Оценка эффективности гормональной терапии у пациенток с преждевременной недостаточностью яичников

Дефицит половых гормонов в возрасте моложе 40 лет способствует формированию вегетососудистых и метаболических проявлений за несколько лет до наступления физиологической менопаузы [1]. Раннее наступление менопаузы относится к основным факторам риска развития атеросклероза и сердечно-сосудистых заболеваний. В настоящее время пристальное внимание кардиологов приковано именно к эстрогенному дефициту, поскольку для него характерны неблагоприятные изменения уровня липидов/липопротеидов и показателей сосудистого здоровья, которые могут повышать кардиометаболические риски в последующем [2]. Помимо изменений менструального цикла вазомоторные симптомы (приливы и повышенная потливость) служат еще одним важным клиническим маркером дефицита эстрогенов и встречается примерно у 80% женщин, что ведет к резким ухудшениям качества жизни. Поздними осложнениями эстрогенного дефицита являются остеопороз, развитие сердечно-сосудистых заболеваний, сахарного диабета и т.д. [3].

Ключевыми патофизиологическими механизмами развития преждевременной недостаточности яичников (ПНЯ) являются генетические, аутоиммунные, метаболические, ятрогенные нарушения [1, 4]. Под ПНЯ понимают прекращение менструальной функции в возрасте моложе 40 лет. Дефицит половых гормонов приводит к дезадаптации в нейроэндокринной системе женщины, что проявляется многогранной симптоматикой и свидетельствует о вовлечении в патологический процесс практически всех систем, стыкующихся с репродуктивной системой [5—7].

В клинической картине ведущими проявлениями служат олиго- или аменорея, симптомы нарушения вагинального здоровья: генитоуринарный менопаузальный синдром (ГУМС), психоэмоциональная дезадаптация, появление таких признаков климактерического синдрома, как бессонница, приливы, повышенная потливость, прибавка массы тела, повышение артериального давления, сухость кожных покровов, остеопороз. Субфертильность является результатом снижения функции яичников, которое характеризуется количественными и качественными изменениями резерва ооцитов [8—12].

Клинически угасание функции яичников характеризуется снижением овариального резерва по данным ультразвукового исследования (УЗИ) органов малого таза, изменением гормонального фона: снижением уровня антимюллерова гормона (АМГ), повышением уровня фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и снижением концентрации эстрадиола [4, 13]. Снижение качества ооцитов связано с увеличением аномалий ядерного генома и ухудшением качества цитоплазмы. Ооплазма содержит белки, РНК-метаболиты и органеллы, необходимые для оплодотворения и развития эмбриона, на которые может отрицательно повлиять старение [4]. Основным методом лечения пациенток с ПНЯ является заместительная гормональная терапия (ЗГТ). Эта терапия остается наиболее эффективным методом лечения при вазомоторных симптомах, генитоуринальном менопаузальном синдроме методом профилактики потери костной массы и остеопоротических переломов [14].

Доказано, что ЗГТ улучшает качество сна у женщин с эстрогенным дефицитом [15]. Эстрогены как в монорежиме, так и в комбинации с прогестагенами уменьшают еженедельную частоту приливов жара на 75%, значительно снижают тяжесть симптомов по сравнению с плацебо. Ни одна другая схема фармакологической или альтернативной терапии не дает большего эффекта [16]. В научных исследованиях показано, что ЗГТ может предотвратить вазомоторные симптомы в 75% случаев, снизить риск перелома шейки бедренной кости на 30%, частоты развития сахарного диабета на 30%, смертность от сердечно-сосудистых заболеваний на 12—54%, а также дополнительно может снизить на 31% общую смертность у женщин в возрасте 50—59 лет [17—20].

В настоящее время применение менопаузальной гормональной терапии в Российской Федерации в доле от числа женщин в возрасте от 45 до 69 лет составляет 1,3%, что в 2,5 раза ниже, чем в странах Европейского Союза. Положительное влияние своевременного начала менопаузальной гормональной терапии на сердечно-сосудистую систему было подтверждено в ряде исследований [21].

