Заболевания сердечно-сосудистой системы (ССС) сохраняют лидирующее положение в структуре смертности [1]. Выявлена и доказана роль различных факторов в механизме запуска и прогрессирования атеросклеротического процесса, описаны местные факторы развития атеросклероза, ведущая роль дислипидемии в его развитии, определены факторы риска (ФР) и значение их влияния на частоту развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) [2]. Основные ФР развития ССЗ являются одинаковыми как для мужчин, так и для женщин. Однако у женщин есть дополнительный ФР - угасание функции яичников и развитие дефицита эстрогенов в постменопаузе. Для женщин характерен худший прогноз ССЗ и смертности, развивающийся в среднем на 10 лет позже, чем у мужчин при естественном течении менопаузы.

Исследования, выполненные в последние годы, свидетельствуют об активном влиянии дефицита эстрогенов на регуляцию функции сосудов, формирование липидных нарушений, уровень артериального давления (АД), развитие дисфункции эндотелия. Тем более выраженными эти нарушения являются при внезапном снижении уровня женских половых гормонов, тогда как в большинстве стран мира отмечается увеличение числа гинекологических заболеваний, при которых требуются хирургические вмешательства [3, 4].

Одна из самых часто выполняемых гинекологических операций до настоящего времени - гистерэктомия с овариэктомией (ОЭ) или без нее. Средний возраст женщин, у которых проводятся хирургические вмешательства, составляет 40 лет, а чем ближе этот возраст к 45 годам, тем чаще хирурги одновременно с удалением матки удаляют яичники с целью снижения риска развития рака яичников в отдаленном будущем. У всех оперированных женщин с ОЭ происходит резкое, внезапное снижение уровня половых гормонов (эстрогенов, андрогенов и прогестерона). Дефицит женских половых гормонов приводит к развитию ранних проявлений (вазомоторные симптомы, психоэмоциональные нарушения, существенно ухудшающие качество жизни), в дальнейшем формирующие более поздние проявления (урогенитальные расстройства), а затем участвующие в развитии атеросклеротических и остео­поретических процессов [5, 6].

Остеопороз (ОП) у пациенток данной категории развивается значительно быстрее, чем в среднем у женщин с естественной менопаузой. Имеются сведения, что быстрая потеря костной ткани развивается при хирургической менопаузе (ХМ) уже в первый год после операции. Атеросклероз и ОП входят в четверку основных хронических заболеваний XXI века (помимо онкологических заболеваний и сахарного диабета), приводящих к инвалидности и смертности населения [7-9].

Вместе с тем до настоящего времени обсуждаются различные аспекты как формирования и динамики основных ФР развития ССЗ у женщин позднего репродуктивного периода с ХМ, так и взаимосвязь ранних (часто доклинических атеросклеротических) изменений и развития ОП. Поскольку пациентки с ХМ в репродуктивном возрасте и выраженными проявлениями постовариэктомического синдрома в отсутствие противопоказаний являются группой обоснованного назначения заместительной гормональной терапии (ЗГТ), значительный научно-практический интерес представляет сравнение риска развития поздних обменных нарушений на фоне ЗГТ. Эти аспекты проблемы явились основанием для настоящего исследования.

