Запор - синдром, включающий задержку опорожнения кишечника реже 3 раз в неделю, затрудненную дефекацию, ощущение неполного опорожнения, твердый скудный стул (масса фекалий менее 35 г/сут). Запорами страдает 15-25% населения. Запоры чаще встречаются у женщин и пожилых людей [1, 2].
Классификация запоров строится по разным критериям [1, 3, 4].
По длительности: острый (до 3 мес) и хронический (более 3 мес).
По характеру нарушений: органический и функциональный.
По этиологии: первичный и вторичный (при сахарном диабете, на фоне приема лекарственных препаратов и т.д.).
По механизму развития:
- вследствие дискинезии кишечника (функциональный запор, синдром раздраженного кишечника - СРК);
- вследствие медленного транзита (инертная толстая кишка);
- вследствие нарушения координации мышечного аппарата, обеспечивающего дефекацию (диссинергическая дефекация).
Принципы лечения запоров опираются на патогенез формирования этого синдрома.
В патогенезе функционального запора лежит нарушение выработки и регулирующего влияния серотонина, ацетилхолина, кальцитонина и др., а также деградация энтеральных нервных сплетений.
Критериями функционального запора (Римские критерии III, 2006) являются [5]:
1. Продолжительность запора не менее последних 3 мес.
2. Наличие 2 или более из следующих симптомов:
- затрудненная дефекация, по крайней мере, в 25% дефекаций;
- шероховатые или твердые каловые массы, по крайней мере, в 25% дефекаций;
- ощущение неполного опорожнения кишечника, по крайней мере, после 25% дефекаций;
- ощущение затрудненной аноректальной проходимости в течение, по крайней мере, 25% дефекаций;
- необходимость ручного пособия, чтобы облегчить, по крайней мере, 25% дефекаций;
- меньше 3 дефекаций в неделю.
3. Редкий самостоятельный стул без слабительных.
Для клинической картины функционального запора характерны отсутствие болей в животе и гипомоторная дискинезия толстой кишки.
С учетом механизмов, которые приводят к формированию функционального запора, основу лечения составляют препараты, стимулирующие моторную функцию кишки, так называемые прокинетики. К группе прокинетиков относят следующие:
- агонисты рецепторов 5-гидрокситриптамина (серотонина) 4-го типа -5НТ4-рецепторы (цизаприд и тегасерод). Препараты отозваны с рынка в связи с возможностью удлинять интервал Q-T на электрокардиограмме и повышать частоту развития сердечно-сосудистых осложнений, включая стенокардию, инфаркт миокарда и инсульт [6];
- селективный агонист 5НТ4-рецепторов (прукалоприд). Препарат лишен побочных эффектов цизаприда и тегасерода, так как в 150 раз более активнее связывается именно с 5HT4-рецепторами. Метаанализ 7 рандомизированных клинических исследований, который включал 2639 пациентов, показал высокую эффективность прукалоприда в лечении хронического запора. Отношение шансов составило 0,82 при 95% доверительном интервале (ДИ) от 0,76 до 0,88 [7];
- активатор каналов хлора (любипростон). Является жирной кислотой, производным простагландина Е1. Препарат активирует хлорные каналы на мембране апикальной поверхности эпителия слизистой оболочки (СО) кишечника, стимулируя секрецию жидкости. Проведено 3 рандомизированных клинических исследования, в которых принимали участие 610 пациентов. Эффективность препарата превосходила плацебо. Относительный риск оказался равен 0,67 при 95% ДИ от 0,56 до 0,80 [8];
- активатор гуанилатциклазы С (линаклотид). Повышает уровень цГМФ в энтероцитах и стимулирует выведение хлорида и бикарбоната в просвет кишки. В 3 исследованиях с участием 1582 пациентов продемонстрировано улучшение консистенции и повышение частоты стула, уменьшение метеоризма и неприятных ощущений в животе. Отношение шансов составило 0,84 при 95% ДИ от 0,80 до 0,87 [8].