Раннее начало менопаузальной гормональной терапии может быть рассмотрено в случае аменореи у женщин с наличием вазомоторных симптомов в возрасте моложе 45 лет [22—27].

Цель исследования — оценка эффективности влияния различных режимов гормональной терапии на выраженность клинических симптомов у пациенток с ПНЯ.

Проведено проспективное открытое научное исследование с участием 56 пациенток с ПНЯ, обратившихся в ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии имени академика В.И. Краснопольского» в 2022 г.

Критерии включения в исследование: возраст женщин от 32 до 40 лет; ПНЯ по данным УЗИ органов малого таза: объем яичников менее 3,0 см³, число антральных фолликулов менее 5 и признаки наличия тонкого эндометрия (М-эхо<4 мм); отсутствие ультразвуковых признаков заболеваний эндометрия и яичников; информированное согласие пациентки на участие в исследовании.

Критерии исключения: возраст моложе 32 либо старше 40 лет; отсутствие признаков ПНЯ по данным УЗИ органов малого таза; ультразвуковые признаки заболеваний эндометрия и яичников; отсутствие информированного согласия пациентки на участие в исследовании.

Общая когорта была разделена на 2 группы в зависимости от репродуктивных планов пациенток. В 1-й группе 31 пациентка получала ЗГТ, направленную на сохранение овариальной функции, с возможным последующим наступлением беременности: назначался эстрадиол гемигратом 1,5 мг/сут с прогестероном натуральным микронизированным 200 мг/сут в циклическом режиме. Во 2-й группе, включавшей 25 пациенток, выбор гормональной терапии был обусловлен отсутствием репродуктивных планов у пациенток и их заинтересованностью в контрацепции: назначался комбинированный пероральный контрацептив, содержащий эстрадиола валерат 2,0 мг в сочетании с диеногестом 2,0 мг.

Всем пациенткам, включенным в исследование, проводился следующий спектр лабораторных и инструментальных исследований.

— Сбор семейного, общего, акушерско-гинекологического анамнеза, общий и гинекологический осмотр.

— Клиническая оценка тяжести климактерического синдрома по шкале Грина (Greene Climacteric Scale, GCS) [28], включенной в клинические рекомендации «Менопауза и климактерическое состояние у женщины», одобренные Научно-практическим Советом Минздрава РФ, 2021 г. [29]. По результатам тестирования степень выраженности климактерического синдрома расценивалась как «слабая» при общей сумме от 1 до 11 баллов; «средняя» — при сумме от 12 до 19 баллов и «тяжелая» — при сумме 20 баллов и выше по шкале Грина.

— Гормональные исследования (радиоизотопные методы определения уровня гормонов: эстрадиола, АМГ, ФСГ, ТТГ) проводились на приборе Immulite 2000 XPI Immunoassay System.

— УЗИ органов малого таза проводилось на 5—8-й день менструального цикла на приборе Samsung Medison WS80A с применением конвексного датчика CA1-7A и конвексного ректовагинального датчика E3-12A. УЗИ было проведено при включении в исследование, через 2, 6 и 12 мес. для оценки клинической эффективности и переносимости проводимой гормональной терапии.

Математические методы включали статистический анализ, осуществляемый с помощью прикладных лицензионных программ Microsoft Office 2007, Excel 2007. Качественные характеристики представлены в абсолютных числах (абс.), процентах от общего числа (%). Количественные данные представлены в средних арифметических значениях со стандартными отклонениями и в медианах (Me) с интерквартильным размахом [Q₁; Q₃]. Тест Шапиро—Уилка применялся для проверки формы распределения. При оценке различий между группами по количественным переменным с нормальным распределением применялся t-критерий Стьюдента для независимых выборок, при отклонении от нормального распределения количественных переменных использовался U-тест Манна—Уитни. Точный критерий Фишера применялся для оценки различий между группами по качественным признакам.