Обследовали 50 пациенток с ХМ после двусторонней ОЭ с гистерэктомией, проведенной более 10 лет назад, которые длительное время получали ЗГТ (основная группа), и 37 пациенток сопоставимого возраста на момент операции и проведенного исследования с ХМ без ЗГТ (группа сравнения). Хирургическое лечение проводилось по поводу доброкачественных образований матки и придатков, генитального эндометриоза. В отсутствие противопоказаний пациенткам основной группы назначалась индивидуально подобранная гинекологом-эндокринологом ЗГТ (монотерапия эстрогеном с учетом гистерэктомии). Пациенткам группы сравнения ЗГТ не назначали из-за их отказа от лечения гормонами в отсутствие объективных противопоказаний. Обследование ССС и костной ткани у пациенток основной группы проведено дважды - в раннем послеоперационном периоде (группа 1А) до назначения ЗГТ и через 12,7±5,6 года после операции при повторном обследовании (группа 1Б). Пациенткам группы сравнения проводили однократное исследование в сроки, сопоставимые с таковыми в группе 1Б. Исследование включало определение антропометрических данных (индекс массы тела - ИМТ, окружность талии - ОТ, окружность бедер - ОБ, их соотношение), показатели липидного обмена, расчет минеральной плотности костной ткани (МПКТ) при помощи двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (ДЭРА) в абсолютных единицах (г/см²) и в стандартных отклонениях (SD) с помощью прибора Lunarprodigy («Lunar», США) ScanerID: DF-13113, SpinaPhantomID:11897 отделения гинекологической эндокринологии ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России. Для оценки измерений МПКТ по сравнению с нормой использовали два критерия - Т и Z: по Т-критерию МПКТ сравнивают с нормой, соответствующей пику костной массы, т.е. с 30-35 годами, по Z-критерию - со среднестатистической нормой для того же возраста, что и возраст пациента. В обоих случаях результат выражают в стандартных отклонениях (SD) от референтной нормы, что позволяет учесть вариабельность плотности костной ткани [7, 9]. Рассчитывали Т-критерии для поясничного отдела позвоночник (ТLII-IV), шейки бедра (ТNeck), проксимального отдела бедренной кости в целом (ТTotal). Скорость пульсовой волны (СПВ) вычисляли как отношение полученной временной разницы к измеряемому расстоянию между сонной и бедренной артериями на приборе Pulse Trace PWV («Micro Medical», Великобритания); ультразвуковую допплерографию магистральных сосудов головы (УЗДГ МАГ) на приборе General Electric's Vivid 3 (США). Критерием атеросклеротических изменений сосудистой стенки считали увеличение толщины комплекса интима-медиа (ТИМ) более 0,9 мм, наличие извитости, неравномерного утолщения и атеросклеротических бляшек. Суточное мониторирование (СМ) электрокардиограммы (ЭКГ) выполняли на приборе Кардиотехника-4000 (Россия).

Статистическая обработка данных. Полученные данные обрабатывали с использованием пакета программ Statistica 5.0 и 6.0 (Stat Soft Inc., США). В версии статистического пакета SAS 6.12 применялся дисперсионный анализ (ANOVA). Для определения диагностической ценности выявленных симптомов вычисляли отношение шансов (ОШ), доверительный интервал (ДИ) и значение р. Основной целью обработки был поиск значимости различий полученных значений средних величин для разных групп пациенток. Достоверность различий значений средних оценивали с помощью критерия t с заданным уровнем значимости 0,05.

Пациентки обеих групп были сопоставимы по возрасту, возрасту проведения хирургического лечения и длительности менопаузы (табл. 1).

У 83% пациенток 1-й группы выполнена тотальная гистерэктомия с билатеральной ОЭ и у 17% - субтотальная гистерэктомия с билатеральной ОЭ. У всех пациенток группы сравнения выполнена тотальная гистерэктомия с билатеральной ОЭ. В возрасте моложе 40 лет прооперированы 24 (48%) пациенток основной группы и 8 (21,6%) - группы сравнения. Получать ЗГТ в первый год после операции начали 72,1% пациенток основной группы, что соответствует современным рекомендациям с учетом сохранения «окна терапевтических возможностей».

Средние показатели липидного состава крови у пациенток основной группы в динамике отражают прогрессивное увеличение выраженности атерогенной дислипидемии, тогда как отсутствие исходных данных для группы сравнения не позволяет провести такой анализ. Сахарный диабет 2-го типа развился за период после операции у 4 (8%) пациенток группы 1Б и у 3 (8,1%) - 2-й группы (табл. 2).

Оценка распространенности ФР выявила курение у каждой третьей (22 и 21,6% соответственно) пациентки обеих групп. В группе сравнения отмечена (p<0,05) высокая распространенность общего и абдоминального ожирения (АО). У женщин группы сравнения (без ЗГТ) выявлены худшие показатели: абдоминальное ожирение зарегистрировано в 43% случаев, ожирение III степени - в 8,1%. Представленные данные опровергают распространенное мнение об увеличении ИМТ при длительном применении гормональной терапии и убедительно иллюстрируют положительное влияния длительной ЗГТ на антропометрические показатели у женщин.

Исходно в основной группе ФР развития ССЗ имелись у 50% пациенток. При повторном исследовании увеличилась распространенность ФР и претерпела изменения структура выявленных ФР. Увеличилось число пациенток с 1 и 3 ФР (рис. 1).

