти».