С середины XX века сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются основной причиной смертности и инвалидизации населения в индустриально развитом мире, что приводит к неуклонному росту затрат на здравоохранение. При этом экспертами Всемирной организации здравоохранения прогнозируется дальнейший рост сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности как в экономически развитых, так и развивающихся странах, обусловленный старением населения и особенностями образа жизни [1].

Особое внимание эпидемиологов сконцентрировано на раннем выявлении и коррекции факторов риска (ФР), определяющих дестабилизацию течения заболеваний, которые ассоциированы с атеросклерозом, в том числе ишемической болезни сердца (ИБС). В результате многочисленных исследований доказана роль нарушения функции почек - дисфункции почек (ДП) как независимого предиктора сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности. Показано, что умеренно выраженное снижение функции почек увеличивает риск развития артериальной гипертонии (АГ), ИБС, сердечной недостаточности (СН) и смерти от ССЗ [1, 2].

Под хронической болезнью почек (ХБП) понимают повреждение почек либо снижение их функции в течение 3 мес и более, т.е. наличие хронической ДП. Заболевание классифицируется на 5 стадий, которые различаются по тактике ведения больного, риску развития терминальной стадии почечной недостаточности (ПН) и сердечно-сосудистых осложнений (ССО). Для верификации ХБП не обязательно анамнестическое указание на наличие морфологической патологии почек. Установлено, что пациент с ХБП в 20 раз вероятнее может умереть от патологии сердца, чем от терминальной стадии болезни почек [3]. При этом у больных с терминальной стадией ХБП причиной 43-50% всех случаев смерти являются ССЗ [4], что определяет актуальность выявления ДП у пациентов с ССЗ и необходимость проведения агрессивной их профилактики у больных ХБП.

Проблема ДП и ее влияние на исходы у различных групп кардиологических пациентов продолжают широко обсуждаться. Увеличение числа больных ИБС с ДП может быть объяснено как увеличением доли пациентов старшего возраста (учитывая известную ассоциацию снижения функции почек с возрастом [5]), так и влиянием все более часто встречающейся фоновой и сопутствующей патологии (сахарный диабет 2-го типа - СД-2, АГ, хронической СН - ХСН). Известно, что летальность вследствие острой ДП в общей популяции составляет 41%; среди больных инфарктом миокарда (ИМ) с подъемом сегмента ST - 55%, среди пациентов с ИМ без подъема ST - 22% [6]. По данным F. Masoudi и соавт. [7], в США среди пациентов стационаров нормальная функция почек определялась лишь у 16%, легкое снижение функции почек (скорость клубочковой фильтрации - СКФ 60-89 мл/мин/1,73 м²) - у 43%, умеренное (СКФ 30-59 мл/мин/1,73 м²) - у 32% и выраженное (СКФ <30 мл/мин/1,73 м²) - у 9%. Смертность в стационарах у больных с сопутствующей ХБП составляет 21% по сравнению с 6-8% в общей популяции пациентов с ИМ [8].

Наличие ДП ассоциировано с рядом традиционных ФР развития ССЗ. В ранее опубликованных нами исследованиях показано, что среди пациентов с ИМ с подъемом сегмента ST распространенность ДП составляет 37%, она выявляется чаще у пациентов старшего возраста, женщин, а также у пациентов с отягощенным сердечно-сосудистым анамнезом и более тяжелыми проявлениями острой СН по Killip. Кроме того, пациенты с ДП реже подвергаются чрескожным вмешательствам, что является дополнительным фактором, ухудшающим их прогноз. Снижение функции почек ассоциируется с такими фоновыми (для ИБС) заболеваниями, как АГ, сахарный диабет (СД), ХСН и повышает вероятность наступления летального исхода в госпитальном периоде [9]. Так, среди больных с ХСН патология почек встречается у 44% [10].