При повторном исследовании в основной группе общее число женщин с ФР увеличилось до 82%, тогда как у пациенток группы сравнения ФР развития ССЗ встречались в 94,5% с преобладанием у 45,9% 3 ФР развития ССЗ и более (см. рис. 1). По 1 ФР имелось лишь у 5 (13,5%) пациенток группы сравнения, тогда как в основной группе - у 34%. Структурный анализ ФР при повторном исследовании в основной группе выявил увеличение распространенности дислипидемии, повышения уровня глюкозы в крови натощак, АО и артериальной гипертонии (АГ), которая обнаружена в 25% наблюдений. В группе сравнения у 5 пациенток с 1 ФР встречалось ожирение. Одинаково часто (20%) встречались курение, АГ, нарушение показателей липидного состава крови.

Структурный анализ группы 1А с 3 ФР и более выявил преобладание общего (80,3%) и АО (70,1%), гипертриглицеридемии (70,2%), тогда как при повторном исследовании число пациенток с 3 ФР и более увеличилось с 10 (20%) до 17 (34%). Дополнительно к ранее обнаруживаемым общему и АО (по 70,6%) в 88,2% отмечалась АГ. У 17 пациенток группы сравнения с наличием 3 ФР развития ССЗ и более доминировали АГ (94,1%), АО и общее ожирение (88,1 и 64,7%, соответственно), увеличение уровня ОХС (58,8%) и гипергликемия (58,8%). Только у 9 пациенток основной группы и у 2 группы сравнения отсутствовали ФР. Однако если у пациенток основной группы отсутствовали и изменения доклинических маркеров атеросклероза (по данным СПВ и УЗДГ МАГ), то у 2 пациенток группы сравнения СПВ существенно превышала норму, составив 12,5±2,8 м/с, что позволяет считать ХМ самостоятельным ФР развития ССЗ.

Выявлены достоверные различия в СПВ и ТИМ общей сонной артерии (ОСА) у пациенток основной группы и группы сравнения с наличием 3 и более ФР развития ССЗ (СПВ 12,3±5,3 м/с против 15,3±7,8 м/с; p<0,05) и толщины ТИМ ОСА (0,91±0,1 мм против 1,04±0,16 мм; p<0,05). У пациенток группы сравнения в 17,6% случаев выявлены атеросклеротические бляшки. Таким образом, длительное течение ХМ характеризуется одновременным увеличением числа и выраженности действия ФР и развитием атеросклеротических изменений в сосудистом русле, особенно выраженными без коррекции ЗГТ.

При сравнении показателей основной группы не выявлено достоверного увеличения ИМТ (28,1±4,9 28,7±4,9кг/м² против 28,7±4,9 кг/м²) и ОТ (85,9±10,3 см против 86,06±11,9 см), показатель ОТ/ОБ соответствовал 0,78±0,11 и был неизменным. Проведенное СМ ЭКГ не выявило ишемических изменений; напротив, в 1,5-2 раза (74% против 56%) уменьшилось число пациенток с выявляемыми экстрасистолами и со склонностью к тахикардии (32% против 62%), что свидетельствует об уменьшении влияния гиперсимпатикотонии, выявленном изначально. У пациенток группы сравнения достоверно чаще (р=0,004) отмечалось АО, причем 2 пациентки отметили резкое увеличения массы тела (более 5 кг) через 1-2 года после операции. В данной группе абдоминальное ожирение сочеталось с общим ожирением, с систолодиастолической АГ, нарушением углеводного обмена (глюкоза в крови натощак 6,1±1,2 ммоль/л), у 3 (3,1%) пациенток выявлен сахарный диабет. Ожирение влияло и на ранние маркеры атеросклероза с достоверным ростом показателей у пациенток без ЗГТ (ТИМ ОСА 0,98±0,18 мм против 1,04±0,20 мм и СПВ 3,3±2,70 м/с против 14,1±1,98 м/с). Анализ распространенности АГ выявил увеличение числа пациенток с АГ с 11 до 21 в группе 1Б. Несмотря на преобладание АГ 1-й и 2-й степени, у пациенток отмечались все компоненты менопаузального метаболического синдрома (ММС). В группе сравнении преобладала АГ 2-й степени и отмечались выраженные проявления ММС. Большая выраженность компонентов ММС ассоциировалась с более выраженными сосудистыми нарушениями: так, у пациенток группы сравнения, имеющих АГ, СПВ составило 14,7 м/с по сравнению с 12,08±3,16 м/с в основной группе с наличием АГ, так же как и ТИМ ОСА (0,99±0,04 и 0,93±0,02 мм соответственно). Длительное течение ХМ способствовало увеличению «атерогенных» показателей липидного состава крови у пациенток вне зависимости от коррекции менопаузы. Уровни ХС ЛПВП не претерпели изменений (1,4-1,5 ммоль/л) в анализируемых группах. Изменение липидного состава крови сочеталось с наличием общего ожирения и АО, АГ, увеличением СПВ (12,48±0,67 м/с в основной группе против 15,24±1,67 м/с в контрольной) и ТКИМ ОСА более 1 мм (0,95±0,05 и 0,99±0,04 мм соответственно).