При оценке различий показателей до лечения и после него в каждой из групп по количественным переменным с нормальным распределением применялся t-критерий Стьюдента для зависимых выборок; критерий χ² МакНемара с поправкой Эдвардса применялся для оценки подобных различий по качественным признакам.

Для статистических критериев ошибка первого рода устанавливалась равной 0,05. Нулевая гипотеза (отсутствие различий) отвергалась, если вероятность (p) не превышала ошибку первого рода.

Возраст пациенток 1-й группы составил 35 [33; 37] лет, 2-й группы — 36 [33; 37] лет (p>0,05).

Структура сопутствующей соматической патологии представлена в табл. 1, при этом группы статистически значимо не различались по наличию соматических заболеваний.

Таблица 1. Соматическая патология у пациенток обследованных групп, абс. (%)

Примечание. СКВ — системная красная волчанка.

В отличие от пациенток 2-й группы, каждая из которых имела роды в анамнезе, 6 (19,4%) пациенток 1-й группы, заинтересованных в наступлении беременности, не выполнили детородную функцию (табл. 2). Следует отметить раннюю менопаузу у матерей 5 (16,1%) пациенток 1-й группы и 6 (24%) пациенток 2-й группы (p>0,05).

Таблица 2. Акушерский и гинекологический анамнезы у пациенток обследованных групп, абс. (%)

Общая частота нарушений менструального цикла не имела различий между группами (см. табл. 2). Так, нарушения менструального цикла у женщин 1-й группы наблюдались в 71% наблюдений: нерегулярный менструальный цикл — в 32%, обильные маточные кровотечения — в 19%. Во 2-й группе нарушения менструального цикла отмечались в 84% наблюдений: нерегулярный менструальный цикл — в 56%, обильные маточные кровотечения — в 16%. Однако олигоменорея встречалась статистически значимо чаще у пациенток 1-й группы — в 58% и только в в 12% наблюдений — 2-й группы (p<0,05).

Из урогенитальных инфекций у 16% пациенток 1-й группы наблюдались инфекции, вызванные вирусом папилломы человека (ВПЧ), типы 11, 43 и 58, у 6% — цитомегаловирусом и у 22% — вирусом простого герпеса, во 2-й группе у 8% — ВПЧ-типы 18 и 33, у 20% — цитомегаловирусом и у 12% вирусом простого герпеса.

Исследования гормонального фона выявили снижение уровня эстрадиола на 40% (менее 30±2,5 пмоль/л, при норме 68—1269 пмоль/л), АМГ на 86% (0,5±0,38 нг/мл, при норме >1 нг/мл) и повышение уровня ФСГ на 28% (25±1,8 МЕ/л при норме 3,0—12,0 МЕ/л), ТТГ у обследуемых пациенток определялся в пределах референсных значений (2,5±1,2 мкмМЕ/мл).

При включении пациенток в исследование частота клинических симптомов эстрогенного дефицита не имела статистически значимых различий между группами (табл. 3). У пациенток 1-й группы повышенная потливость отмечена в 61% наблюдений, бессонница — в 19%, прибавка массы тела — в 12%, ГУМС — в 32%, приливы — в 9% случаев. По шкале Грина оценка симптомов эстрогенного дефицита составила 22±1 балл — тяжелая степень выраженности климактерического синдрома.

Таблица 3. Сравнительная оценка симптомов эстрогенного дефицита у пациенток обследованных групп до терапии и через 12 мес. от ее начала, абс. (%)

Примечание. * — тест χ² МакНемара с поправкой Эдвардса; ** — точный тест Фишера. ГУМС — генитоуринарный менопаузальный синдром.

Среди участниц исследования, включенных во 2-ю группу, жалобы на повышенную потливость предъявляли 44%, на бессонницу — 36%, прибавку массы тела — 20%, ГУМС — 40%, приливы — 28% опрошенных. По шкале Грина оценка симптомов эстрогенного дефицита составила в среднем 21±1 балл, что также относилось с тяжелой степени выраженности.