Актуальна проблема острого повреждения почек (ОПП) и при выполнении лечебно-диагностических рентгенологических процедур с контрастированием. Распространенность нефропатии, индуцированной контрастным веществом (контрастиндуцированная - КИН) в общей популяции не превышает 2% [11]. В группах высокого риска (пациенты пожилого возраста, с предшествующей патологией почек, СД, СН, артериальной гипотензией, анемией, дегидратацией, при применении нестероидных противовоспалительных препаратов) распространенность КИН достигает 20-30% [11]. Имеются сведения о том, что прием розувастатина в дозе 10 мг/сут за 2 дня до ангиографического исследования и в течение 3 дней после него значительно снижает риск развития ОПП, индуцированного контрастным веществом [12].

Также нельзя забывать об оценке функции почек при назначении любой продолжительной медикаментозной терапии, что особенно актуально для препаратов групп антикоагулянтов, сахароснижающих препаратов (ССП) и статинов. Особенно актуальна проблема недиагностированной ХБП среди больных с СД. По данным регистровых исследований, почти 40% пациентов с СД-2 характеризуются наличием ХБП различных стадий, что, однако, не учитывается при назначении им пероральных ССП. Данный факт служит причиной индуцированной терапией транзиторных эпизодов гипогликемии, что закономерно ухудшает прогноз основного заболевания [13]. При этом большинство противодиабетических препаратов имеют ограничения, а в некоторых случаях - противопоказания при назначении пациентам с ДП. Суточная доза ССП должна быть скорректирована в зависимости от СКФ, особенно это относится к метформину, поскольку он противопоказан при умеренной и выраженной ДП [14]. Новые противодиабетические препараты лучше переносятся пациентами с тяжелыми нарушениями функции почек, хотя клинический опыт остается ограниченным для многих из них [15].

Для пациентов кардиологического профиля актуальна проблема дозирования и непрямых антикоагулянтов. В многоцентровом проспективном исследовании EPICA, включавшим 4093 пациентов старше 80 лет, которые принимали антагонисты витамина К по поводу фибрилляции предсердий (ФП), оценивалась распространенность ХБП, определяемая по СКФ. Риск развития кровотечений определяли по формулам Кокрофта-Гаулта и MDRD (Modification of Diet in Renal Disease). Выявлено, что риск кровотечений выше у пациентов, принимающих антагонисты витамина К, с умеренной и тяжелой ДП, независимо от формулы определения СКФ. Эти данные подтверждают необходимость более частого мониторинга показателей свертывающей системы крови у пожилых пациентов [16].

В исследовании ROCKET-AF проводилась оценка эффективности и безопасности ривароксабана - нового ингибитора X-фактора свертывающей системы крови. В исследовании включены 14 264 пациента с неклапанной ФП и дополнительными ФР инсульта по сравнению со стандартной терапией варфарином под контролем международного нормализованного отношения от 2 до 3 [17]. Известно, что ривароксабан преимущественно метаболизируется печенью, но около ⅓ его метаболизируется почками [18]. Из исследования исключены пациенты со СКФ <30 мл/мин, в то же время суточная доза ривароксабана снижена с 20 до 15 мг у пациентов со СКФ от 30 до 49 мл/мин. Установлено, что новые антикоагулянты (ингибиторы X-фактора), такие как ривароксабан, дабигатран и апиксабан не ассоциируются с более высоким риском кровотечений у пациентов с неклапанной ФП и сопутствующей ХБП [19].

Таким образом, ДП ассоциируется с рядом традиционных ФР развития ССО, при этом оказывает не только опосредованное, но и самостоятельное влияние на возникновение неблагоприятных исходов у больных ИБС; выявление ее - важное условие безопасного лечения.

В настоящее время диагностика ОПП или хронического повреждения почек основывается на выявлении изменений объема почасового диуреза, концентрации креатинина в крови и СКФ. Известно, что повышение уровня креатинина в сыворотке крови может зависеть не только от функций почек, но и от множества других факторов, не связанных с системой выделения [20], в частности от патологии костно-мышечной системы и печени. Основным же ограничением диагностики повреждения почек с помощью оценки уровня креатинина является его позднее повышение: определено, что во многих случаях оно происходит лишь через 24-48 ч после повреждения почек. Объяснением может быть то, что почки обладают значительным функциональным резервом, поэтому концентрация креатинина не изменяется до тех пор, пока морфологически не утрачено 60% почечной паренхимы.