Критерии СРК с запорами (Римские критерии III, 2006) [5]:
1. Продолжительность функциональных расстройств не менее 12 нед на протяжении последних 6 мес.
2. Боли или дискомфорт в животе.
3. Боли в животе сочетаются на протяжении 25% времени заболевания с 2 или более следующими симптомами:
- изменения частоты стула (реже чем 3 раза в неделю);
- изменение формы кала (твердый);
- изменения акта дефекации;
- чувство неполного опорожнения;
- дополнительные потуживания, усилия;
- метеоризм/вздутие живота.
В механизме формирования запора при СРК играют роль нарушения кортиковисцеральных влияний и моторики кишки в виде спастической дискинезии, а также висцеральная гиперчувствительность. Отличительной клинической особенностью СРК с запором является наличие абдоминальных болей [4].
Главный принцип лечения такого типа запора - спазмолитическая терапия. В группу спазмолитиков входят [9, 10]:
- м-холиноблокаторы: атропин, метацин, платифиллин, гастроцепин, гиосцина бутилбромид (бускопан) и др.;
- блокаторы натриевых каналов: мебеверина гидрохлорид (дюспаталин);
- блокаторы кальциевых каналов: пинаверия бромид (дицетел), отилония бромид;
- блокаторы фосфодиэстеразы: альверин, дротаверин, папаверин и др.;
- блокаторы μ- и δ- и активаторы x-рецепторов - тримебутин.
Метаанализ, включающий 23 рандомизированных контролируемых исследования, в котором принимали участие 1888 человек (945 получали различные спазмолитические средства: циметропия бромид, гиосцина бутилбромид, мебеверина гидрохлорид, отилония бромид, пинаверия бромид, тримебутин и 943 - плацебо) продемонстрировал достоверную эффективность в отношении общей симптоматики и выраженности боли в животе у пациентов, страдающих СРК, по сравнению с плацебо [11].
Одним из ключевых механизмов подавления сократительной активности кишечника является блокада кальциевых каналов. Снижение сократимости изолированных гладких мышечных клеток путем блокирования потенциалзависимых кальциевых каналов L-типа, селективных для желудочно-кишечного тракта, продемонстрировал пинаверия бромид (дицетел). Клинические исследования доказали эффективность дицетела у пациентов с СРК при сочетании с запорами. В МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского проводили исследование, в которое включили 46 больных с СРК (24 - СРК с запором, 22 - СРК смешанный вариант). Пациенты получали монотерапию дицетелом 100 мг 3 раза в сутки в течение 2 нед. Оценивали индекс боли по визуальной аналоговой шкале и общий диспепсический индекс. Степень снижения интенсивности боли у больных с разными вариантами СРК оказалась практически одинаковой. Более чем у 50% больных, независимо от клинического варианта СРК, дицетел в виде монотерапии при курсовом применении давал положительный клинический эффект. Уменьшение интенсивности боли на фоне лечения дицетелом сопровождалось нормализацией стула [12].
Критерии запора медленного транзита или инертной толстой кишки [1]:
- отсутствие самостоятельного стула;
- недостаточный ответ на пищевые волокна и слабительные, стимулирующие пассаж;
- замедленное продвижение по толстой кишке;
- отсутствие дисфункции мышц тазового дна.
Механизмы, лежащие в основе запора медленного транзита, до конца непонятны. Обсуждается наличие нейро- или миопатии, дисплазии энтеральных нейронов, отсутствие или уменьшение количества межмышечных ганглиев в стенке кишки. В связи с этим из медикаментозных средств следует использовать прокинетики (прукалоприд, лубипростон, линаклотид). В отсутствие эффекта от лекарственной терапии, при наличии инертной толстой кишки с признаками псевдообструкции показано хирургическое лечение, а именно лапароскопическая колэктомия с илеоректальным анастомозом. E. Han и соавт. [13] опубликовали результаты наблюдения за 42 пациентами, перенесшими хирургическое вмешательство для лечения хронических запоров с признаками хронической непроходимости кишечника. Длительное наблюдение в среднем в течение 39,7 мес показало увеличение частоты дефекаций в среднем до 3,3 раза в сутки. Однако операция неэффективна в отсутствие дилатации толстой кишки, а также при диссинергической дефекации.