Через 12 мес. гормональной терапии в обеих группах было зафиксировано статистически значимое снижение выраженности таких симптомов эстрогенного дефицита, как потливость и ГУМС (см. табл. 3). У пациенток 2-й группы также было достигнуто статистически значимое снижение частоты эпизодов бессонницы и приливов (см. табл. 3). Выраженность оставшихся симптомов эстрогенного дефицита сократилась при расчете по шкале Грина в 2 раза и составила 10—11 баллов, что расценивается как легкая степень. В 1-й группе пациенток повышенная потливость сохранилась у 25%, что в 2 раза меньше, чем до приема назначенной терапии, бессонница сохранилась в 6% наблюдений, что в 3 раза меньше изначальных данных, ГУМС — в 12%, что почти в 3 раза ниже ранее представленных данных, и приливы не наблюдались. У пациенток 2-й группы отмечено следующее: повышенная потливость оставалась у 20% пациенток, бессонница — у 12%, ГУМС — у 13% и приливы в 4% наблюдений, что в 3 раза меньше исходных данных.

При УЗИ органов малого таза, проведенном для оценки клинической эффективности и переносимости проводимой гормональной терапии, через 12 мес. от начала лечения было выявлено статистически значимое увеличение толщины эндометрия, объема тела матки, яичников, улучшение показателей овариального резерва яичников у пациенток 1-й группы (табл. 4). Однако также обращало внимание статистически значимо более частое возникновение ретенционных образований яичников с их последующим регрессом у пациенток 1-й группы (табл. 5). Частота развития патологии эндометрия, подтвержденной гистологически после гистероскопии и раздельного диагностического выскабливания, не имела различий между группами. Наиболее часто отмечались полипы эндометрия: в 9 и 16% наблюдений в 1-й и 2-й группах соответственно. При этом было установлено, что полипы эндометрия выявлялись лишь у пациенток с наличием папилломавирусной инфекции. Очаговая гиперплазия эндометрия была диагностирована в 12% наблюдений 1-й группы (см. табл. 5).

Таблица 4. Показатели ультразвукового исследования органов малого таза у пациенток обследованных групп после 12 мес терапии

Примечание. * — t-критерий Стьюдента для зависимых выборок; ** — t-критерий Стьюдента для независимых выборок;

*** — критерий χ² МакНемара с поправкой Эдвардса; # — точный тест Фишера.

Таблица 5. Частота выявления патологии яичников и эндометрия при ультразвуковом исследовании органов малого таза у пациенток 1-й и 2-й групп на фоне гормональной терапии, абс. (%)

Проведенный анализ состояния пациенток обеих групп показал, что применение как ЗГТ, так и комбинированных пероральных контрацептивов у женщин с ПНЯ помогает сохранить их физическое и психическое здоровье и предотвратить осложнения, связанные с эстрогенной недостаточностью.

Результаты исследования показали снижение объема яичников у женщин в обеих группах с ПНЯ (до 1,86±0,25 и 1,85±0,27 см³ правого и левого яичников у пациенток 1-й группы и до 1,9±0,3 и 1,83±0,26 см³ правого и левого яичников у пациенток 2-й группы), что соответствует данным З.Х. Кумыковой и соавт. [30], выявившим уменьшение объема яичников до менее 2 см³ у женщин с этой патологией. Уменьшение числа антральных фолликулов до 3 фолликулов на яичник в 58% наблюдений в 1-й группе и 72% во 2-й коррелирует с данными Н.В. Александровой и соавт. [31], отметивших значительное снижение овариального резерва у 53,3% обследованных женщин с ПНЯ.

В рекомендациях Европейского общества репродукции человека и эмбриологии (Europen Society of Human Reproduction and Embryology) [32] выделены следующие критерии для постановки диагноза ПНЯ:

— олигоменорея или отсутствие менструаций в течение 4 мес.;

— уровень ФСГ более 25 МЕ/мл в двух исследованиях с интервалом не менее 28 дней.