Непосредственно функция почек традиционно оценивается с помощью формул расчета СКФ: Кокрофта-Гаулта и MDRD. Формула MDRD разработана на основании исследования, в котором приняли участие 1628 человек, из которых 1070 выбраны случайно и 500 человек составили группу контроля. Целью этого исследования было определение наиболее точной формулы расчета СКФ. Расчеты проводились с помощью пошагового регрессионного анализа. По результатам исследования установлено, что формула MDRD точнее рассчитывает СКФ и, соответственно, обладает большей чувствительностью по сравнению с расчетом клиренса креатинина при определении стадии ДП [21]. Преимущества формулы MDRD состоят в том, что она выведена на основании определения почечного клиренса ¹²⁵I-иоталамата у большой группы пациентов как европеоидной, так и негроидной расы, с широким диапазоном заболевания почек. Формула позволяет оценить СКФ, стандартизованную по площади поверхности тела. Существует два варианта формулы MDRD: полная и сокращенная. Для расчета СКФ по полной (оригинальной) формуле требуется ряд биохимических показателей наряду с креатинином в сыворотке крови. Для использования сокращенной формулы MDRD необходимы только демографические данные (пол, возраст, раса) и уровень креатинина в сыворотке. Результаты, получаемые при применении обеих формул, сопоставимы. Формула Кокрофта-Гаулта разработана для оценки клиренса креатинина (ККр) - на самом деле клиренса (очищения) плазмы от креатинина в минуту, а не для СКФ. Показатель ККр всегда выше СКФ, следовательно, формулы, оценивающие ККр, могут недооценивать истинное состояние ДП [22]. Формула разработана для мужчин, для женщин предложен корректирующий коэффициент.

В исследовании MDRD, оценившем формулу Кокрофта-Гаулта в одной лаборатории, она завышала СКФ на 23%. Кроме того, формула Кокрофта-Гаулта завышает ККр при уровне СКФ <60 мл/мин. Таким образом, оценка ДП, особенно при нормальных или пограничных уровнях креатинина, более точно осуществляется по формуле MDRD и в целом представленные формулы отражают неодинаковые процессы. Однако и MDRD не идеал, так как у больных с начальными проявлениями ДП могут быть выявлены погрешности. Понятно, что для перспективной и ранней диагностики ОПП на максимально ранней стадии по принятым в ведущих клиниках критериям RIFLE [23] необходимы более чувствительные, чем повышение уровня креатинина в крови, маркеры. Ограничения применения СКФ сводятся к перечисленным причинам, поскольку основным критерием расчета СКФ является тот же уровень креатинина в крови.

Таким образом, в последние годы представляет большой интерес поиск новых, высокочувствительных биологических маркеров, позволяющих определять нарушение функции почек на начальных стадиях и оценивать индивидуальный риск и прогноз развития ДП у пациента, равно как и для мониторирования эффективности лечения основного заболевания в отношении потенциальной нефротоксичности.

Предполагается, что «идеальный» биомаркер должен продуцироваться поврежденными клетками почек, его уровень должен повышаться непосредственно сразу после даже небольшого по объему повреждения почечной ткани, когда оно еще является потенциально обратимым для органа. Кроме того, уровень такого биомаркера должен быть пропорционален степени повреждения для потенциальной рискометрии и мониторинга эффективности лечения. Он должен снижаться вскоре после улучшения функции почек. Такой маркер должен забираться для лабораторного исследования неинвазивным способом, обеспечивать возможность простого и быстрого измерения, отражать патофизиологию заболевания и обладать высокой прогностической значимостью [24].

По мнению многих авторов, наиболее перспективны для ранней диагностики повреждения почек биомаркеры, не связанные с нарушением фильтрационной функции почек, а отражающие морфологическое повреждение почечной паренхимы, пролиферацию, дифференцировку и апоптоз клеток, нарушения иммунного ответа и продукцию цитокинов и хемокинов [25]. По результатам экспериментальных исследовании, для ранней диагностики ДП предложен ряд биомаркеров, включая интерлейкин-18 (ИЛ-18), молекула повреждения почек 1-го типа (KIM-1), липокалин, ассоциированный с желатиназой нейтрофилов (NGAL), цистатин С [26].