Критерии диссинергической дефекации [1]:
- больные должны соответствовать Римским критериям для функционального запора;
- должно быть подтверждение аноректальной манометрией - неспособность вытолкнуть баллон из прямой кишки в течение 1 мин или снижение скорости толстокишечного транзита;
- неспособность вытолкнуть барий из прямой кишки при дефекации: более 50% бария остается в кишке по данным дефекографии.
В патогенезе данного вида запора лежит нарушение чувствительности рецепторного аппарата аноректальной области, что влечет за собой диссинергию мышц тазового дна. Основными клиническими признаками являются чувство аноректальной непроходимости и необходимость ручного пособия. Лечение направлено на стимуляцию и регуляцию позыва на дефекацию и координацию работы прямой кишки, аноректального сфинктера и мышц тазового дна с помощью терапии, основанной на формировании биологической обратной связи (БОС-терапия) - специальной гимнастики для сфинктера с помощью сенсорного датчика с манометром, помещаемого в задний проход и прямую кишку. Результаты 3 рандомизированных клинических исследований свидетельствуют об эффективности БОС-терапии. Число больных, которых нужно пролечить для достижения у 1 из них более частой полной произвольной дефекации, уменьшения потребности в натуживании и применении слабительных, составило 1,5-2,5 [14].
При любом виде запора возникает необходимость применения слабительных средств, которые включают стимулирующие слабительные; осмотические слабительные; объемные слабительные; размягчители кала; возбуждающие позыв на дефекацию.
По данным метаанализов, все слабительные средства оказываются более эффективными для нормализации стула по сравнению с плацебо [15], но все препараты имеют свои особенности и точки приложения.
Стимулирующие слабительные: бисакодил (дифенилметан), антрагликозиды (сенна, кора крушины), пикосульфат натрия, касторовое масло - взаимодействуют с эпителиальными клетками, стимулируют нервные сплетения, вызывают активную секрецию жидкости в просвет кишки, снижают ее всасывание. Стимулирующие слабительные оказывают быстрый и мягкий послабляющий эффект. Показаны пациентам, у которых необходимо получить быстрый результат и которым противопоказано повышение внутрибрюшного давления (инфаркт миокарда, венозные тромбозы, отслойка сетчатки, грыжи и др.), при острых и функциональных запорах (командировки, стрессы, путешествия).
Метаанализ 2 рандомизированных клинических исследований с использованием бисакодила и пикосульфата натрия, включающий 735 пациентов, показал, что индекс числа больных, которых нужно лечить до достижения у одного из них полной произвольной дефекации не менее 3 раз в неделю, составил 3 [16].
Однако стимулирующие слабительные могут вызывать зависимость, гипокалиемию, боли в животе, дегенерацию нервных сплетений и атонию кишки, а также меланоз СО. Данные препараты не рекомендуется использовать часто.
Объемные слабительные: отруби, псилиум, метилцеллюлоза, пищевые волокна. Адсорбируют воду, увеличивают объем кала, вызывают растяжение стенок кишечника, рефлекторно сокращают время транзита, усиливают моторику кишки. Пищевые волокна снижают уровень холестерина липопротеидов низкой плотности [17]. При использовании объемных слабительных эффект развивается медленно (от 10 дней до 3 нед), необходим суточный объем жидкости не менее 1,5 л. У псилиума подтверждена эффективность более высокая, чем у отрубей [18]. Проведено 12 исследований по оценке эффективности объемных слабительных, в которых приняли участие 591 пациент. По результатам этих исследований число больных, которых нужно лечить до достижения у одного из них полной произвольной дефекации не менее 3 раз в неделю составило 6 [19]. Объемные слабительные могут вызывать вздутие, противопоказаны при проктогенных запорах [1].