С учетом выявленного многообразия распространенности ФР проведено моделирование шансов развития атеросклероза у женщин с ХМ в зависимости от возраста и выраженности симптоматики. Выявлено достоверное влияние основных ФР (повышенное систолическое АД, общее ожирение и АО, повышение уровня ХС ЛПНП) на развитие атеросклероза с подсчетом на единицу (год) возраста. У пациенток с ожирением, отягощенным по СД семейным анамнезом, а также с повышенным пульсовым АД за сутки и день, выявленном при СМАД, по сравнению с пациентками без ФР и изменений при СМАД, риск развития атеросклероза увеличивается более чем на 10%. Увеличение уровня ХС ЛПНП, а также подъем АД на 1 мм рт.ст. с возрастом увеличивают шансы развития атеросклероза на 3%. Наличие общего ожирения и АО по сравнению с отсутствием этих ФР увеличивает шансы развития атеросклероза на 11,5 и 5% соответственно.

Анализ средних показателей МПКТ в области LII-LIV и Ttotal по данным ДЭРА выявил у 21 (56,8%) пациентки группы сравнения наличие остеопении, а у 16 (43,2%) - ОП; у 2 (5,4%) женщин в анамнезе имелись переломы костей после двусторонней ОЭ. В группе сравнения только у 3 (8,1%) пациенток определялась нормальная МПКТ.

В основной группе исходно начальные значения МПКТ в среднем соответствовали возрастной норме (в абсолютных единицах, г/см²). Хотя следует отметить, что у 3 (6%) пациенток 1-й группы при первичном обследовании МПКТ (по Т-критерию) соответствовала ОП, а у 16 (32%) выявлена остеопения. Результаты первичного обследования свидетельствуют о быстрой потере МПКТ сразу после выполнения двусторонней ОЭ у отдельных женщин, что согласуется с данными других научных исследований [8] о «быстрой» фазе снижения МПКТ в первый год после операции.

Через 10 лет после хирургического лечения в основной группе у 9 (18%) пациенток МПКТ соответствовала ОП, у 20 (39,9%) - остеопении и у 21 (42%) - возрастной норме. Таким образом, у 57,7% обследованных основной группы выявлено изменение МПКТ и у 17,8% - ОП, несмотря на применение ЗГТ. У женщин более старшего возраста (53,7±1,3 года против 50,7±1,9 года с нормальной МПКТ) с поздним началом применения ЗГТ (через 2,03±1,21 года против 0,97±0,92 года с нормальной МПКТ) после хирургического лечения и меньшей продолжительностью ЗГТ (7,22±2,09 года против 9,23±2,42 года с нормальной МПКТ) достоверно чаще выявлялся ОП (рис. 2).

Анализ сочетаний и комбинаций атеросклеротических и остеопоретических изменений в исследуемых группах демонстрирует ускоренное развитие как атеросклеротических изменений сосудов, так и ОП у пациенток группы сравнения.

Наличие сочетанных и изолированных органических изменений в большинстве случаев отмечено у пациенток группы сравнения (табл. 3).

В результате проведенного исследования динамики ФР заболеваний ССС, формирования ранних атеросклеротических изменений сосудов и костной ткани у женщин с ХМ, можно констатировать следующее:

- проведение билатеральной ОЭ в позднем репродуктивном возрасте у женщин вызывает раннее развитие атеросклероза и ОП, которые часто сочетаются друг с другом, объективно обосновывая необходимость дальнейшего исследования общих патогенетических процессов их развития;

- выраженность атеросклеротического поражения сосудов и сохранение (или снижение) МПКТ после ОЭ зависят от применения ЗГТ, сроков и продолжительности ее назначения;

- назначение ЗГТ женщинам с ХМ влияет на темпы развития атеросклеротического процесса, значительно замедляет развитие ОП, сохраняет МПКТ в области бед­ренной кости.