ИЛ-18 - плейотропный провоспалительный цитокин, играющий важную роль в воспалительном каскаде [27]. Так, результаты ряда исследований показали незначительный рост его содержания в ткани почек в условиях экспериментально индуцированного повреждения и его ключевую роль в индукции ишемического поражения почек [28, 29]. При изолированном повреждении проксимальных канальцев нефрона у мышей выявлено повышение содержания ИЛ-18 в зоне гипоксии и увеличение его уровня в моче при ишемическом варианте ОПП [30]. Это подтолкнуло к проведению ряда клинических исследований, цель которых - доказать возможную роль ИЛ-18 как биомаркера ОПП. Существуют данные, что экспрессия ИЛ-8 может быть связана с прогрессированием и повреждением атеросклеротической бляшки [31]. В исследовании C. Parickh и соавт. [32] продемонстрировано, что повышенные концентрации ИЛ-18 являются независимым ФР развития ССЗ.

Еще один биологический маркер, который может потенциально рассматриваться в качестве раннего показателя ОПП - КИМ-1, определяемый в моче. Это трансмембранный протеин с доменами иммуноглобулина и муцина, впервые описанный в 1998 г. [33]. В неповрежденной почечной ткани он содержится в небольшом количестве, но после ишемии почек уровень его в регенерирующих проксимальных канальцах значительно возрастает. Как показано на экспериментальных моделях, повышение уровня KИM-1 связано с ишемическим повреждением почки и не всегда сопровождается увеличением содержания азота мочевины и креатинина в крови [34]. Многочисленные исследования показывают, что KIM-1 является высокочувствительным и специ­фичным маркером повреждения почек и обладает высокой прогностической ценностью в прогнозировании риска развития острой ДП [35] у пациентов с ССЗ.

NGAL - белок молекулярной массой 25 кДа, первоначально обнаруженный в нейтрофилах и несколько позже в небольших количествах в эпителии канальцев почек. У здорового человека NGAL не определяется в крови или имеется в небольшой концентрации в различных тканях или органах с активированными эпителиальными клетками [36]. При ишемическом повреждении почек его экспрессия в клетках канальцевого эпителия многократно увеличивается, возрастают его концентрация в крови и экскреция с мочой, опережая на 24-48 ч повышение концентрации креатинина [37]. В исследовании, посвященном прогностической роли NGAL в моче у больных после открытых операций на сердце и сосудах в условиях длительного искусственного кровообращения, выявлено, что уровень NGAL в моче повышался в 2-6 раз уже через 2 ч после операции, тогда как концентрации креатинина и мочевины оставались в пределах допустимых значений. Через 24 ч после хирургического вмешательства уровень NGAL в моче возвращался к исходному. Увеличение концентрации креатинина в крови и мочевины отмечалось только на 2-е сутки [38]. Таким образом, липокалин доказал свою эффективность в раннем прогнозировании риска ОПП, особенно у пациентов с ИБС, после плановых операций коронарного шунтирования (КШ) [39].

Еще один активно обсуждаемый биологический маркер раннего повреждения почек - цистатин С представляет собой негликозилированный белок молекулярной массой 13,4 кДа и изоэлектрической точкой при рН 9,3. Относится к семейству ингибиторов цистеиновых протеиназ, идентичен пост-γ-глобулину и имеет две дисульфидные связи, расположенные в С-концевом участке молекулы. Этот белок кодируется геном CS73, локализованном на коротком плече 20-й хромосомы [40]. Еще в 1979 г. высказано предположение, что цистатин С сыворотки крови может служить маркером, отражающим СКФ [40]. У пациентов, находящихся на гемодиализе, его уровень в 13 раз превышал таковой у здоровых людей [40]. Ранние исследования (1984-1985 гг.) показали, что цистатин С сыворотки крови, действительно, был маркером СКФ и не уступал креатинину в ранних исследованиях [41]. Кроме того, показано, что уровень цистатина C в сыворотке крови является более надежным маркером СКФ, чем другие низкомолекулярные белки (β2-микроглобулин, белок, связывающий ретинол, и фактор комплемента D) [41].