Размягчители кала и препараты, возбуждающие позыв к дефекации: докузат натрия, вазелиновое, миндальное масло, свечи с глицерином. Глицерин раздражает рецепторы прямой кишки и стимулирует эвакуацию. Слабительные, размягчающие каловые массы, эмульгируют кишечное содержимое и увеличивают количество жидкости в кале. Слабительный эффект возникает через 4-5 ч. Не рекомендуется использовать для длительного лечения. Доказательств эффективности размягчающих слабительных пока не получено [20].
Осмотические слабительные: полиэтиленгликоль (форлакс, фортранс), лактулоза. Содержат плохо всасывающиеся вещества, благодаря которым обеспечивают высокое осмотическое давление и поступление воды в кишечник, что ведет к увеличению объема и размягчению каловых масс. Время наступления послабляющего эффекта составляет 12-48 ч. Фортранс, дополнительно содержащий электролиты, используется кратковременно для подготовки кишечника к исследованию и операции. Метаанализ 5 рандомизированных клинических плацебо-контролируемых исследований показал, что число больных, которых нужно лечить до достижения у одного из них полной произвольной дефекации не менее 3 раз в неделю для осмотических слабительных составляет 3 [8].
Среди осмотических слабительных особое место занимает лактулоза - синтетический дисахарид, состоящий из галактозы и фруктозы, которые не ферментируются в желудке и тонкой кишке, а расщепляются микрофлорой в толстой кишке. В результате ферментации образуются короткоцепочечные жирные кислоты (ацетат, пропионат, бутират) и газ (СО
Эффективность лактулозы доказана в 3 рандомизированных клинических исследованиях (2 - у больных с функциональным запором, 1 - у больных с запором, вызванным опиоидами). Показано, что лактулоза значительно увеличивает частоту стула, ее послабляющий эффект гораздо мягче, чем у полиэтиленгликоля [24].
Первым препаратом лактулозы, производимым в промышленных масштабах с 1960 г., является препарат дюфалак. Доза подбирается индивидуально и зависит от возраста пациента. Для взрослых начальная доза дюфалака составляет 15-45 мл/сут и в дальнейшем может увеличиваться. Дюфалак в суточной дозе 45-50 мл полностью метаболизируется. Препарат может применяться у детей с первых дней жизни, а также у беременных и кормящих женщин как в разведенном, так и в неразведенном виде. Рекомендуется принимать утром во время еды, длительность приема не ограничена.
Хорошая эффективность, переносимость и отсутствие побочных эффектов у дюфалака продемонстрированы в исследовании, в котором приняли участие 62 пациента, принимающих до этого стимулирующие слабительные в течение 8 лет. Использование дюфалака привело к размягчению кала. К концу исследования 50 из 62 пациентов успешно прекратили применение слабительных раздражающего действия и перешли на дюфалак [25].
В последние годы для лечения хронического запора стали часто применяться пробиотики. Это живые микроорганизмы, которые при употреблении в адекватном количестве оказывают пользу здоровью человека. Увеличение биомассы нормальных толстокишечных бактерий приводит к ускорению транзита по кишке. Опубликованный в 2010 г. систематический обзор по использованию пробиотиков для лечения функционального запора у взрослых и детей, который включал 5 рандомизированных клинических исследований, продемонстрировал статистически значимое улучшение консистенции кала и частоты стула [26]. Совместное применение пробиотиков и лактулозы усиливает эффективность лечения [27].
Таким образом, лечение запоров представляет довольно трудную задачу для врача. Для эффективной терапии необходимо выяснить механизмы формирования запора. Патогенетический подход к лечению с использованием слабительных средств, пробиотиков, препаратов, влияющих на моторику кишечника, БОС-терапии или хирургических методов намного чаще приводит к успеху и является наиболее рациональным.