В наших исследованиях олигоменорея встречалась статистически значимо чаще у пациенток 1-й группы — в 58% и только в 12% наблюдений у пациенток 2-й группы (p<0,05), а также было выявлено повышение уровня ФСГ на 28% (25±1,8 МЕ/л при норме 3,0—12,0 МЕ/л) у обследованных обеих групп. Кроме того, отмечалось снижение уровня эстрадиола на 40% (менее 30±2,5 пмоль/л, при норме 68—1269 пмоль/л) и АМГ на 86% (0,5±0,38 нг/мл, при норме >1 нг/мл).

При сборе анамнеза рекомендовано уделить особое внимание наличию семейных случаев раннего выключения менструальной функции [32, 33]. В проведенном нами исследовании представлен факт ранней менопаузы у матерей 5 (16,1%) пациенток 1-й группы и 6 (24%) пациенток 2-й группы (p>0,05).

Клиническая оценка тяжести климактерического синдрома проводилась по шкале Грина [28, 29]. Оценка симптомов эстрогенного дефицита по шкале Грина составила 22±1 балл в 1-й группе и в среднем 21±1 балл во 2-й группе обследованных пациенток, что расценивалось как тяжелая степень выраженности климактерического синдрома. На фоне терапии выраженность оставшихся симптомов эстрогенного дефицита сократилась при расчете по шкале Грина в 2 раза и составила 10—11 баллов в обеих группах, что расценивается как легкая степень дефицита эстрогенов.

На фоне терапии у пациенток 1-й группы при УЗИ малого таза периодически выявлялись ретенционные образования яичников и очаговые гиперплазии эндометрия, что было связано с недостаточностью лютеиновой фазы, когда еще не был достигнут накопительный эффект назначенного лечения, и в некоторых случаях его было недостаточно. Во 2-й группе такая патология не наблюдалась из-за выключения овуляции при приеме комбинированных пероральных контрацептивов. Полипы эндометрия у пациенток обеих групп выявлялись лишь при наличии папилломавирусной инфекции. Через 12 мес. применения ЗГТ у пациенток 1-й группы выявлено увеличение толщины эндометрия, объема тела матки, яичников и относительное улучшение показателей овариального резерва яичников, что позволяет сохранить собственный генетический материал для последующего применения вспомогательных репродуктивных технологий.

Пациентки с ПНЯ нуждаются в особом подходе и терапии в зависимости от репродуктивных планов. Раннее выявление латентных и клинически выраженных форм ПНЯ с использованием ультразвуковой диагностики органов малого таза, гормональной оценки, клинических симптомов помогает практикующему врачу определить прогностические стратегии, разработать алгоритм ведения пациенток с этой патологией с целью предотвращения возраст-ассоциированных заболеваний (сердечно-сосудистой, опорно-двигательной, эндокринной, нервной систем).

На фоне терапии у пациенток обеих групп отмечены высокая комплаентность, клиническая эффективность проводимого лечения, способствующая улучшению качества жизни.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Ярыгина Т.А., Кручинина Е.В., Тихомирова Е.В., Овчинникова В.В.

Сбор и обработка материала — Кручинина Е.В., Титченко Ю.П., Меньшикова Н.С.

Статистическая обработка данных — Кручинина Е.В., Титченко Ю.П., Ярыгина Т.А., Меньшикова Н.С.

Написание текста — Титченко Ю.П., Кручинина Е.В.

Редактирование — Ярыгина Т.А.

Participation of authors:

Concept and design of the study — Yarygina T.A., Kruchinina E.V., Tikhomirova E.V., Ovchinnikova V.V.

Data collection and processing — Kruchinina E.V., Titchenko Yu.P., Men’shikova N.S.

Statistical processing of the data — Kruchinina E.V., Titchenko Yu.P., Yarygina T.A., Men’shikova N.S.

Text writing — Titchenko Yu.P., Kruchinina E.V.

Editing — Yarygina T.A.