В настоящее время эти факты объясняются тем, что цистатин С характеризуется постоянной скоростью продукции практически всеми ядросодержащими клетками организма, свободной клубочковой фильтрацией, полностью метаболизируется в почках и не подвергается канальцевой секреции, что делает его почти идеальным маркером для определения СКФ [24].

Принято считать, что уровень цистатина С в сыворотке крови не зависит от расы, пола, мышечной массы и его концентрация в плазме относительно стабильна [42]. По некоторым данным с увеличением возраста уровень цистатина С несколько повышается, что связано с естественным снижением функции почек при старении [42]. Однако в настоящее время имеются сведения, что образование цистатина С не является постоянным. Основными факторами, влияющими на уровень цистатина С в сыворотке крови, считают рост и массу тела, курение, прием алкоголя, уровень С-реактивного белка (СРБ), а также системные воспалительные заболевания такие, как ревматоидный артрит, и терапию стероидами [43]. В отдельных исследованиях отмечалась взаимосвязь повышения уровня цистатина С в сыворотке крови и ожирения [44], что поставило вопрос о механизмах гиперпродукции цистатина С адипоцитами и ограничении применения цистатина С для оценки СКФ у пациентов с повышенным индексом массы тела (ИМТ) [44]. Еще одним внеренальным фактором, влияющим на уровень цистатина С является функция щитовидной железы: при гипертиреозе отмечается повышение его уровня, при гипотиреозе - снижение [45].

Преимущество цистатина С перед креатинином сыворотки крови доказано у пациентов с диабетической нефропатией, когда СКФ по-прежнему остается нормальной или повышенной. Установлено, что между СКФ, рассчитанной по формуле MDRD на основании концентрации креатинина в сыворотке крови и цистатина С, имеется выраженная диспропорция: цистатин С оказался более точным маркером прогрессирования нарушения функции почек, чем креатинин, при СКФ >60 мл/мин/1,73 м², что может быть использовано для раннего прогнозирования нарушения функции почек при СД [46]. Показано также, что цистатин С превосходит креатинин по прогностической значимости в отношении оценки СКФ и прогнозирования риска смерти и развития ССО [47].

Многочисленные исследования демонстрируют прочную связь между уровнем цистатина С и риском развития ССО. Повышение уровня цистатина С ассоциировано как с прогрессированием нарушения функции почек, так и с повышением риска смерти от всех причин и развитием таких ССО, как ИМ, ишемический инсульт, СН, а также с заболеваниями периферических артерий, выраженностью атеросклеротического процесса и метаболическим синдромом [47].

Некоторые авторы предполагают, что повышенные уровни цистатина С могут быть связаны с высокой смертностью от ССЗ независимо от ухудшения функции почек [48]. Повышение уровня цистатина С у пациентов с ИМ ассоциировано с увеличением смертности. Кроме того, выявлено, что у пациентов с множественным атеросклеротическим поражением коронарных артерий по данным коронарографии, концентрация цистатина С выше, чем у пациентов с поражением только одной коронарной артерии [49].

Согласно данным, опубликованным в Annals of Internal Medicine, цистатин С позволяет прогнозировать риск развития СН точнее, чем концентрация креатинина в сыворотке крови, более часто используемого параметра состояния функции почек. Повышение уровня цистатина С ассоциировалось с повышением риска развития СН даже после поправки на вмешивающиеся факторы, при этом концентрация креатинина оказалась достоверно не связанной с риском развития СН [22].

В недавно проведенном исследовании, посвященном оценке прогностической роли цистатина С в отношении развития осложнений госпитального периода у пациентов, подвергавшихся КШ. Не получено статистически значимых различий концентрации креатинина в сыворотке крови и СКФ как до операции, так и после нее между пациентами группы низкого, среднего и высокого риска по шкале EuroSCORE. В то же время с увеличением риска по шкале EuroSCORE концентрация цистатина С в сыворотке крови увеличивается. Выявлено отсутствие достоверных различий концентрации креатинина в сыворотке крови и СКФ у пациентов с благоприятным и неблагоприятным исходом как до операции, так и после КШ. В то же время концентрация цистатина С у пациентов с неблагоприятным исходом достоверно выше, чем у пациентов с благоприятным исходом за сутки до КШ и на 7-е сутки после него [24].

В исследовании отечественных авторов разработана прогностическая модель риска осложненного течения постперикардиотомного синдрома у пациентов, подвергавшихся протезированию клапанов сердца. Высокий риск развития постперикардиотомного синдрома устанавливается на основании уровня цистатина С в сыворотке крови более 5,45 мг/л [47]. В исследовании А.П. Реброва и соавт. [48] определена взаимосвязь уровня цистатина С и поражения органов-мишеней при АГ, включая гипертоническую нефропатию. Обследуемую группу составили 94 пациента (мужчины и женщины) с диагнозом АГ в возрасте 30-65 лет. Выявлено, что медиана уровня цистатина С в сыворотке крови у лиц с АГ составила 1029,4 нг/мл (772; 1216), минимум - 350 нг/мл, максимум - 2371,95 нг/мл. Выявлены взаимосвязи уровня цистатина С и возраста старше 50 лет, ожирения, стадии и риска развития АГ, СН. У мужчин моложе 50 лет определялось более быстрое и статистически значимое, чем у женщин, повышение уровня цистатина С. Кроме того, у женщин прирост цистатина С в сыворотке крови выявлялся при длительности АГ более 10 лет. Установлены взаимосвязи уровня цистатина С и СКФ, индекса массы миокарда левого желудочка, наличия атеросклеротических бляшек в сонных артериях и увеличения толщины комплекса интимы-медиа, размеров полостей сердца [48].

По данным С. Zhao и соавт. [49], цистатин С является маркером, отражающим не только ОПП, но и окислительный статус. Кроме того, выявлено, что сочетание повышенных концентраций цистатина С, общего билирубина и СРБ у пациентов, подвергавшихся чрескожному коронарному вмешательству, являются независимым ФР рестеноза в стенте.

В недавних исследованиях показано, что ДП связана с микрокровоизлияниями в головном мозге. Доказано, что повышенные концентрации цистатина С в сыворотке крови ассоциируются с наличием микрокровоизлияний в мозге у пациентов с острым инсультом независимо от других ФР, таких как пол, возраст и ФР развития ССО [50]. Кроме того, пожилой возраст, ИМТ и уровень СРБ независимо связаны с уровнем цистатина С.

Все перечисленное определяет серьезные ограничения наиболее распространенных методик определения ДП с помощью традиционного показателя повреждения почек - креатинина.

В настоящее время известно много биомаркеров, отражающих повреждение почек на самых ранних стадиях, многие из них обладают вполне приемлемыми для клинического использования чувствительностью и специфичностью, а также воспроизводимостью. Кроме того, особую ценность ряда маркеров определяет их универсальность - возможность использования не только для диагностики ДП, но и прогнозирования ССО. Пожалуй, самым перспективным в этом отношении является цистатин С, поскольку его повышенные концентрации могут ассоциироваться с риском развития не только нефропатии, но и фатальных ССО. Использование «новых» биомаркеров, в частности цистатина С, для выявления повреждения почек может способствовать усовершенствованию раннего прогнозирования риска развития ПН. По нашему мнению, цистатин С удовлетворяет многим характеристикам «идеального» биомаркера, при помощи которого можно не только выявлять ранние формы повреждения почек, но и оценивать риск развития ПН, потребности в терапии, замещающей функцию почек, и риск смерти у пациентов отделений интенсивной терапии кардиологических клиник.

Вовлечение почек при многих заболеваниях, в том числе исходно не считающихся почечными, делает необходимой разработку единых подходов к ведению пациентов с выявленной хронической ПН, особенно в плане раннего предупреждения и лечения ее осложнений: анемии, нарушений фосфорно-кальциевого обмена, существенно ухудшающих прогноз других заболеваний.